评估 QUiPP 应用的使用及其对受威胁早产管理的影响：集群随机试验
· 海伦娜·沃森
· 娜奥米·卡莱尔
· 保罗 T. 种子，
· 珍妮·卡特
· 凯蒂·库尔特
· 雷切尔·特里贝
· 安德鲁·申南
· 发布时间： 2021年7月6日
· https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689
抽象
背景
早产（妊娠前37周）是新生儿死亡和发病率最重要的单一因素，具有终生影响。然而，大多数出现早产（PTL）症状的妇女不会立即分娩。需要准确预测PTL，以确保对早产风险最高的人进行正确管理，并防止对大多数人进行不必要的干预而造成产妇和胎儿风险。预测早产 （QUIPP） 应用中的 QUantit 创新旨在通过结合定量胎儿纤维素 （qfFN） 值、宫颈长度 （CL） 和重要的 PTB 风险因素，以创建个性化的分娩百分比风险，支持濒危早产妇女的临床决策。
方法和发现
EQUIPTT 是一个多中心集群随机对照试验 （RCT），在 2018 年 3 月至 2019 年 2 月间涉及英格兰南部和东部（英国）的 13 个产科单位。孕妇（n = 1，872） 之间 23+0和34+6在分析期内出现PTL症状的妊娠周被分配到干预（762）或控制（1，111）。研究人口的平均年龄为30.2岁（+/?标准5.93新元）。共有56.0%是白人，19.6%是黑人，14.2%是亚洲人，10.2%是其他族裔。干预是使用 QUiPP 应用程序与入院， 产前皮质类固醇 （ACS）， 和转移建议妇女与 QUiPP 的风险在 7 天内分娩>5% .控制站点继续对 TPTL 进行常规管理。TPTL 的不必要管理是一个综合的主要结果，由不必要的入院决定（承认和交付间隔>7天或未入院）和未接生间隔（≤ 7 天）和子宫转移 （IUT） 决定 /行动中不必要的数量 （在分娩前 > 7 天发生或未遂） 和在子宫内 （尝试和未尝试） 的子宫转移 （EUTs） 的总和定义。干预站点对 TPTL 的不必要管理为 11.3%（84/741），而控制站点（赔率比率 [OR] 为 0.97，信任区间为 95% [CI] 0.66–1.42，p = 0.883）。 控制站点经常使用 qfFN，并且没有遵循英国国家指南，该指南建议在 30 周以下进行常规治疗，无需测试。不必要的管理主要包括不必要的入场，在干预和控制场所（10.7%对10.8%）。就TPTL妇女的不良后果而言，<36周，来自干预地点的4名妇女和来自控制地点的12名妇女没有得到建议的管理。如果根据协议使用 QUiPP 百分比风险，不必要的管理将是 7.4% （43/578） 而不是 9.9% （134/1，351） （OR 0.72， 95% CI 0.45+1.16）。我们对 QUiPP 应用的外部验证确认，它高度预测 7 天内交货：接收器操作曲线区域为 0.90 （95% CI 0.85–0.95） 为有症状的妇女。研究限制包括控制站点不遵守国家指导，QUiPP应用程序的实施困难。
结论
与当前管理相比，此集群随机试验并未表明使用 QUiPP 应用程序减少了对 TPTL 的不必要的管理，但可以安全地改进国家健康与护理卓越研究所 （NICE） 推荐的管理。无论是否使用QUiPP应用程序，对qfFN的解释是识别最有可能受益于PTL干预的妇女的安全和准确方法。
试用登记
ISRCTN 注册处ISRCTN17846337.
作者摘要
为什么会进行这项研究？
· 准确诊断早产是可取的，以确保对早产风险最大的人进行最佳管理，并防止对大多数在产后一周内不分娩的妇女进行不必要的干预而造成产妇和胎儿风险。
研究人员做了什么和发现什么？
· 预测早产（QUIPP）应用中的QUantit创新是基于妇女早产和定量胎儿纤维素（qfFN）值和/或宫颈长度（CL）的个体风险因素的临床决策辅助，由阴道超声测定，两者都是现有的护理点测试。
· 此试验随机对产科单位使用 QUiPP 应用程序对有早产症状的妇女进行会审，而不是对单位的传统管理进行分流。
· 该研究还提供了一个数据集，以测试 QUiPP 应用在构建该应用所基于的群落上的准确性。
· QUiPP 干预未能成功降低与控制站点相关的不必要的接纳和转移决定。
· 试验提供了证据，证明QUiPP是准确和安全的：没有妇女错过及时的治疗与它的使用。
这些发现意味着什么？
· 与日常管理相比，QUiPP 应用程序减少了不必要的治疗，但该试验没有提供证据。
· 作者认为，这是由于比预期的更不符合国家指导，不建议预测测试低于30周的妊娠期和问题，以确保所有临床医生使用该应用程序在干预网站。
引文：沃森 HA， 卡莱尔 N， 种子 Pt， 卡特 J， 库尔特 K， 部落 RM 等 （2021） 评估 QUiPP 应用程序的使用及其对受威胁的早产管理的影响： 集群随机试验。PLoS Med 18 （7）： e1003689.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689
学术编辑：帕特里克·罗森博格， 法国
收到：2020年12月12日：接受：2021年6月8日：已发布：2021年7月6日
版权所有：2021年?沃森等人。这是一个开放访问文章，根据《知识共享归属许可证》的条款分发，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到记分。
数据可用性：所有相关数据均在手稿及其支持信息文件中。
资金：QUIPP应用程序和 EQUIPTT 研究的开发由盖伊和圣托马斯慈善组织（注册慈善第 1160316 号）和汤米的 （1060508） 资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、出版决定或编写手稿方面没有作用。
竞争利益：我读过该杂志的政策，本手稿的作者有以下相互竞争的兴趣。AS 是 Hologic 资助的科学补助金的首席研究员，直接支付给研究所。NC获得财政援助，只支付直接支付给机构的费用，提供教育讲座和一篇关于来自美国霍逻辑的早产的文章。其他作者报告没有利益冲突。
缩写：ACS， 产前皮质类固醇;CI，信心区间：CL，颈椎长度;联合，报告审判的综合标准;欧盟，前子宫转移：GCP，良好的临床实践;宫内宫，在子宫内转移：国民保健服务，国家保健服务;尼斯，国家健康与护理卓越研究所;NICU，新生儿重症监护病房;或者，赔率比率;PCN，早产临床网络;PPROM，膜的早产破裂：PTB，早产;PTL，早产;qfFN，定量胎儿纤维素：QUIPP，预测早产的QUantit创新：RCT，随机对照试验;中华民国，接收机操作特点：sPTB，自发早产;Tptl， 威胁早产
介绍
早产症状暗示 （PTL） 是母亲产前到医院最常见的原因之一，尽管很少人会立即分娩[1-4]。需要准确预测PTL，以确保正确管理那些最易早产（PTB）的人，并防止对大多数在陈述后一周内不分娩的妇女进行不必要的干预，从而造成产妇和胎儿风险[5-7]。临床干预"以防万一"妇女可能会提供早期的结果，许多妇女被转移到其当地医院不必要的和接受不必要的药物，如类固醇[8]。它还防止必要的转移，因为新生儿小子被不必要地阻止，导致更潜在的危险前子宫转移 （EUTs）[9]。
子宫颈定量胎儿纤维素 （qfFN） 和颈椎长度 （CL） 缩短的增加可能是导致分娩病理激活的常见途径，并且具有最广泛的证据基础[10-12]。我们的研究小组开发了"预测早产的QUantit创新"（QUIPP）应用程序，这是一个基于qfFN值、CL和有症状的妇女或被认为患有PTB高风险的妇女的风险因素的临床决策支持工具，是PTB风险的准确指标[4，13-16]。
虽然 QUIPP 应用程序已被证明准确，下载并广泛使用临床医生，但它需要在常规临床实践中进行正式评估。在这里，我们介绍了多网站集群随机对照试验 （RCT） 的结果，以评估 QUiPP 应用程序的使用及其随后对减少受威胁早产 （TPTL） 不必要的管理的影响。此外，本研究还允许外部验证 QUIPP 应用预测模型。
