【摘要】目的：观察四逆汤合五苓散治疗乙肝肝硬化患者少阴病寒化证的临床疗效。方法：采用随机对照的方法将收集到的102例患者分为治疗组和对照组各51例，对照组给予恩替卡韦抗病毒(ETV)+基础治疗，治疗组予ETV+基础治疗+四逆汤合五苓散；1个疗程30天，共6个疗程，6个疗程结束后观察其临床疗效。结果：治疗组在AST、ALT、肝纤维化指标、血清RAAS指标、肝脏硬度值及临床疗效积分有显著差异（ P<0.05），在ALB、HBV-DNA及HBeAg阴转率方面无明显差异( P＞0. 05)。结论：四逆汤合五苓散可改善乙肝后肝硬化患者的AST、ALT、肝纤维化指标、临床疗效积分、肝脏硬度值，抑制RAAS的进展。
【关键词】：四逆汤；五苓散；乙肝后肝硬化；临床研究
乙肝后肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，2006年我国人群乙肝血清学调查结果表明一般人群HBV表面抗原流行率为7.18%[1]，据此推算，全国约有慢性乙型肝炎患者约2000万例[2]。研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%[3]，每年死于乙肝肝硬化并发症的患者约100万，给我国人民身心健康及经济发展带来巨大影响。肝硬化按自然史分为代偿期和失代偿期，肝硬化腹水的出现标志患者进入失代偿期，失代偿期易出现消化道出血、肝肾综合征等8大并发症。现代医学除了抗病毒治疗及对症处理外并无有效的治疗方法，故寻找一种有效、安全的治疗方法尤为重要。根据查阅相关资料发现临床中此类研究甚少，我科经过临床总结认为此症与少阴寒化证的病机一致，采用中医经方四逆汤合五苓散治疗少阴病寒化证乙肝后肝硬化患者的临床效果良好，现报告如下：
1.资料与方法
1.1一般资料
收集自2014年6月至2015年6月期间柳州市中医院脾胃病科门诊及病房的乙型肝炎后肝硬化患者102例。102例患者采用随机数字表法分为两组，治疗组和对照组各51例，治疗组男性26例，女性25例，年龄在35-56岁之间，平均年龄（43.17±2.09）岁。对照组男性28例，女性23例，年龄31-62岁之间，平均年龄（46.73±1.08）岁。两组患者在年龄、性别等一般资料方面差异不显著，无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2方法
对照组予ETV+基础治疗。
治疗组予ETV+基础治疗+四逆汤合五苓散。四逆汤合五苓散组方如下：茯苓40g，附子8g，干姜8g，炙甘草18g，猪苓18g，泽泻15g，桂枝12g，白术15g，以上药物为颗粒制剂，每日1剂，每剂温开水100 ml冲服，疗程6个月。
1.3 观察指标
分别予患者在治疗前后观察以下指标：患者临床症状、体征积分；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血清白蛋白（ALB）；肝纤维化指标( HA、LN、IV-C、PC-III)；以及RAAS指标：血管紧张素II（Ang-II）、醛固酮（Aido）；血清病毒载量（HBV-DNA）；FibroTouch检查肝脏的硬度值。
1.4统计学分析
应用 SPSS l9.0软件分析，计量数据采用均数±标准差(X±S)表示，组间比较采用t 检验；计数资料采用百分比表示,数据对比采取X2校验，P＞0.05，差异无统计学意义，P＜0.05，差异具有统计学意义。
2.结果
2.1治疗前后两组患者肝功能变化情况
两组在治疗前 ALT、AST、ALB指标无明显差异具有统计学意义，治疗后治疗组指标改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1.
表1 治疗前后两组患者肝功能变化情况(X±S)
指标 | 对照组 | 治疗组 |
治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 |
ALT | 130±65 | 95±50 | 142±50 | 65±30 |
AST | 125±22 | 100±25 | 118±20 | 50±20 |
ALB | 33±6.29 | 34±7.26 | 32.8±6.27 | 36±5.69 |
2.2治疗前后两组患者血清RAAS指标变化情况
两组在治疗前血管紧张素II、醛固酮指标无明显差异具有统计学意义，治疗后治疗组指标改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2.
