免费医学论文发表-通过数据科学优化药物基因组学决策
抽象
医疗保健系统在将数据科学与精准医学相结合方面取得了快速进展，尤其是在药物基因组学方面。由于患者之间药物有效性缺乏可预测性，因此获得其基因型的细节将对患者治疗非常有利。基因型指导的剂量调整可改善临床决策，并有助于优化剂量，以提供更有效且在安全范围内的药物。目前的数据库需要大量的努力来定位相关的遗传剂量信息。为了解决这个问题，构建了患者优化药物基因组学（POPGx）。本文的目的是描述 POPGx 的发展，POPGx 是一种简化医疗保健提供者为服用多种药物的患者确定药物基因组剂量建议的方法的工具。此外，该工具还可以教育患者了解他们的等位基因变异如何影响基因功能，以防他们需要进一步的医疗保健咨询。POPGx是在Konstanz Information Miner （KNIME）上创建的。KNIME是一个模块化环境，允许用户进行无代码的数据分析。POPGx工作流程可以访问临床药物基因组学实施联盟（CPIC）指南，随后能够提供相关的剂量和咨询信息。建立了KNIME表征状态转移（REST）应用程序接口（API）节点，用于检索CPIC和仅通过CYP450代谢的药物的信息，并同时处理这些药物以证明工作流程的能力。POPGx 计划为用户提供了一种省时的方法，可以检索相关的、针对特定患者的药物选择和剂量建议。用户输入代谢基因、遗传等位基因数据和药物清单，即可检索清晰的剂量信息。该程序是自动的，以显示CPIC的当前指南建议。将该计划整合到医疗保健系统中，有可能通过利用药物基因组学领域的最新进展，为医疗保健从业者提供一种简单的方法来开出更有效和更安全的药物，从而彻底改变患者护理。
作者摘要
我们的团队开发了一项名为患者优化药物基因组学 （POPGx） 的新计划，以帮助医疗保健提供者有效地为患者确定最佳药物基因组学药物建议。药物基因组学药物选择和剂量建议通过考虑患者的基因型来提高患者的安全性和治疗效果。对于医疗保健提供者来说，这个过程目前既耗时又繁琐，这可能导致人为错误并降低整体药物基因组学利用率。POPGx 是使用 Konstanz Information Miner （KNIME） 构建的，这是一个模块化的低代码环境，可以进行快速数据分析。该计划利用临床药物基因组学实施联盟 （CPIC） 指南为每种代谢物类型提供相关的剂量和咨询信息，并允许医疗保健提供者输入患者的代谢物基因、遗传等位基因数据和药物清单。我们的计划旨在简化医疗保健提供者为患者进行的药物基因组学治疗选择。本文所证明的 POPGx 的目标是通过提高药物安全性和有效性来改善患者护理。
数字
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引文： Behdani AM， Lai J， Kim C， Basalelah L， Halsey T， Donohoe KL， et al. （2024） 通过数据科学优化药物基因组学决策。PLOS 数字健康 3（2）： 编号：e0000451。 https://doi.org/10.1371/journal.pdig.0000451
编辑 器： Nino Isakadze，美国约翰霍普金斯医学院
收到： 2023年3月27日;接受： 2024年1月17日;发表： 2月 8， 2024
版权所有： ? 2024 Behdani et al.这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 所有相关数据都在手稿及其支持信息文件中。
资金： 作者没有为这项工作获得任何具体资金。
利益争夺： 提交人声明不存在相互竞争的利益。
介绍
药物基因组学是指应用患者基因组信息来优化药物选择和剂量，是一种在过去 50 年中呈指数级增长的精准医学形式。[1] 多项研究已经很好地确立了遗传多态性与药物代谢之间的关系，例如细胞色素 P450 （CYP） 酶家族。DNA测序阐明了许多酶的可能基因型，包括CYPs。酶在药物代谢中起着决定性作用，影响治疗效果和药物不良反应的可能性。酶基因等位基因的变异可以改变体内的酶表达水平，最终影响体内的药物代谢。通过利用药物遗传学，医疗保健提供者可以预测和优化治疗结果和患者安全[1]。
数据科学是一个广泛的跨学科领域，涉及使用科学方法、系统和算法来指导从数据中提取信息和见解。它涉及使用各种统计和计算技术来分析和解释数据，并根据这些数据预测和推断决策[2]。它还涉及创建可视化和仪表板，以向利益相关者传达见解。此外，几十年来，健康信息的可用性呈指数级增长。数字健康项目可以简化对数据库中大量健康信息的访问和理解，从而在提供者和患者之间架起对复杂主题的理解的桥梁[3,4]。医疗保健数据科学的最终目标是识别医疗数据的模式和趋势，并将其转化为可操作的见解，以指导决策过程，最终改善患者护理。通过早期发现疾病和最佳治疗，可以改善患者护理，并最大限度地延迟，以提高生活质量和预期。此外，数据科学可以通过确定更有效、更具成本效益的方法，帮助使治疗更实惠[2]。