方法
目标和目的
EQUIPTT 研究的主要目的是评估 QUIPP 应用程序用于 TPTL 管理和可能减少不必要的管理。
假设
QUIPP 应用和管理算法的实施将减少 TPTL 不必要的管理（遵循当前国家健康与护理卓越研究所 [NICE] 指南）。
第二个目标是在紧急产科设置中外部验证 QUIPP 应用预测模型。
试验设计和参与者
EQUIPTT（REC 参考 17/LO/1802）是 13 个产科中心的聚类 RCT（具有平行组设计）。在干预阶段，每个产科单位都要求具备对qfFN和/或阴道超声CL测量进行定量评估的能力。采取了务实的方法，将干预（即使用 QUIPP 应用程序和相关 TPTL 管理指南）引入整个医院产前单位，作为所有临床医生的标准做法，并应用于所有受影响的怀孕。但是，由于同一集群中的个体往往比跨群集的个体具有更相似的结果，因此使用了类内相关系数，因此创建的样本量大于单个 RCT 所需的样本量。
随机化
随机化在集群（产妇中心）一级进行。使用了计算机生成的随机分配序列，按可用的特殊护理级别分层。随机化旨在根据提供的护理水平为每只手臂分配大致相等的数字：新生儿重症监护室（NICU）与本地新生儿病房或特殊护理婴儿病房。由于中心数量奇数，7个地点分配给一个小组，6个地点分配给另一个群体。
程序
所有13个中心在6周的干预前数据收集期内，根据其现行标准做法提供了与主要结果有关的数据。获得的基线数据描述了 TPTL 会审的现有做法，并用于调整因集群之间的差异而产生的影响。随机化后，中心被指示要么使用 QUiPP 应用程序和管理指南（干预），要么遵循其当前标准管理（控制），为期 9 个月的分析期（2018 年 3 月 26 日至 2019 年 12 月 31 日）。预计这将类似于目前对PTL管理的NICE指导。在试验的最后阶段，在6个控制单元中引入了干预措施，并收集了数据，以调查干预对控制地点的影响。
符合条件的妇女在23岁之间+0和34+6怀孕数周，向有TPTL症状的产房或日间评估单位（如收缩或腹痛）。排除标准是对分娩的明确诊断（即宫颈变化的定期疼痛收缩>3厘米的斑点或数字检查），确认破裂的膜（在斑点检查），或严重的阴道出血。
与许多分组试验一样，由于QUIPP干预是一次向所有临床医生推出的教育决策工具，因此在机构一级执行，个人同意不适当或后勤上不适当。道德申请中特别提到了不同意模式，道德委员会放弃了知情同意的必要性（REC参考文献17/LO/1802）。
所有干预网站在推出 QUIPP 应用和管理指南之前都接受了面对面的培训。在整个试验过程中，还提供额外的支持（面对面或通过电子邮件/电话）。要使用 QUiPP 应用程序，医生/助产士评估妇女需要输入妊娠，早产或自然早产 （sPTB）， qfFN 值和 /或超声波 CL 到应用程序的历史.然后，应用程序的输出提供了在 1、2 和 4 周内以及 30 周、34 周和 37 周内交货的风险。入院或治疗的确切 QUiPP% 阈值取决于妊娠，因此，可以根据个人情况进行定制。然而，研究指南建议在7天内分娩的风险为5%，作为产前皮质类固醇（ACS）管理、入院和/或子宫转移（IUT）的阈值。5% 的阈值是根据被视为有必要干预我们的德尔福共识（17）的最低水平以及其他早产预测研究[18-19]提供的低 PTB 风险的先前定义选择的。
只有匿名数据存储在基于互联网的安全早产期临床网络 （PCN） 数据库 （MedSciNet） （REC 参考文献 16/ES/0093）上。所有调查员和研究现场工作人员都遵守了1998年《数据保护法》关于收集、存储、处理和披露个人信息的要求，并坚持该法的核心原则。已公布的审判议定书[20]提供了试验招募和治理程序的进一步细节。
结果衡量
TPTL 不必要管理的主要结果由不必要的录取决定的数量定义：入院和交货间隔>7天或未入院，交货间隔≤7天，以及不必要的 IUT 决定/行动次数：在交付前 > 7 天发生或尝试的 IUT 和本应处于子宫内的 EUT（尝试和未尝试）。本应在子宫内的欧盟特奥被定义为在出生后24小时内转移的婴儿。
次要结果包括主要结果的所有单独组成部分， 产妇临床结果（例如，新的妊娠期糖尿病、血栓性疾病和确诊败血症）、新生儿临床结果（如出院前的新生儿死亡、分娩时妊娠年龄、出生体重和补充氧气天数）、过程措施（产妇住院天数、类固醇、溶解剂和硫酸镁给药以及 NICU 入院），并遵守管理建议。
统计分析
根据计划进行的干预，数据分析遵循了处理原则的意图。使用 Stata 版本 15 软件或更晚（美国德克萨斯州斯塔塔大学站）对数据进行了分析，以估计干预对初级和次要结果的任何影响的统计意义的规模和测试。虽然我们的协议计划将治疗效果表示为风险比率（相对风险），但在分析中，我们选择了 Stata 中的多级模型，该模型提供 95% 置信间隔 （CIs） 的赔率比率 （ORs），使用二元回归和调整用于最小化过程中的变量。风险差异也是根据主要结果计算的。分析模型包括中心随机效应和按中心调整的聚类标准误差。还对族裔和产妇年龄等群体群体之间的差异作了调整。我们不必要的决定的主要结果计划是每1 000次交货一次。不必要管理是按妇女而不是每次访问计算的：妇女有任何访问，导致不必要的护理被算作经历了不必要的管理。这种方法避免了计算所有访问数的集群效应，以及选择一次访问代表对一名妇女的照顾的问题。
对于不必要的录取决定，计算了580个样本总数：这相当于每个站点大约 50 名新兵，基于 12 个站点（执行电源计算后添加的第 13 个站点）。我们小组对qfFN预测有症状妇女SPTB能力的前瞻性观察研究的数据（PETRA REC参考文献14/LO/1988）使我们能够估计干预措施可能的治疗效果，将不必要的入院率从25%降低到10%，班级内相关系数为0.035。这种治疗效果需要580 90%的功率。我们知道，EQUIPTT的统计能力可以通过更多的集群来增强，但就本研究而言，考虑到平行集群设计，12至14个中心被认为是可行的[21]的限制。
我们预计，集群设计在机构层面对 QUiPP 干预的随机化依赖于对干预的高吸收和采用，对于继续照常护理的控制站点来说，这不是一个问题。为了估计这种效果的贡献，我们还计划进行每项协议分析，以评估理想使用 QUiPP 应用程序（即 TPTL 的所有合格情节）以及遵守 5% 阈值以指导管理决策对主要结果的影响。我们遵守报告审判（CONSORT）核对表（S1联合检查表）的合并标准，以便进行和报告此试验。
我们之前曾描述过为 QUiPP 应用 v.2 症状算法创建预测模型、对这些模型的简单校准以及时间内部验证。使用≥5% 的风险作为阳性测试的指示，使用 qfFN 算法在 7 天内预测 PTB 的曲线下区域为 0.893[4]。但是，需要外部验证来测试预测模型的通用性，并纠正过度拟合。为了计算 QUiPP 应用有症状的 qfFN 预测模型的性能，从 EQUIPTT 参与者处创建了一套验证集，从所有 13 个站点的试用期开始具有 qfFN 值。记录为>500的任何qfFN值（n = 1）都更改为500（因为qfFN机器不会提供500 ng/mL值>）。
道德批准
试验是按照《赫尔辛基宣言》（1996年）、《良好临床实践》原则以及所有适用的监管要求进行的，包括但不限于2006年修订的《2004年研究治理框架和人类用药（临床试验）条例》以及随后的任何修正。2017年11月21日，伦敦桥研究伦理委员会授予EFTT有利的道德意见（REC参考文献17/LO/1802）。
结果
在试验期间，排除（图1）后，来自243名妇女的数据，有2，847次住院治疗，有资格被纳入其中。同时，试验小组查明了数据错误和不一致之处，并在当地征求了澄清，并进行了纠正。在数据输入Stata版本15进行预分析检查后，试验统计员进行了进一步的数据检查。
· 品
· 作者
· 指标
· 评论
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· 数字
?