表2 治疗前后两组患者血清RAAS指标变化情况(X±S)
指标 | 对照组 | 治疗组 |
治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 |
血管紧张素II | 139±20 | 132±18 | 146±30 | 80±10 |
醛固酮 | 196±21 | 185±24 | 207±30 | 126±16 |
2.3治疗前后两组患者肝纤维化指标变化情况
两组在治疗前HA、PC-111、IV-C、LM指标无明显差异具有统计学意义，治疗后治疗组指标改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3.
表3 治疗前后两组患者肝纤维化指标变化情况(X±S)
指标 | 对照组 | 治疗组 |
治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 |
HA | 220±37 | 209±29 | 221±32 | 116±14 |
PC-111 | 148±61 | 139±23 | 153±52 | 88±20 |
IV-C | 185±72 | 162±53 | 200±68 | 109±35 |
LM | 126±64 | 135±50 | 128±66 | 82±29 |
2.4 治疗前后患者血清HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率及肝脏硬度值变化情况
两组在治疗前血清HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率、肝脏硬度值指标无明显差异具有统计学意义，治疗后治疗组指标改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4.
表4 治疗前后患者血清HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率及肝脏硬度值变化情况(X±S)
指标 | 对照组 | 治疗组 |
治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 |
血清HBV-DNA阴转率 | 40 | 52 | 43 | 52 |
HBeAg阴转率 | 17 | 50 | 20 | 50 |
肝脏硬度值 | 17.5±5.5 | 14.5±5.5 | 18±4 | 8.5±3 |
2.5 治疗前后两组患者疗效比较
对照组治疗总有效率82.35%，治疗组总有效率92.16%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表5.
表5 治疗前后两组患者疗效比较(X±S)
组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
对照组 | 51 | 15 | 27 | 9 | 42（82.35） |
治疗组 | 51 | 22 | 25 | 4 | 47（92.16） |
P |
|
|
|
| <0.05 |
3.讨论
乙肝后肝硬化是由乙肝病毒引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性病变，在我国是常见的慢性疾病。研究发现, RAAS主要与组织纤维化相关，是机体调节血管张力和水钠代谢的内分泌系统。而研究发现肝脏 RAAS可促进肝纤维化的形成[ 5, 6] 。研究表明，肝星状细胞(HSC)具有AngⅡ 1型(AT-1)受体, AngⅡ可诱导HSC 的增殖和收缩[7] ，而活化的HSC是促进肝纤维化发生发展的主要原因。AngⅡ是肝纤维化形成的主要介质之一，它既参与了炎症细胞的聚集，[7]又参与了HSC活化表型的转变。RAAS 中另一重要刺激因子Aido通过与胞浆中高亲和力的盐皮质激素受体结合, 形成醛固酮MR复合物, 并迅速向核内聚集, 识别并结合靶基因上专一的DNA顺序, 发挥转录调节因子的作用, 诱导靶基因转录、翻译, 最后产生醛固酮诱导蛋白, 从而启动胶原I合成所必需的mRNA 转录, 最终对脏器纤维化的进程造成影响。
从中医的角度而言，中医经典《伤寒论》：少阴病二三日不已，至四五日，腹痛，小便不利，四肢沉重疼痛，自下利者，此为有水气，其人或咳，或小便不利，或下利。病及少阴，则脾肾阳虚，故可见小便不利之证。肝硬化腹水的中医机制提示属于少阴病，过去多用清热解毒利水进行，故阳虚常在。《伤寒论》云：“少阴病，脉沉者，急温之，宜四逆汤。”其病机多由心肾阳衰，阴寒内盛所致；方中生附子破散阴寒，回阳救逆。干姜，温中散寒，助阳通脉。炙甘草治虚寒之本。另《伤寒论》曰：痞不解，其人渴，而口燥烦，小便不利者，五苓散主之。用于膀胱气化不利，水湿内聚引起的小便不利，水肿腹胀；是经典的通阳利水方，方中茯苓、猪苓、泽泻淡渗利湿，白术健脾燥湿，桂枝温阳通脉，在外调和营卫，在内调节阴阳。四逆汤合用五苓散亦为我科乙肝转阴散的拆方，共奏温阳化气、淡渗利水、回阳益阴兼伐水邪之功。
综上所述：该经方合用对患者的HBV-DNA及HBeAg阴转率、ALB无明显作用，但对改善患者的AST、ALT、肝纤维化指标、临床疗效积分、肝脏硬度值有明显的作用，并可抑制RASS的激活或者进展。由此我们推测四逆汤合五苓散很可能多靶点的改善了体内的内环境变化，尤其是改善肝脏局部的微环境，但其具体作用机理尚不明确，我们试图从中医经典及经方理论去解释这一现象，但其分子机制有待进一步研究，然这也是我们下一步动物实验研究的重点所在。
【参考文献】：
[1]Liang XF, Bi SL ,Yang WZ, et al.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine,2009,27:6550-6557.
