厦门免费医学论文发表-降解以保持健康——炎症期间的蛋白水解相互作用

克里斯蒂安·明茨

蛋白酶体和自噬构成了细胞质含量的 2 种主要蛋白水解机制。PLOS Biology上的一项新研究表明，自噬刺激会改变蛋白酶体的组成，降解过度活跃的免疫蛋白酶体，从而限制炎症。

数字

图1图1图1

引文： Münz C （2024） 降解以保持健康——炎症期间的蛋白水解相互作用。PLoS 生物学 22（3）： 编号：E3002548。 https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002548

发表： 3月 7， 2024

版权所有： ? 2024 Christian Münz。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

资金： 我实验室的研究得到了瑞士癌症研究中心 （KFS-5896-08-2023-R）、苏黎世大学 CRPP-ImmunoCure、索贝克基金会、瑞士疫苗研究所、冯托贝尔基金会、罗氏、诺华、Viracta、瑞士多发性硬化症协会 （2021-09）、瑞士教育、研究和创新国家秘书处 （SERI;BEHIND-MS）和瑞士国家科学基金会（310030_204470/1、310030L_197952/1和CRSII5_180323）。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。

利益争夺： 提交人声明不存在相互竞争的利益。

细胞质蛋白要么被蛋白酶体去折叠和降解，要么通过自噬聚集和递送以进行溶酶体降解。这两种降解机制是相互关联的，因为泛素化标记了两种分解代谢途径的底物[1]。

蛋白酶体是胞质溶胶中的桶状多催化蛋白酶，由α和β亚基环组成[2]。在其内部蛋白水解室内，它们含有 6 个蛋白水解位点（每β亚基环 3 个），分别具有 2 个 β1、2 个 β2 和 2 个 β5 蛋白水解活性，这些蛋白水解活性呈半胱天冬酶样、胰蛋白酶样和胰凝乳蛋白酶样。进入由β亚基七聚体环组成的蛋白水解室由非催化α亚基七聚体环和 20S 蛋白酶体桶两端的接头引导，例如 19S 调节颗粒，它允许多泛素化蛋白质进入蛋白酶体的蛋白水解室。在免疫激活，特别是干扰素-γ （IFN-γ） 刺激下，催化β亚基可以被诱导型对应物（LMP2、MECL-1 和 LMP7）取代，并且 11S 调节颗粒 （PA28） 可以对接到α亚基环（图 1）。这些修饰增加了蛋白酶体的持续合成能力，在胞质蛋白降解后上调了其八聚体或无名肽的输出。这些修饰的蛋白酶体也称为免疫蛋白酶体，因为它们增加的肽输出似乎有助于在免疫反应期间将主要组织相容性复合物 （MHC） I 类分子上的某些肽呈递给细胞毒性 CD8 T 细胞。+

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图 1. 通过巨自噬刺激免疫蛋白酶体降解可改善炎症。

免疫蛋白酶体携带诱导型催化β亚基（iβ1：LMP2;iβ2：MECL-1;iβ：LMP7）和11S调节颗粒（PA28）。例如，IFN-γ诱导这些。免疫蛋白酶体支持炎症，例如 IL-6 和 TNF-α 的产生。巨自噬诱导导致 p62 介导的免疫蛋白酶体掺入自噬体中。与溶酶体融合后的免疫蛋白酶体降解会下调炎症，例如 IL-6 和 TNF-α 的产生。