这是一个未经更正的证据。
数字
抽象
背景
早产（妊娠前37周）是新生儿死亡和发病率最重要的单一因素，具有终生影响。然而，大多数出现早产（PTL）症状的妇女不会立即分娩。需要准确预测PTL，以确保对早产风险最高的人进行正确管理，并防止对大多数人进行不必要的干预而造成产妇和胎儿风险。预测早产 （QUIPP） 应用中的 QUantit 创新旨在通过结合定量胎儿纤维素 （qfFN） 值、宫颈长度 （CL） 和重要的 PTB 风险因素，以创建个性化的分娩百分比风险，支持濒危早产妇女的临床决策。
方法和发现
EQUIPTT 是一个多中心集群随机对照试验 （RCT），在 2018 年 3 月至 2019 年 2 月间涉及英格兰南部和东部（英国）的 13 个产科单位。孕妇（n = 1，872） 之间 23+0和34+6在分析期内出现PTL症状的妊娠周被分配到干预（762）或控制（1，111）。研究人口的平均年龄为30.2岁（+/?标准5.93新元）。共有56.0%是白人，19.6%是黑人，14.2%是亚洲人，10.2%是其他族裔。干预是使用 QUiPP 应用程序与入院， 产前皮质类固醇 （ACS）， 和转移建议妇女与 QUiPP 的风险在 7 天内分娩>5% .控制站点继续对 TPTL 进行常规管理。TPTL 的不必要管理是一个综合的主要结果，由不必要的入院决定（承认和交付间隔>7天或未入院）和未接生间隔（≤ 7 天）和子宫转移 （IUT） 决定 /行动中不必要的数量 （在分娩前 > 7 天发生或未遂） 和在子宫内 （尝试和未尝试） 的子宫转移 （EUTs） 的总和定义。干预站点对 TPTL 的不必要管理为 11.3%（84/741），而控制站点（赔率比率 [OR] 为 0.97，信任区间为 95% [CI] 0.66–1.42，p = 0.883）。 控制站点经常使用 qfFN，并且没有遵循英国国家指南，该指南建议在 30 周以下进行常规治疗，无需测试。不必要的管理主要包括不必要的入场，在干预和控制场所（10.7%对10.8%）。就TPTL妇女的不良后果而言，<36周，来自干预地点的4名妇女和来自控制地点的12名妇女没有得到建议的管理。如果根据协议使用 QUiPP 百分比风险，不必要的管理将是 7.4% （43/578） 而不是 9.9% （134/1，351） （OR 0.72， 95% CI 0.45+1.16）。我们对 QUiPP 应用的外部验证确认，它高度预测 7 天内交货：接收器操作曲线区域为 0.90 （95% CI 0.85–0.95） 为有症状的妇女。研究限制包括控制站点不遵守国家指导，QUiPP应用程序的实施困难。
结论
与当前管理相比，此集群随机试验并未表明使用 QUiPP 应用程序减少了对 TPTL 的不必要的管理，但可以安全地改进国家健康与护理卓越研究所 （NICE） 推荐的管理。无论是否使用QUiPP应用程序，对qfFN的解释是识别最有可能受益于PTL干预的妇女的安全和准确方法。
试用登记
ISRCTN 注册处ISRCTN17846337.
作者摘要
为什么会进行这项研究？
· 准确诊断早产是可取的，以确保对早产风险最大的人进行最佳管理，并防止对大多数在产后一周内不分娩的妇女进行不必要的干预而造成产妇和胎儿风险。
研究人员做了什么和发现什么？
· 预测早产（QUIPP）应用中的QUantit创新是基于妇女早产和定量胎儿纤维素（qfFN）值和/或宫颈长度（CL）的个体风险因素的临床决策辅助，由阴道超声测定，两者都是现有的护理点测试。
· 此试验随机对产科单位使用 QUiPP 应用程序对有早产症状的妇女进行会审，而不是对单位的传统管理进行分流。
· 该研究还提供了一个数据集，以测试 QUiPP 应用在构建该应用所基于的群落上的准确性。
· QUiPP 干预未能成功降低与控制站点相关的不必要的接纳和转移决定。
· 试验提供了证据，证明QUiPP是准确和安全的：没有妇女错过及时的治疗与它的使用。
这些发现意味着什么？
· 与日常管理相比，QUiPP 应用程序减少了不必要的治疗，但该试验没有提供证据。
· 作者认为，这是由于比预期的更不符合国家指导，不建议预测测试低于30周的妊娠期和问题，以确保所有临床医生使用该应用程序在干预网站。
引文：沃森 HA， 卡莱尔 N， 种子 Pt， 卡特 J， 库尔特 K， 部落 RM 等 （2021） 评估 QUiPP 应用程序的使用及其对受威胁的早产管理的影响： 集群随机试验。PLoS Med 18 （7）： e1003689.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689
学术编辑：帕特里克·罗森博格， 法国
收到：2020年12月12日：接受：2021年6月8日：已发布：2021年7月6日
版权所有：2021年?沃森等人。这是一个开放访问文章，根据《知识共享归属许可证》的条款分发，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到记分。
数据可用性：所有相关数据均在手稿及其支持信息文件中。
资金：QUIPP应用程序和 EQUIPTT 研究的开发由盖伊和圣托马斯慈善组织（注册慈善第 1160316 号）和汤米的 （1060508） 资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、出版决定或编写手稿方面没有作用。
竞争利益：我读过该杂志的政策，本手稿的作者有以下相互竞争的兴趣。AS 是 Hologic 资助的科学补助金的首席研究员，直接支付给研究所。NC获得财政援助，只支付直接支付给机构的费用，提供教育讲座和一篇关于来自美国霍逻辑的早产的文章。其他作者报告没有利益冲突。
缩写：ACS， 产前皮质类固醇;CI，信心区间：CL，颈椎长度;联合，报告审判的综合标准;欧盟，前子宫转移：GCP，良好的临床实践;宫内宫，在子宫内转移：国民保健服务，国家保健服务;尼斯，国家健康与护理卓越研究所;NICU，新生儿重症监护病房;或者，赔率比率;PCN，早产临床网络;PPROM，膜的早产破裂：PTB，早产;PTL，早产;qfFN，定量胎儿纤维素：QUIPP，预测早产的QUantit创新：RCT，随机对照试验;中华民国，接收机操作特点：sPTB，自发早产;Tptl， 威胁早产
介绍
早产症状暗示 （PTL） 是母亲产前到医院最常见的原因之一，尽管很少人会立即分娩[1-4]。需要准确预测PTL，以确保正确管理那些最易早产（PTB）的人，并防止对大多数在陈述后一周内不分娩的妇女进行不必要的干预，从而造成产妇和胎儿风险[5-7]。临床干预"以防万一"妇女可能会提供早期的结果，许多妇女被转移到其当地医院不必要的和接受不必要的药物，如类固醇[8]。它还防止必要的转移，因为新生儿小子被不必要地阻止，导致更潜在的危险前子宫转移 （EUTs）[9]。
子宫颈定量胎儿纤维素 （qfFN） 和颈椎长度 （CL） 缩短的增加可能是导致分娩病理激活的常见途径，并且具有最广泛的证据基础[10-12]。我们的研究小组开发了"预测早产的QUantit创新"（QUIPP）应用程序，这是一个基于qfFN值、CL和有症状的妇女或被认为患有PTB高风险的妇女的风险因素的临床决策支持工具，是PTB风险的准确指标[4，13-16]。
虽然 QUIPP 应用程序已被证明准确，下载并广泛使用临床医生，但它需要在常规临床实践中进行正式评估。在这里，我们介绍了多网站集群随机对照试验 （RCT） 的结果，以评估 QUiPP 应用程序的使用及其随后对减少受威胁早产 （TPTL） 不必要的管理的影响。此外，本研究还允许外部验证 QUIPP 应用预测模型。
方法
目标和目的
EQUIPTT 研究的主要目的是评估 QUIPP 应用程序用于 TPTL 管理和可能减少不必要的管理。
假设
QUIPP 应用和管理算法的实施将减少 TPTL 不必要的管理（遵循当前国家健康与护理卓越研究所 [NICE] 指南）。
第二个目标是在紧急产科设置中外部验证 QUIPP 应用预测模型。
试验设计和参与者
EQUIPTT（REC 参考 17/LO/1802）是 13 个产科中心的聚类 RCT（具有平行组设计）。在干预阶段，每个产科单位都要求具备对qfFN和/或阴道超声CL测量进行定量评估的能力。采取了务实的方法，将干预（即使用 QUIPP 应用程序和相关 TPTL 管理指南）引入整个医院产前单位，作为所有临床医生的标准做法，并应用于所有受影响的怀孕。但是，由于同一集群中的个体往往比跨群集的个体具有更相似的结果，因此使用了类内相关系数，因此创建的样本量大于单个 RCT 所需的样本量。