[2]庄辉.病毒性肝炎流行病学研究进展[J].中国继续医学教育,2010,2:1-5.
[3]Liaw YE,Tai DI, Chu CM, et al.The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study. Hepatology,1988,8:493-496.
[4]Paizis G，Gilbert RE，Cooper ME，et al．Efects of angiotensin Ⅱtype1 receptor blockade on experimental hepatic fibrogenesis［J］Hepatol，2001，35( 3):376-385．
[5]Bataller R GinesP, Bataller R G ines P, N icolas JM, et al. Angiotensin Ⅱ indu cescon traction and proliferation of hum an hepatic stellate cells.G as troen tero logy, 2000, 118:1149-1156 .
[6]Robert V, H eym es C,S ilves tre JS,et al. Angioten sin AT1 recep torsubtype as a cardiac target of aldosterone: role in aldosterone-saltinduced f ibrosis. H ypertens, 1999, 33:981-986.
[7]Sewnath ME，Van der PTvan Ncorden CJ，et al．Cholestatie intrleukin-6-deficient mice succumb to endotoxiuinduced liver injury and pulmonary inflammatio［J］．Res Pir Crit Care Med，2004，169( 3) : 413-420．
【摘要】目的：观察四逆汤合五苓散治疗乙肝肝硬化患者少阴病寒化证的临床疗效。方法：采用随机对照的方法将收集到的102例患者分为治疗组和对照组各51例，对照组给予恩替卡韦抗病毒(ETV)+基础治疗，治疗组予ETV+基础治疗+四逆汤合五苓散；1个疗程30天，共6个疗程，6个疗程结束后观察其临床疗效。结果：治疗组在AST、ALT、肝纤维化指标、血清RAAS指标、肝脏硬度值及临床疗效积分有显著差异（ P<0.05），在ALB、HBV-DNA及HBeAg阴转率方面无明显差异( P＞0. 05)。结论：四逆汤合五苓散可改善乙肝后肝硬化患者的AST、ALT、肝纤维化指标、临床疗效积分、肝脏硬度值，抑制RAAS的进展。
【关键词】：四逆汤；五苓散；乙肝后肝硬化；临床研究
乙肝后肝硬化是临床常见的慢性进行性肝病，2006年我国人群乙肝血清学调查结果表明一般人群HBV表面抗原流行率为7.18%[1]，据此推算，全国约有慢性乙型肝炎患者约2000万例[2]。研究表明，慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%[3]，每年死于乙肝肝硬化并发症的患者约100万，给我国人民身心健康及经济发展带来巨大影响。肝硬化按自然史分为代偿期和失代偿期，肝硬化腹水的出现标志患者进入失代偿期，失代偿期易出现消化道出血、肝肾综合征等8大并发症。现代医学除了抗病毒治疗及对症处理外并无有效的治疗方法，故寻找一种有效、安全的治疗方法尤为重要。根据查阅相关资料发现临床中此类研究甚少，我科经过临床总结认为此症与少阴寒化证的病机一致，采用中医经方四逆汤合五苓散治疗少阴病寒化证乙肝后肝硬化患者的临床效果良好，现报告如下：
1.资料与方法
1.1一般资料
收集自2014年6月至2015年6月期间柳州市中医院脾胃病科门诊及病房的乙型肝炎后肝硬化患者102例。102例患者采用随机数字表法分为两组，治疗组和对照组各51例，治疗组男性26例，女性25例，年龄在35-56岁之间，平均年龄（43.17±2.09）岁。对照组男性28例，女性23例，年龄31-62岁之间，平均年龄（46.73±1.08）岁。两组患者在年龄、性别等一般资料方面差异不显著，无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2方法
对照组予ETV+基础治疗。
治疗组予ETV+基础治疗+四逆汤合五苓散。四逆汤合五苓散组方如下：茯苓40g，附子8g，干姜8g，炙甘草18g，猪苓18g，泽泻15g，桂枝12g，白术15g，以上药物为颗粒制剂，每日1剂，每剂温开水100 ml冲服，疗程6个月。