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002548.g001

虽然炎症刺激（如IFN-γ）会增加免疫蛋白酶体的形成，但周及其同事在本期PLOS Biology期刊上的研究表明，巨自噬会选择性地降解它们[3]。作者采用成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂LY2874455进行药理学巨自噬诱导，并观察到免疫蛋白酶体的选择性降解。在巨自噬过程中，超过 40 种自噬相关基因产物 （ATG） 协调溶酶体中细胞质成分的降解。该过程的核心是LC3或GABARAP家族的泛素样分子与新组装的分离膜的磷脂酰乙醇胺的共价键，然后闭合成双膜包围的自噬体。这些膜偶联的 LC3 和 GABARAP 蛋白被自噬受体（如 p62）用于通过交联（例如，与 LC3 交联多泛素化的蛋白质聚集体）将底物募集到新兴的自噬体中。自噬体与溶酶体融合后，该货物和内自噬体膜被降解[4]。蛋白酶体在自噬体货物中相当突出，巨自噬刺激会降低细胞中的蛋白酶体活性[1]。然而，在自噬体中发现的一些蛋白酶体可能仍然具有功能，并有助于自噬体与内体融合产生的两性体的蛋白水解活性[5]。周及其同事证明，p62参与免疫蛋白酶体或至少免疫蛋白酶体的诱导型β亚基选择性募集到自噬体中（图1），并且它们的降解是ATG7依赖性的[3]。这些发现表明，巨自噬调节主要的胞质蛋白酶活性，即蛋白酶体，甚至其催化持续合成能力，优先靶向免疫蛋白酶体进行降解。

免疫蛋白酶体的哪些功能受到这种巨自噬调节的影响？周及其同事强调了免疫蛋白酶体在炎症中的作用[3]。事实上，先前已经表明，免疫蛋白酶体抑制可改善炎症性疾病，并主要减少髓系细胞产生IL-6、TNF-α和IL-1β[6]。这些细胞因子或其无活性前体以核因子κB（NF-κB）依赖性方式转录[7,8]。虽然一些研究小组认为NF-κB抑制剂（IκB）被免疫蛋白酶体更有效地降解，从而导致NF-κB活化增加[8]，但其他研究小组没有观察到缺乏免疫蛋白酶体单个诱导亚基的细胞中NF-κB依赖性促炎细胞因子产生的差异[7].然而，与免疫蛋白酶体激活NF-κB一致，周及其同事发现，在药理学免疫蛋白酶体抑制和LY2874455介导的巨自噬刺激后，脂多糖（LPS）刺激的小鼠巨噬细胞系的IL-6和TNF-α产生减少（图1）[3]。此外，LY2874455刺激减轻了LPS诱导的肺部炎症和葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎。因此，免疫蛋白酶体降解似乎是巨自噬减轻炎症的一种机制，此外还有炎症小体底物和胞质危险和病原体相关分子模式受体的降解[9]。

除了对炎症的调节外，免疫蛋白酶体最初还因其有效产生用于 CD8 T 细胞刺激的 MHC I 类配体的能力而得到表征。沿着这些路线，在内体区室中观察到蛋白水解活性蛋白酶体，并且似乎有助于肽的产生，以便在这些位点有效加载MHC I类分子[5]。与内质网中经典的MHC I类负荷相比，这种内体MHC I类负荷对于在免疫反应启动期间树突状细胞将细胞外抗原交叉呈递到CD8 T细胞尤为重要[10]。如果主要免疫蛋白酶体通过巨自噬导入内体区室，则这种交叉呈递将特别有效。因此，表征 p62 依赖性免疫蛋白酶体掺入自噬体是否允许它们促进两栖体中的蛋白水解活性，如果这种导入扩展到 11S 调节颗粒 （PA28），以及这种机制是否支持树突状细胞的抗原交叉呈递，这将是很有趣的。因此，正如周及其同事在本期PLOS Biology中所描述的那样，免疫蛋白酶体的巨自噬输入内溶酶体系统，为靶向这种机制以改善炎症性疾病以及可能增加MHC I类分子上细胞外抗原的交叉呈递提供了可能性，以实现更有效的CD8 T细胞反应。+++

引用

1.Raffeiner M， Zhu S， Gonzalez-Fuente M， Ustun S. 蛋白质周转过程中自噬和蛋白酶体之间的相互作用。趋势植物科学 2023;28(6):698–714.Epub 20230218。PMID：36801193。

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