随机化
随机化在集群（产妇中心）一级进行。使用了计算机生成的随机分配序列，按可用的特殊护理级别分层。随机化旨在根据提供的护理水平为每只手臂分配大致相等的数字：新生儿重症监护室（NICU）与本地新生儿病房或特殊护理婴儿病房。由于中心数量奇数，7个地点分配给一个小组，6个地点分配给另一个群体。
程序
所有13个中心在6周的干预前数据收集期内，根据其现行标准做法提供了与主要结果有关的数据。获得的基线数据描述了 TPTL 会审的现有做法，并用于调整因集群之间的差异而产生的影响。随机化后，中心被指示要么使用 QUiPP 应用程序和管理指南（干预），要么遵循其当前标准管理（控制），为期 9 个月的分析期（2018 年 3 月 26 日至 2019 年 12 月 31 日）。预计这将类似于目前对PTL管理的NICE指导。在试验的最后阶段，在6个控制单元中引入了干预措施，并收集了数据，以调查干预对控制地点的影响。
符合条件的妇女在23岁之间+0和34+6怀孕数周，向有TPTL症状的产房或日间评估单位（如收缩或腹痛）。排除标准是对分娩的明确诊断（即宫颈变化的定期疼痛收缩>3厘米的斑点或数字检查），确认破裂的膜（在斑点检查），或严重的阴道出血。
与许多分组试验一样，由于QUIPP干预是一次向所有临床医生推出的教育决策工具，因此在机构一级执行，个人同意不适当或后勤上不适当。道德申请中特别提到了不同意模式，道德委员会放弃了知情同意的必要性（REC参考文献17/LO/1802）。
所有干预网站在推出 QUIPP 应用和管理指南之前都接受了面对面的培训。在整个试验过程中，还提供额外的支持（面对面或通过电子邮件/电话）。要使用 QUiPP 应用程序，医生/助产士评估妇女需要输入妊娠，早产或自然早产 （sPTB）， qfFN 值和 /或超声波 CL 到应用程序的历史.然后，应用程序的输出提供了在 1、2 和 4 周内以及 30 周、34 周和 37 周内交货的风险。入院或治疗的确切 QUiPP% 阈值取决于妊娠，因此，可以根据个人情况进行定制。然而，研究指南建议在7天内分娩的风险为5%，作为产前皮质类固醇（ACS）管理、入院和/或子宫转移（IUT）的阈值。5% 的阈值是根据被视为有必要干预我们的德尔福共识（17）的最低水平以及其他早产预测研究[18-19]提供的低 PTB 风险的先前定义选择的。
只有匿名数据存储在基于互联网的安全早产期临床网络 （PCN） 数据库 （MedSciNet） （REC 参考文献 16/ES/0093）上。所有调查员和研究现场工作人员都遵守了1998年《数据保护法》关于收集、存储、处理和披露个人信息的要求，并坚持该法的核心原则。已公布的审判议定书[20]提供了试验招募和治理程序的进一步细节。
结果衡量
TPTL 不必要管理的主要结果由不必要的录取决定的数量定义：入院和交货间隔>7天或未入院，交货间隔≤7天，以及不必要的 IUT 决定/行动次数：在交付前 > 7 天发生或尝试的 IUT 和本应处于子宫内的 EUT（尝试和未尝试）。本应在子宫内的欧盟特奥被定义为在出生后24小时内转移的婴儿。
次要结果包括主要结果的所有单独组成部分， 产妇临床结果（例如，新的妊娠期糖尿病、血栓性疾病和确诊败血症）、新生儿临床结果（如出院前的新生儿死亡、分娩时妊娠年龄、出生体重和补充氧气天数）、过程措施（产妇住院天数、类固醇、溶解剂和硫酸镁给药以及 NICU 入院），并遵守管理建议。
统计分析
根据计划进行的干预，数据分析遵循了处理原则的意图。使用 Stata 版本 15 软件或更晚（美国德克萨斯州斯塔塔大学站）对数据进行了分析，以估计干预对初级和次要结果的任何影响的统计意义的规模和测试。虽然我们的协议计划将治疗效果表示为风险比率（相对风险），但在分析中，我们选择了 Stata 中的多级模型，该模型提供 95% 置信间隔 （CIs） 的赔率比率 （ORs），使用二元回归和调整用于最小化过程中的变量。风险差异也是根据主要结果计算的。分析模型包括中心随机效应和按中心调整的聚类标准误差。还对族裔和产妇年龄等群体群体之间的差异作了调整。我们不必要的决定的主要结果计划是每1 000次交货一次。不必要管理是按妇女而不是每次访问计算的：妇女有任何访问，导致不必要的护理被算作经历了不必要的管理。这种方法避免了计算所有访问数的集群效应，以及选择一次访问代表对一名妇女的照顾的问题。
对于不必要的录取决定，计算了580个样本总数：这相当于每个站点大约 50 名新兵，基于 12 个站点（执行电源计算后添加的第 13 个站点）。我们小组对qfFN预测有症状妇女SPTB能力的前瞻性观察研究的数据（PETRA REC参考文献14/LO/1988）使我们能够估计干预措施可能的治疗效果，将不必要的入院率从25%降低到10%，班级内相关系数为0.035。这种治疗效果需要580 90%的功率。我们知道，EQUIPTT的统计能力可以通过更多的集群来增强，但就本研究而言，考虑到平行集群设计，12至14个中心被认为是可行的[21]的限制。
我们预计，集群设计在机构层面对 QUiPP 干预的随机化依赖于对干预的高吸收和采用，对于继续照常护理的控制站点来说，这不是一个问题。为了估计这种效果的贡献，我们还计划进行每项协议分析，以评估理想使用 QUiPP 应用程序（即 TPTL 的所有合格情节）以及遵守 5% 阈值以指导管理决策对主要结果的影响。我们遵守报告审判（CONSORT）核对表（S1联合检查表）的合并标准，以便进行和报告此试验。
我们之前曾描述过为 QUiPP 应用 v.2 症状算法创建预测模型、对这些模型的简单校准以及时间内部验证。使用≥5% 的风险作为阳性测试的指示，使用 qfFN 算法在 7 天内预测 PTB 的曲线下区域为 0.893[4]。但是，需要外部验证来测试预测模型的通用性，并纠正过度拟合。为了计算 QUiPP 应用有症状的 qfFN 预测模型的性能，从 EQUIPTT 参与者处创建了一套验证集，从所有 13 个站点的试用期开始具有 qfFN 值。记录为>500的任何qfFN值（n = 1）都更改为500（因为qfFN机器不会提供500 ng/mL值>）。
道德批准
试验是按照《赫尔辛基宣言》（1996年）、《良好临床实践》原则以及所有适用的监管要求进行的，包括但不限于2006年修订的《2004年研究治理框架和人类用药（临床试验）条例》以及随后的任何修正。2017年11月21日，伦敦桥研究伦理委员会授予EFTT有利的道德意见（REC参考文献17/LO/1802）。
结果
在试验期间，排除（图1）后，来自243名妇女的数据，有2，847次住院治疗，有资格被纳入其中。同时，试验小组查明了数据错误和不一致之处，并在当地征求了澄清，并进行了纠正。在数据输入Stata版本15进行预分析检查后，试验统计员进行了进一步的数据检查。
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图1。流程图，用于描述选择女性进行 EQUIPTT 试验分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.g001
表1描述了在集群分析期（761个干预点和1 111个控制点）中1 872名被征聘妇女的研究集群特征和人口统计学以及PTB风险因素。
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表1。使用 QUiPP 应用程序与控制站点（n = 1，872）的干预站点中的群集和女性的基线特征。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.t001
在整个试验期间，有2 326名妇女具有充分的主要分析结果，1 799名妇女处于分组分析期，724名妇女在干预点，1 075名妇女在控制点。干预站点的后续损失率为5%（37/761），控制站点的后续比率为3%（36/1，111）。干预站点对 TPTL 的不必要管理率为 11.3%，而控制站点为 11.5%（OR 0.972，95% CI 0.66 至 1.42）。不必要的管理主要包括不必要的入场，似乎没有受到干预的影响（10.7%对10.8%的访问导致不必要的入场）（表2）。在干预地点，所有不必要的录取比例为43.8%（67/153），在控制点为42.6%（84/197）。