1.3 观察指标
分别予患者在治疗前后观察以下指标：患者临床症状、体征积分；谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血清白蛋白（ALB）；肝纤维化指标( HA、LN、IV-C、PC-III)；以及RAAS指标：血管紧张素II（Ang-II）、醛固酮（Aido）；血清病毒载量（HBV-DNA）；FibroTouch检查肝脏的硬度值。
1.4统计学分析
应用 SPSS l9.0软件分析，计量数据采用均数±标准差(X±S)表示，组间比较采用t 检验；计数资料采用百分比表示,数据对比采取X2校验，P＞0.05，差异无统计学意义，P＜0.05，差异具有统计学意义。
2.结果
2.1治疗前后两组患者肝功能变化情况
两组在治疗前 ALT、AST、ALB指标无明显差异具有统计学意义，治疗后治疗组指标改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1.
表1 治疗前后两组患者肝功能变化情况(X±S)
指标 | 对照组 | 治疗组 |
治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 |
ALT | 130±65 | 95±50 | 142±50 | 65±30 |
AST | 125±22 | 100±25 | 118±20 | 50±20 |
ALB | 33±6.29 | 34±7.26 | 32.8±6.27 | 36±5.69 |
2.2治疗前后两组患者血清RAAS指标变化情况
两组在治疗前血管紧张素II、醛固酮指标无明显差异具有统计学意义，治疗后治疗组指标改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2.
表2 治疗前后两组患者血清RAAS指标变化情况(X±S)
指标 | 对照组 | 治疗组 |
治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 |
血管紧张素II | 139±20 | 132±18 | 146±30 | 80±10 |
醛固酮 | 196±21 | 185±24 | 207±30 | 126±16 |
2.3治疗前后两组患者肝纤维化指标变化情况
两组在治疗前HA、PC-111、IV-C、LM指标无明显差异具有统计学意义，治疗后治疗组指标改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表3.
表3 治疗前后两组患者肝纤维化指标变化情况(X±S)
指标 | 对照组 | 治疗组 |
治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 |
HA | 220±37 | 209±29 | 221±32 | 116±14 |
PC-111 | 148±61 | 139±23 | 153±52 | 88±20 |
IV-C | 185±72 | 162±53 | 200±68 | 109±35 |
LM | 126±64 | 135±50 | 128±66 | 82±29 |
2.4 治疗前后患者血清HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率及肝脏硬度值变化情况
两组在治疗前血清HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率、肝脏硬度值指标无明显差异具有统计学意义，治疗后治疗组指标改善情况明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4.
表4 治疗前后患者血清HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率及肝脏硬度值变化情况(X±S)
指标 | 对照组 | 治疗组 |
治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 |
血清HBV-DNA阴转率 | 40 | 52 | 43 | 52 |
HBeAg阴转率 | 17 | 50 | 20 | 50 |
肝脏硬度值 | 17.5±5.5 | 14.5±5.5 | 18±4 | 8.5±3 |
2.5 治疗前后两组患者疗效比较
对照组治疗总有效率82.35%，治疗组总有效率92.16%，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表5.