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表2。使用 QUiPP 应用的干预站点的 QUiPP 应用对主要结果（TPTL 不必要的管理复合材料和复合材料的单个组件）的影响与使用常规管理的控制站点的影响。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.t002
有1，794个新生儿结局，有足够的数据来分析次要结果（表3）。如果在分娩前至少 24 小时和 7 天 ≥施用 1 剂，ACS 被定义为适当，这至少是 1 次剂量 ≤，< 36 周。如果从第一次剂量给药到分娩之间有>7天的时间，ACS 被归类为不必要的。
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表3。使用 QUiPP 应用程序的干预站点的新生儿与使用传统管理的控制站点的次要结果。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.t003
根据我们预先指定的按协议分析，为妇女计算了不必要的入院和出院比例，就好像5%的阈值始终遵循给定的QUiPP风险一样。自192年以来 （27%）干预部门的妇女没有计算每次访问QUiPP风险，这使干预部门中拥有足够数据进行分析的妇女人数减少到761次访问中的519人。至于主要结果，我们调整了不必要的管理基线水平，使用混合效应物流回归来解释集群与妇女之间的错误。如表4所述，如果按照协议使用QUiPP风险（7.4%对9.9%），干预部门不必要的入院和出院会减少，但这没有达到统计学意义。
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表4。如果使用 QUiPP 应用程序的干预站点遵守 5% 阈值，则不必要地进入和放电，而使用常规管理的控制站点则遵守 5% 阈值。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.t004
不良事件
试验协议[20]在试验期间，任何地点都未发生"严重意外不良事件"（在医院外发生的妊娠期少于30周的分娩）。鉴于对假阴性PTL预测测试[11]的担忧，所有参与者都接受了检查，这些参与者在怀孕36周<，在干预期间未获准和/或未接受必要的ACS（在分娩后7天内）。在意向治疗分析之后，干预站点的4名妇女和对照点的12名妇女在一次TPTL演示后没有得到必要的管理（见S1文件）。
QUIPP 应用算法的外部验证
在审判期间，有2 845人访问，对2 430名妇女进行了qfFN检查，其中包括45名双胞胎怀孕。除qfFN外，还排除了与CL进行的访问，不包括没有记录的分娩开始和分娩妊娠的妇女，对2 031名妇女留下一套2 285次探视的验证。在规定时间段内，亚特生分娩（不包括膜过早破裂[PPROM]）被视为缺失，因为期望 QUiPP 在感兴趣的时间段内（例如，在 7、14 或 28 天之前）预测诱导分娩是不合理的，但如果是在此时间范围内诱导的，QUiPP 预测仍然相关。平均怀孕时间为30.3周（SD 3.23）周。
关于为什么 QUiPP 应用程序的临床引入对主要结果无效的另一种解释是，我们夸大了 TPTL 的常规不必要的管理规模。鉴于功率计算基于 25% 的不必要录取率（PETRA 研究、REC 参考 14/LO/1988）和控制站点的不必要录取率实际上为 10.8%，QUiPP 不可能主要根据录取率显示显著下降。将最活跃的研究型高等教育中心随机化到控制部门可能会扭曲这种必要的管理程度，因为许多人已经在使用 qfFN 和应用程序的组件：我们不能减轻对应用程序被非正式地使用在控制臂。与使用定性 fFN 50 ng/mL 截止时间进行直接管理或采用全处理策略的站点相比，QUiPP 在明智地使用 qfFN 的站点中的附加值可能较低。无论随机干预[30]，对参与研究试验本身的审查也可以提高临床医生的表现。在控制站点观察到的实践还表明，英国产妇服务在多大程度上偏离了NICE准则（在怀孕30周前接纳所有妇女进入TPTL）[11]，并支持qfFN的效用及其在大多数当地协议中的地位。
此试验的流程结果，以及妇女和临床医生访谈（在其他地方报告），为 QUiPP 应用程序在实际使用的可行性、可接受性和保真度提供了保证。每协议分析表明，更密切地遵守 QUiPP 的使用和管理指南将进一步改善 TPTL 管理。更严格的执行战略将加强采用和覆盖面。阻碍创新实现变革能力的因素可能不是个别因素，而是它们之间的动态相互作用[31]。我们对工具简单性的信念可能掩盖了人们对于 QUiPP 是一种复杂的干预，涉及多个交互组件，如果没有更专注的实施培训包，不熟悉的用户可能很难欣赏这些组件。理解支持改变实践决策的因果假设是理解 QUiPP 未来实现变革机制的关键。
结论
与当前管理相比，此群集随机试验并不表明使用 QUiPP 应用程序减少了对 TPTL 的不必要的管理。然而，控制武器的TPTL管理不符合国家指导，可能没有反映更广泛的做法。无论有没有QUiPP应用程序，武器中过度治疗或错过事件率低，都支持对qfFN的解释，认为qfFN是确定最有可能受益于PTL干预的妇女的一种安全和准确的方法。报告还强调，需要进一步考虑这类研究的执行战略。
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这是一个未经更正的证据。
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背景
早产（妊娠前37周）是新生儿死亡和发病率最重要的单一因素，具有终生影响。然而，大多数出现早产（PTL）症状的妇女不会立即分娩。需要准确预测PTL，以确保对早产风险最高的人进行正确管理，并防止对大多数人进行不必要的干预而造成产妇和胎儿风险。预测早产 （QUIPP） 应用中的 QUantit 创新旨在通过结合定量胎儿纤维素 （qfFN） 值、宫颈长度 （CL） 和重要的 PTB 风险因素，以创建个性化的分娩百分比风险，支持濒危早产妇女的临床决策。
方法和发现
EQUIPTT 是一个多中心集群随机对照试验 （RCT），在 2018 年 3 月至 2019 年 2 月间涉及英格兰南部和东部（英国）的 13 个产科单位。孕妇（n = 1，872） 之间 23+0和34+6在分析期内出现PTL症状的妊娠周被分配到干预（762）或控制（1，111）。研究人口的平均年龄为30.2岁（+/?标准5.93新元）。共有56.0%是白人，19.6%是黑人，14.2%是亚洲人，10.2%是其他族裔。干预是使用 QUiPP 应用程序与入院， 产前皮质类固醇 （ACS）， 和转移建议妇女与 QUiPP 的风险在 7 天内分娩>5% .控制站点继续对 TPTL 进行常规管理。TPTL 的不必要管理是一个综合的主要结果，由不必要的入院决定（承认和交付间隔>7天或未入院）和未接生间隔（≤ 7 天）和子宫转移 （IUT） 决定 /行动中不必要的数量 （在分娩前 > 7 天发生或未遂） 和在子宫内 （尝试和未尝试） 的子宫转移 （EUTs） 的总和定义。干预站点对 TPTL 的不必要管理为 11.3%（84/741），而控制站点（赔率比率 [OR] 为 0.97，信任区间为 95% [CI] 0.66–1.42，p = 0.883）。 控制站点经常使用 qfFN，并且没有遵循英国国家指南，该指南建议在 30 周以下进行常规治疗，无需测试。不必要的管理主要包括不必要的入场，在干预和控制场所（10.7%对10.8%）。就TPTL妇女的不良后果而言，<36周，来自干预地点的4名妇女和来自控制地点的12名妇女没有得到建议的管理。如果根据协议使用 QUiPP 百分比风险，不必要的管理将是 7.4% （43/578） 而不是 9.9% （134/1，351） （OR 0.72， 95% CI 0.45+1.16）。我们对 QUiPP 应用的外部验证确认，它高度预测 7 天内交货：接收器操作曲线区域为 0.90 （95% CI 0.85–0.95） 为有症状的妇女。研究限制包括控制站点不遵守国家指导，QUiPP应用程序的实施困难。
结论
与当前管理相比，此集群随机试验并未表明使用 QUiPP 应用程序减少了对 TPTL 的不必要的管理，但可以安全地改进国家健康与护理卓越研究所 （NICE） 推荐的管理。无论是否使用QUiPP应用程序，对qfFN的解释是识别最有可能受益于PTL干预的妇女的安全和准确方法。
试用登记
ISRCTN 注册处ISRCTN17846337.
作者摘要
为什么会进行这项研究？
· 准确诊断早产是可取的，以确保对早产风险最大的人进行最佳管理，并防止对大多数在产后一周内不分娩的妇女进行不必要的干预而造成产妇和胎儿风险。
研究人员做了什么和发现什么？
· 预测早产（QUIPP）应用中的QUantit创新是基于妇女早产和定量胎儿纤维素（qfFN）值和/或宫颈长度（CL）的个体风险因素的临床决策辅助，由阴道超声测定，两者都是现有的护理点测试。
· 此试验随机对产科单位使用 QUiPP 应用程序对有早产症状的妇女进行会审，而不是对单位的传统管理进行分流。
· 该研究还提供了一个数据集，以测试 QUiPP 应用在构建该应用所基于的群落上的准确性。
· QUiPP 干预未能成功降低与控制站点相关的不必要的接纳和转移决定。
· 试验提供了证据，证明QUiPP是准确和安全的：没有妇女错过及时的治疗与它的使用。
这些发现意味着什么？
· 与日常管理相比，QUiPP 应用程序减少了不必要的治疗，但该试验没有提供证据。
· 作者认为，这是由于比预期的更不符合国家指导，不建议预测测试低于30周的妊娠期和问题，以确保所有临床医生使用该应用程序在干预网站。
引文：沃森 HA， 卡莱尔 N， 种子 Pt， 卡特 J， 库尔特 K， 部落 RM 等 （2021） 评估 QUiPP 应用程序的使用及其对受威胁的早产管理的影响： 集群随机试验。PLoS Med 18 （7）： e1003689.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689
学术编辑：帕特里克·罗森博格， 法国
收到：2020年12月12日：接受：2021年6月8日：已发布：2021年7月6日
版权所有：2021年?沃森等人。这是一个开放访问文章，根据《知识共享归属许可证》的条款分发，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到记分。
数据可用性：所有相关数据均在手稿及其支持信息文件中。
资金：QUIPP应用程序和 EQUIPTT 研究的开发由盖伊和圣托马斯慈善组织（注册慈善第 1160316 号）和汤米的 （1060508） 资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、出版决定或编写手稿方面没有作用。
竞争利益：我读过该杂志的政策，本手稿的作者有以下相互竞争的兴趣。AS 是 Hologic 资助的科学补助金的首席研究员，直接支付给研究所。NC获得财政援助，只支付直接支付给机构的费用，提供教育讲座和一篇关于来自美国霍逻辑的早产的文章。其他作者报告没有利益冲突。
缩写：ACS， 产前皮质类固醇;CI，信心区间：CL，颈椎长度;联合，报告审判的综合标准;欧盟，前子宫转移：GCP，良好的临床实践;宫内宫，在子宫内转移：国民保健服务，国家保健服务;尼斯，国家健康与护理卓越研究所;NICU，新生儿重症监护病房;或者，赔率比率;PCN，早产临床网络;PPROM，膜的早产破裂：PTB，早产;PTL，早产;qfFN，定量胎儿纤维素：QUIPP，预测早产的QUantit创新：RCT，随机对照试验;中华民国，接收机操作特点：sPTB，自发早产;Tptl， 威胁早产
介绍
早产症状暗示 （PTL） 是母亲产前到医院最常见的原因之一，尽管很少人会立即分娩[1-4]。需要准确预测PTL，以确保正确管理那些最易早产（PTB）的人，并防止对大多数在陈述后一周内不分娩的妇女进行不必要的干预，从而造成产妇和胎儿风险[5-7]。临床干预"以防万一"妇女可能会提供早期的结果，许多妇女被转移到其当地医院不必要的和接受不必要的药物，如类固醇[8]。它还防止必要的转移，因为新生儿小子被不必要地阻止，导致更潜在的危险前子宫转移 （EUTs）[9]。
子宫颈定量胎儿纤维素 （qfFN） 和颈椎长度 （CL） 缩短的增加可能是导致分娩病理激活的常见途径，并且具有最广泛的证据基础[10-12]。我们的研究小组开发了"预测早产的QUantit创新"（QUIPP）应用程序，这是一个基于qfFN值、CL和有症状的妇女或被认为患有PTB高风险的妇女的风险因素的临床决策支持工具，是PTB风险的准确指标[4，13-16]。
虽然 QUIPP 应用程序已被证明准确，下载并广泛使用临床医生，但它需要在常规临床实践中进行正式评估。在这里，我们介绍了多网站集群随机对照试验 （RCT） 的结果，以评估 QUiPP 应用程序的使用及其随后对减少受威胁早产 （TPTL） 不必要的管理的影响。此外，本研究还允许外部验证 QUIPP 应用预测模型。
方法
目标和目的
EQUIPTT 研究的主要目的是评估 QUIPP 应用程序用于 TPTL 管理和可能减少不必要的管理。
假设
QUIPP 应用和管理算法的实施将减少 TPTL 不必要的管理（遵循当前国家健康与护理卓越研究所 [NICE] 指南）。
第二个目标是在紧急产科设置中外部验证 QUIPP 应用预测模型。
试验设计和参与者
EQUIPTT（REC 参考 17/LO/1802）是 13 个产科中心的聚类 RCT（具有平行组设计）。在干预阶段，每个产科单位都要求具备对qfFN和/或阴道超声CL测量进行定量评估的能力。采取了务实的方法，将干预（即使用 QUIPP 应用程序和相关 TPTL 管理指南）引入整个医院产前单位，作为所有临床医生的标准做法，并应用于所有受影响的怀孕。但是，由于同一集群中的个体往往比跨群集的个体具有更相似的结果，因此使用了类内相关系数，因此创建的样本量大于单个 RCT 所需的样本量。
随机化
随机化在集群（产妇中心）一级进行。使用了计算机生成的随机分配序列，按可用的特殊护理级别分层。随机化旨在根据提供的护理水平为每只手臂分配大致相等的数字：新生儿重症监护室（NICU）与本地新生儿病房或特殊护理婴儿病房。由于中心数量奇数，7个地点分配给一个小组，6个地点分配给另一个群体。
程序
所有13个中心在6周的干预前数据收集期内，根据其现行标准做法提供了与主要结果有关的数据。获得的基线数据描述了 TPTL 会审的现有做法，并用于调整因集群之间的差异而产生的影响。随机化后，中心被指示要么使用 QUiPP 应用程序和管理指南（干预），要么遵循其当前标准管理（控制），为期 9 个月的分析期（2018 年 3 月 26 日至 2019 年 12 月 31 日）。预计这将类似于目前对PTL管理的NICE指导。在试验的最后阶段，在6个控制单元中引入了干预措施，并收集了数据，以调查干预对控制地点的影响。
符合条件的妇女在23岁之间+0和34+6怀孕数周，向有TPTL症状的产房或日间评估单位（如收缩或腹痛）。排除标准是对分娩的明确诊断（即宫颈变化的定期疼痛收缩>3厘米的斑点或数字检查），确认破裂的膜（在斑点检查），或严重的阴道出血。
与许多分组试验一样，由于QUIPP干预是一次向所有临床医生推出的教育决策工具，因此在机构一级执行，个人同意不适当或后勤上不适当。道德申请中特别提到了不同意模式，道德委员会放弃了知情同意的必要性（REC参考文献17/LO/1802）。
所有干预网站在推出 QUIPP 应用和管理指南之前都接受了面对面的培训。在整个试验过程中，还提供额外的支持（面对面或通过电子邮件/电话）。要使用 QUiPP 应用程序，医生/助产士评估妇女需要输入妊娠，早产或自然早产 （sPTB）， qfFN 值和 /或超声波 CL 到应用程序的历史.然后，应用程序的输出提供了在 1、2 和 4 周内以及 30 周、34 周和 37 周内交货的风险。入院或治疗的确切 QUiPP% 阈值取决于妊娠，因此，可以根据个人情况进行定制。然而，研究指南建议在7天内分娩的风险为5%，作为产前皮质类固醇（ACS）管理、入院和/或子宫转移（IUT）的阈值。5% 的阈值是根据被视为有必要干预我们的德尔福共识（17）的最低水平以及其他早产预测研究[18-19]提供的低 PTB 风险的先前定义选择的。
只有匿名数据存储在基于互联网的安全早产期临床网络 （PCN） 数据库 （MedSciNet） （REC 参考文献 16/ES/0093）上。所有调查员和研究现场工作人员都遵守了1998年《数据保护法》关于收集、存储、处理和披露个人信息的要求，并坚持该法的核心原则。已公布的审判议定书[20]提供了试验招募和治理程序的进一步细节。
结果衡量
TPTL 不必要管理的主要结果由不必要的录取决定的数量定义：入院和交货间隔>7天或未入院，交货间隔≤7天，以及不必要的 IUT 决定/行动次数：在交付前 > 7 天发生或尝试的 IUT 和本应处于子宫内的 EUT（尝试和未尝试）。本应在子宫内的欧盟特奥被定义为在出生后24小时内转移的婴儿。
次要结果包括主要结果的所有单独组成部分， 产妇临床结果（例如，新的妊娠期糖尿病、血栓性疾病和确诊败血症）、新生儿临床结果（如出院前的新生儿死亡、分娩时妊娠年龄、出生体重和补充氧气天数）、过程措施（产妇住院天数、类固醇、溶解剂和硫酸镁给药以及 NICU 入院），并遵守管理建议。
统计分析
根据计划进行的干预，数据分析遵循了处理原则的意图。使用 Stata 版本 15 软件或更晚（美国德克萨斯州斯塔塔大学站）对数据进行了分析，以估计干预对初级和次要结果的任何影响的统计意义的规模和测试。虽然我们的协议计划将治疗效果表示为风险比率（相对风险），但在分析中，我们选择了 Stata 中的多级模型，该模型提供 95% 置信间隔 （CIs） 的赔率比率 （ORs），使用二元回归和调整用于最小化过程中的变量。风险差异也是根据主要结果计算的。分析模型包括中心随机效应和按中心调整的聚类标准误差。还对族裔和产妇年龄等群体群体之间的差异作了调整。我们不必要的决定的主要结果计划是每1 000次交货一次。不必要管理是按妇女而不是每次访问计算的：妇女有任何访问，导致不必要的护理被算作经历了不必要的管理。这种方法避免了计算所有访问数的集群效应，以及选择一次访问代表对一名妇女的照顾的问题。
对于不必要的录取决定，计算了580个样本总数：这相当于每个站点大约 50 名新兵，基于 12 个站点（执行电源计算后添加的第 13 个站点）。我们小组对qfFN预测有症状妇女SPTB能力的前瞻性观察研究的数据（PETRA REC参考文献14/LO/1988）使我们能够估计干预措施可能的治疗效果，将不必要的入院率从25%降低到10%，班级内相关系数为0.035。这种治疗效果需要580 90%的功率。我们知道，EQUIPTT的统计能力可以通过更多的集群来增强，但就本研究而言，考虑到平行集群设计，12至14个中心被认为是可行的[21]的限制。
我们预计，集群设计在机构层面对 QUiPP 干预的随机化依赖于对干预的高吸收和采用，对于继续照常护理的控制站点来说，这不是一个问题。为了估计这种效果的贡献，我们还计划进行每项协议分析，以评估理想使用 QUiPP 应用程序（即 TPTL 的所有合格情节）以及遵守 5% 阈值以指导管理决策对主要结果的影响。我们遵守报告审判（CONSORT）核对表（S1联合检查表）的合并标准，以便进行和报告此试验。
我们之前曾描述过为 QUiPP 应用 v.2 症状算法创建预测模型、对这些模型的简单校准以及时间内部验证。使用≥5% 的风险作为阳性测试的指示，使用 qfFN 算法在 7 天内预测 PTB 的曲线下区域为 0.893[4]。但是，需要外部验证来测试预测模型的通用性，并纠正过度拟合。为了计算 QUiPP 应用有症状的 qfFN 预测模型的性能，从 EQUIPTT 参与者处创建了一套验证集，从所有 13 个站点的试用期开始具有 qfFN 值。记录为>500的任何qfFN值（n = 1）都更改为500（因为qfFN机器不会提供500 ng/mL值>）。
道德批准
试验是按照《赫尔辛基宣言》（1996年）、《良好临床实践》原则以及所有适用的监管要求进行的，包括但不限于2006年修订的《2004年研究治理框架和人类用药（临床试验）条例》以及随后的任何修正。2017年11月21日，伦敦桥研究伦理委员会授予EFTT有利的道德意见（REC参考文献17/LO/1802）。