表5 治疗前后两组患者疗效比较(X±S)
组别 | 例数 | 显效 | 有效 | 无效 | 总有效率 |
对照组 | 51 | 15 | 27 | 9 | 42（82.35） |
治疗组 | 51 | 22 | 25 | 4 | 47（92.16） |
P |
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3.讨论
乙肝后肝硬化是由乙肝病毒引起的肝脏慢性、进行性、弥漫性病变，在我国是常见的慢性疾病。研究发现, RAAS主要与组织纤维化相关，是机体调节血管张力和水钠代谢的内分泌系统。而研究发现肝脏 RAAS可促进肝纤维化的形成[ 5, 6] 。研究表明，肝星状细胞(HSC)具有AngⅡ 1型(AT-1)受体, AngⅡ可诱导HSC 的增殖和收缩[7] ，而活化的HSC是促进肝纤维化发生发展的主要原因。AngⅡ是肝纤维化形成的主要介质之一，它既参与了炎症细胞的聚集，[7]又参与了HSC活化表型的转变。RAAS 中另一重要刺激因子Aido通过与胞浆中高亲和力的盐皮质激素受体结合, 形成醛固酮MR复合物, 并迅速向核内聚集, 识别并结合靶基因上专一的DNA顺序, 发挥转录调节因子的作用, 诱导靶基因转录、翻译, 最后产生醛固酮诱导蛋白, 从而启动胶原I合成所必需的mRNA 转录, 最终对脏器纤维化的进程造成影响。
从中医的角度而言，中医经典《伤寒论》：少阴病二三日不已，至四五日，腹痛，小便不利，四肢沉重疼痛，自下利者，此为有水气，其人或咳，或小便不利，或下利。病及少阴，则脾肾阳虚，故可见小便不利之证。肝硬化腹水的中医机制提示属于少阴病，过去多用清热解毒利水进行，故阳虚常在。《伤寒论》云：“少阴病，脉沉者，急温之，宜四逆汤。”其病机多由心肾阳衰，阴寒内盛所致；方中生附子破散阴寒，回阳救逆。干姜，温中散寒，助阳通脉。炙甘草治虚寒之本。另《伤寒论》曰：痞不解，其人渴，而口燥烦，小便不利者，五苓散主之。用于膀胱气化不利，水湿内聚引起的小便不利，水肿腹胀；是经典的通阳利水方，方中茯苓、猪苓、泽泻淡渗利湿，白术健脾燥湿，桂枝温阳通脉，在外调和营卫，在内调节阴阳。四逆汤合用五苓散亦为我科乙肝转阴散的拆方，共奏温阳化气、淡渗利水、回阳益阴兼伐水邪之功。
综上所述：该经方合用对患者的HBV-DNA及HBeAg阴转率、ALB无明显作用，但对改善患者的AST、ALT、肝纤维化指标、临床疗效积分、肝脏硬度值有明显的作用，并可抑制RASS的激活或者进展。由此我们推测四逆汤合五苓散很可能多靶点的改善了体内的内环境变化，尤其是改善肝脏局部的微环境，但其具体作用机理尚不明确，我们试图从中医经典及经方理论去解释这一现象，但其分子机制有待进一步研究，然这也是我们下一步动物实验研究的重点所在。
【参考文献】：
[1]Liang XF, Bi SL ,Yang WZ, et al.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine,2009,27:6550-6557.
[2]庄辉.病毒性肝炎流行病学研究进展[J].中国继续医学教育,2010,2:1-5.
[3]Liaw YE,Tai DI, Chu CM, et al.The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study. Hepatology,1988,8:493-496.
[4]Paizis G，Gilbert RE，Cooper ME，et al．Efects of angiotensin Ⅱtype1 receptor blockade on experimental hepatic fibrogenesis［J］Hepatol，2001，35( 3):376-385．
[5]Bataller R GinesP, Bataller R G ines P, N icolas JM, et al. Angiotensin Ⅱ indu cescon traction and proliferation of hum an hepatic stellate cells.G as troen tero logy, 2000, 118:1149-1156 .
[6]Robert V, H eym es C,S ilves tre JS,et al. Angioten sin AT1 recep torsubtype as a cardiac target of aldosterone: role in aldosterone-saltinduced f ibrosis. H ypertens, 1999, 33:981-986.
[7]Sewnath ME，Van der PTvan Ncorden CJ，et al．Cholestatie intrleukin-6-deficient mice succumb to endotoxiuinduced liver injury and pulmonary inflammatio［J］．Res Pir Crit Care Med，2004，169( 3) : 413-420．