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在试验期间，排除（图1）后，来自243名妇女的数据，有2，847次住院治疗，有资格被纳入其中。同时，试验小组查明了数据错误和不一致之处，并在当地征求了澄清，并进行了纠正。在数据输入Stata版本15进行预分析检查后，试验统计员进行了进一步的数据检查。
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在整个试验期间，有2 326名妇女具有充分的主要分析结果，1 799名妇女处于分组分析期，724名妇女在干预点，1 075名妇女在控制点。干预站点的后续损失率为5%（37/761），控制站点的后续比率为3%（36/1，111）。干预站点对 TPTL 的不必要管理率为 11.3%，而控制站点为 11.5%（OR 0.972，95% CI 0.66 至 1.42）。不必要的管理主要包括不必要的入场，似乎没有受到干预的影响（10.7%对10.8%的访问导致不必要的入场）（表2）。在干预地点，所有不必要的录取比例为43.8%（67/153），在控制点为42.6%（84/197）。
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表2。使用 QUiPP 应用的干预站点的 QUiPP 应用对主要结果（TPTL 不必要的管理复合材料和复合材料的单个组件）的影响与使用常规管理的控制站点的影响。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.t002
有1，794个新生儿结局，有足够的数据来分析次要结果（表3）。如果在分娩前至少 24 小时和 7 天 ≥施用 1 剂，ACS 被定义为适当，这至少是 1 次剂量 ≤，< 36 周。如果从第一次剂量给药到分娩之间有>7天的时间，ACS 被归类为不必要的。
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表3。使用 QUiPP 应用程序的干预站点的新生儿与使用传统管理的控制站点的次要结果。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.t003
根据我们预先指定的按协议分析，为妇女计算了不必要的入院和出院比例，就好像5%的阈值始终遵循给定的QUiPP风险一样。自192年以来 （27%）干预部门的妇女没有计算每次访问QUiPP风险，这使干预部门中拥有足够数据进行分析的妇女人数减少到761次访问中的519人。至于主要结果，我们调整了不必要的管理基线水平，使用混合效应物流回归来解释集群与妇女之间的错误。如表4所述，如果按照协议使用QUiPP风险（7.4%对9.9%），干预部门不必要的入院和出院会减少，但这没有达到统计学意义。
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表4。如果使用 QUiPP 应用程序的干预站点遵守 5% 阈值，则不必要地进入和放电，而使用常规管理的控制站点则遵守 5% 阈值。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.t004
不良事件
试验协议[20]在试验期间，任何地点都未发生"严重意外不良事件"（在医院外发生的妊娠期少于30周的分娩）。鉴于对假阴性PTL预测测试[11]的担忧，所有参与者都接受了检查，这些参与者在怀孕36周<，在干预期间未获准和/或未接受必要的ACS（在分娩后7天内）。在意向治疗分析之后，干预站点的4名妇女和对照点的12名妇女在一次TPTL演示后没有得到必要的管理（见S1文件）。
QUIPP 应用算法的外部验证
在审判期间，有2 845人访问，对2 430名妇女进行了qfFN检查，其中包括45名双胞胎怀孕。除qfFN外，还排除了与CL进行的访问，不包括没有记录的分娩开始和分娩妊娠的妇女，对2 031名妇女留下一套2 285次探视的验证。在规定时间段内，亚特生分娩（不包括膜过早破裂[PPROM]）被视为缺失，因为期望 QUiPP 在感兴趣的时间段内（例如，在 7、14 或 28 天之前）预测诱导分娩是不合理的，但如果是在此时间范围内诱导的，QUiPP 预测仍然相关。平均怀孕时间为30.3周（SD 3.23）周。
The receiver operating characteristic (ROC) curves (Fig 2) demonstrate the high predictive accuracy of the QUiPP app across the risk range: for preterm delivery within 7 days (as used in EQUIPTT) as well as within 14 and 28 days. The QUiPP app predicted PTB within 7 days with ROC 0.898 (0.850 to 0.946). This cohort also provides further validation for qfFN, with ROC of 0.902 (95% CI 0.857 to 0.946) for delivery within 7 days. As anticipated, there is little difference between the curves, as the qfFN value is mainly driving the QUiPP score in the low-risk cohort without CL measurements. However, the app also provides validated estimates of the individual probability of delivery within a fixed time.
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Fig 2. ROC curves for QUiPP and qfFN prediction of sPTB within 7, 14, and 28 days using EQUIPTT participants as validation set.
A, B, and C show QUiPP qfFN (blue) and fetal fibronectin alone (red) ROC areas for preterm delivery within 7, 14, and 28 days of respectively. qfFN, quantitative fetal fibronectin; QUIPP, QUantitative Innovation in Predicting Preterm birth; ROC, receiver operating characteristic; sPTB, spontaneous preterm birth.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.g002
Discussion
Main findings
The large sample of women with TPTL symptoms recruited in the EQUIPTT trial allowed extensive validation of the QUiPP app’s predictive performance and captured rare insights into actual management of TPTL in a 24–7 setting. Using qfFN combined with individual risk factors and gestation, the excellent ROC values for prediction of sPTB within 7, 14, and 28 days support the use of the tool to triage TPTL. However, despite the accuracy of its prediction of sPTB, in the current study, the clinical introduction of the QUiPP app did not demonstrate a significant impact on the primary outcome: unnecessary management of TPTL. The lack of effect on primary outcome was likely to be related to the unexpected low event rate in the control arm, which was similar to that anticipated as a result of the intervention and related to clinicians in the control arm not following national guidance but incorporating aspects of the QUiPP app available to them, e.g., fetal fibronectin.
The use of CL in TPTL assessment was not frequent enough in these 13 hospitals to draw conclusions (it was only used in 5.5% of all visits). Contrary to NICE guidelines (which advises to not use predictive tests under 30 weeks’ gestation), the majority of the control sites still used qfFN, the most significant component of the QUiPP risk. The control arm offers important evidence that the NICE recommended “treat-all strategy” at early gestations is being safely ignored in practice; there were no adverse events. The proportion of imminent deliveries in pregnancies receiving low risk scores (<5% within 7 days), representing “false-negative” assessments, was very low and corresponded to the app’s predicted rates (n = 6) (i.e., it never gives a risk of 0%). These are not true false negatives, as this low rate is in keeping with the low risk predicted. As was advised in the EQUIPTT protocol, in the rare cases recorded in the study, clinical acumen or the mother’s symptoms appropriately took precedence the low QUiPP scores and all the women received necessary and timely treatments for their preterm infants.
The external validation of the symptomatic qfFN algorithm of QUiPP confirmed its accuracy and generalisability for PTB prediction. Our findings are similar to preliminary reports of the QUIDS prospective study (n = 2,924, 26 sites 85 sPTB within 7 days), which also provide comparable accuracy for prediction with qfFN alone compared to qfFN and CL (ROC 0.89), and these 2 independent studies have real potential to influence revisions in the national PTB guidelines [22].
Another important finding of this trial is how few mothers of preterm infants received necessary ACS, defined as administered within 7 days of delivery (23%), the most important antenatal intervention for preterm infants. QUiPP app use did appear to encourage necessary ACS administration (27.6% of infants <35 weeks received necessary ACS at intervention sites versus 20.5%), but this was not a powered outcome. While the impact on neonatal outcomes is not possible to measure from these data due to event rates, the need for timely ACS to reduce respiratory distress syndrome, intraventricular hemorrhage, and neonatal mortality is well established [23–25].
Strengths and weaknesses
This cluster design allowed us to reach large numbers of women and clinicians across many centres in a short time period and with relative efficiency. Recruiting the entire group of women in TPTL, rather than a consented subset, allowed insights into actual use in pragmatic clinical settings rather than ideal conditions associated with traditional RCT design, enhancing the generalisability of our findings.
While total recruitment exceeded the target, there were disproportionately higher levels from the tertiary hospitals compared to smaller units with less established women’s health academic departments. The 2 most research-active tertiary maternity units were both randomised to control. This typifies the relationship between engagement with research and high-quality clinical care [26], which, although beneficial for patients at research-active sites, can contribute to health inequalities across the National Health Service (NHS). Where there was less clinical or staffing capacity, reliance on pro formas over qfFN machine records may have led to selection bias and less representation of urgent and out-of-hours cases. Although statistical tests to allow for clustering did not alter the primary outcome, the variation in recruitment, TPTL management, and adoption of the QUiPP app between sites from the same region was profound. A larger number of centres from wider UK regions would be required to minimise this effect [27].
Our composite of unnecessary admissions, discharges, IUTs, and EUTs was a novel primary outcome aimed at measuring the true cost of either overly cautious (admitting too many women) or less careful practice (sending the wrong women home). Previous studies into the effectiveness of preterm prediction tests have chosen PTB rates as primary outcomes [28,29]. While PTB outcomes are easier to collect than management decisions, they are distant from the intervention and prone to influence by many confounding factors. However, the reasons for admission are more complex than our methodology allowed for. For example, some women were assessed primarily for TPTL, but additional concerns prompted admission. Furthermore, reducing the primary outcome to a binary threshold (e.g., admit if risk of delivery >5% within 7 days), while necessary to measure impact, may not do justice to the QUIPP algorithms and grouping decisions around the 5% threshold classifies contrasting women together as low risk (e.g., 0.1% compared to 4.6%) or high risk (5.1% compared to 20%).
关于为什么 QUiPP 应用程序的临床引入对主要结果无效的另一种解释是，我们夸大了 TPTL 的常规不必要的管理规模。鉴于功率计算基于 25% 的不必要录取率（PETRA 研究、REC 参考 14/LO/1988）和控制站点的不必要录取率实际上为 10.8%，QUiPP 不可能主要根据录取率显示显著下降。将最活跃的研究型高等教育中心随机化到控制部门可能会扭曲这种必要的管理程度，因为许多人已经在使用 qfFN 和应用程序的组件：我们不能减轻对应用程序被非正式地使用在控制臂。与使用定性 fFN 50 ng/mL 截止时间进行直接管理或采用全处理策略的站点相比，QUiPP 在明智地使用 qfFN 的站点中的附加值可能较低。无论随机干预[30]，对参与研究试验本身的审查也可以提高临床医生的表现。在控制站点观察到的实践还表明，英国产妇服务在多大程度上偏离了NICE准则（在怀孕30周前接纳所有妇女进入TPTL）[11]，并支持qfFN的效用及其在大多数当地协议中的地位。
此试验的流程结果，以及妇女和临床医生访谈（在其他地方报告），为 QUiPP 应用程序在实际使用的可行性、可接受性和保真度提供了保证。每协议分析表明，更密切地遵守 QUiPP 的使用和管理指南将进一步改善 TPTL 管理。更严格的执行战略将加强采用和覆盖面。阻碍创新实现变革能力的因素可能不是个别因素，而是它们之间的动态相互作用[31]。我们对工具简单性的信念可能掩盖了人们对于 QUiPP 是一种复杂的干预，涉及多个交互组件，如果没有更专注的实施培训包，不熟悉的用户可能很难欣赏这些组件。理解支持改变实践决策的因果假设是理解 QUiPP 未来实现变革机制的关键。
结论
与当前管理相比，此群集随机试验并不表明使用 QUiPP 应用程序减少了对 TPTL 的不必要的管理。然而，控制武器的TPTL管理不符合国家指导，可能没有反映更广泛的做法。无论有没有QUiPP应用程序，武器中过度治疗或错过事件率低，都支持对qfFN的解释，认为qfFN是确定最有可能受益于PTL干预的妇女的一种安全和准确的方法。报告还强调，需要进一步考虑这类研究的执行战略。
支持信息
TPTL 演示后 7 天内未在 EQUIPTT 试验期间进行适当管理的 SPTB 临床详细信息表。
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补充文件 1：
TPTL 演示后 7 天内自发早产的临床详细信息表，这些详细信息不适当
在EPETT审判期间管理
箱
网站
奎普
风险
交货
妊娠
（周
日
)
临床情况/影响
新生儿
1
介入
0.2%
30
+2
没有类固醇或入院-但重新-
出席并及时收到ACS
全国大学录取
2
介入
0.5%
33
+0
不承认，但重新出席和
及时收到ACS
全国大学录取
3
介入
0.6%
33
+3
不承认，但重新出席和
及时收到ACS
全国大学录取
4
介入
16.4%
31
+4
已承认，但ACS以前（不
7天内）
全国大学录取
5
控制
34
+4
未入院，ACS 以前（未入院）
7天内），
新国大+败血症
6
控制
25
+2
没有ACS，双胞胎
前子宫转移
7
控制
29
+3
没有ACS，重新连接和接收
硫酸镁
新生儿死亡
8
控制
32
+3
无ACS或入场
零
9
控制
33
+0
无ACS，当天交付
全国大学录取
10
控制
35
+3
无入场或ACS
零
11
控制
34
+6
没有入场，但收到ACS
全国大学录取
12
控制
34
+2
无类固醇， 当天交付
全国大学录取
13
控制
33
+1
双胞胎， 承认 2/3 集， ACS
不在7天内
NNU-都是双胞胎
研发
14
控制
33
+5
已承认，但没有ACS
Nnu 入场， 左
低塑性心脏
症候群
15
控制
28
+1
已承认，但ACS以前（不
7天内）
全国大学录取，研发
16
控制
27
+4
已承认，但ACS以前（不
全国大学录取，研发
7天内）
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无花果份额
S1 文件。TPTL 演示后 7 天内未在 EQUIPTT 试验期间进行适当管理的 SPTB 临床详细信息表。
sPTB，自发早产;TPTL，威胁早产。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.s001
（文档）
S1 表。用于设备审判的联营声明。
联合，报告审判的综合标准。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.s002
（文档）
联合，报告审判的综合标准。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.s003
（文档）
S1数据集。PTB 的基线特征和风险因素。
PTB，早产。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.s004
（XLSX）
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.s005
（XLSX）
ACS， 产前皮质类固醇.
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.s006
（XLSX）
S4数据集。EQUIPT新生儿结局数据集。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.s007
（XLSX）
S1 无花果。EQUIPTT 对 QUiPP 应用评估的主要结果之间的关系摘要。
QUIPP，预测早产的QUantit创新。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003689.s008
（PPTX）
确认
由于这是一项投资组合研究，因此通过当地临床研究网络支持招聘。HAW还获得了GSTT和KCL生物医学研究理事会临床培训奖学金奖的资助。PTS 部分由汤米的慈善组织以及伦敦南部应用健康研究和护理领域的 NIHR 领导合作资助。JC得到NIHR/HEE CAT临床博士研究奖学金（CDRF-2013-04-026）的支持。这项研究得到了设在GSTT和KCL的NIHR生物医学研究中心和/或NIHR临床研究设施的支持。
免责声明：所表达的观点是作者的观点，不一定是NHS、NIHR或卫生和社会护理部的观点。
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