数据科学和药物基因组学是两个在许多方面相交的领域。基因组咨询是医疗保健提供者和患者之间的沟通过程，涉及评估基因检测和其他基因组信息的风险、益处和局限性，以帮助就健康结果做出明智的决定。该项目的目标是利用数据科学，通过识别导致患者特定病症的遗传因素来促进个性化医疗。这些信息可用于开发基于特定患者的基因组成更有可能对特定患者有效的靶向治疗。使用数据科学技术，如统计分析和机器学习，数据科学家可以分析患者数据，以确定可用于预测患者发生某些副作用或药物相互作用的风险的遗传标记，以及患者对特定药物的反应。然后，医疗保健提供者可以使用这些信息来调整药物剂量，以优化其有效性并降低副作用风险[5]。
药物遗传学可以显着影响个体对药物的代谢反应，进而影响药物在体内的作用。个体的代谢反应通常分为四大类：超快速代谢者、广泛代谢者、中间代谢者和不良代谢者。这些类别表示药物被体内酶代谢的效率。超快速代谢者代表与一般人群相比，以更快的速度代谢药物的患者。对于活性药物，这将导致标准剂量的治疗效果减弱。对于前体药物，这将导致血液中的药物水平升高和不良反应的风险增加。广泛的代谢者形成参考组;属于这一类的人以可预测的速度代谢药物并经历可预测的治疗反应。与广泛代谢剂相比，中间代谢剂以适度降低的速率代谢药物。这意味着对于活性药物，这将导致血液中药物的含量更高，副作用的风险更大。对于前体药物，这将导致血液中药物水平欠佳。最后，不良代谢者显着降低甚至缺乏酶活性，并且代谢药物的速度比参考人群慢得多。对于活性药物，这可能导致血液中的药物水平非常高，不良反应的风险增加。对于前体药物，这可能导致几乎没有生物活化，因此血液中药物的水平非常不理想[6]。
将药物遗传学数据纳入标准临床实践的一个重大挑战是缺乏根据基因检测结果调整药物使用或剂量的明确指南[7]。为了解决这个问题，药物基因组学知识库 （PharmGKB） 与美国国立卫生研究院 （NIH） 合作建立了临床药物遗传学实施联盟 （CPIC）。值得注意的是，CPIC的指南强调利用现有的基因检测结果，而不是建议订购哪些检测。鉴于可及性的提高、基因检测成本的降低以及直接面向消费者的检测选择的出现，这一重点变得更加重要。
目前进行药物遗传学指导的药物选择和给药方法是通过CPIC。医疗保健提供者可以使用CPIC来优化治疗选择和剂量。CPIC指南是标准化的、经过同行评审的、基于证据的，可免费向公众提供[8]。PharmGKB是一个全面的在线数据库，详细介绍了基因-药物关联和基因型-表型关系。CPIC与PharmGKB合作，发布了基于这些关联的指南[9]。
CPIC是一种宝贵的资源，有助于解释结果和定制药物治疗方案。然而，它的用户界面对许多人来说是一个挑战。浏览平台通常会将用户引导至需要耗时分析和解释的密集科学文章。这不仅耗时，而且增加了出错的可能性，因为用户可能会无意中误解或忽略关键信息，尤其是在筛选多种药物和基因异常的细节时。尽管存在这些挑战，但由于缺乏更有效的替代方案，许多专业人士仍然求助于手动搜索CPIC。我们的工具旨在简化这一过程，仅提取和呈现相关信息，从而简化工作流程并最大限度地降低错误风险。
为了解决当前使用基因/药物指南联盟的方法的担忧，构建了患者优化药物基因组学 （POPGx）。POPGx 是一个自动化程序，为提供者提供一个简单的用户界面，以输入患者特异性的遗传等位基因数据、感兴趣的酶和药物，以检索明确的剂量建议。本文的目的是描述 POPGx 的发展及其目标，即为医疗保健提供者创建一种更易于使用的方法，以确定服用多种药物的患者的药物基因组剂量建议。
材料与方法
与目前的基因/药物指南联盟搜索方法不同，POPGx允许将患者治疗方案中的多种药物一次输入到系统中。它以集中方式检索和显示相关的剂量建议。目标是减少当前繁琐的方法可能发生的错误数量，即一次搜索一种药物的联盟，并且必须浏览多个指南。然后，医疗保健提供者可以很容易地解释患者与患者药物相关的药物遗传学测试，以确定 POPGx 的疗效和患者安全性的正确剂量。
POPGx 是在 Konstanz Information Miner （KNIME） 接口上开发的。KNIME接口是一个开源的模块化环境，它允许用户通过可视化组装和交互式执行数据管道[10]进行无代码数据分析。在此平台中，单个任务由可用于访问、合并、分析和可视化数据的节点表示。如果数据是公开的，则节点可用于集成来自外部来源的数据。由于CPIC的数据库和应用程序接口（API）向公众开放，因此所有数据都可以通过KNIME rest API节点访问。
CPIC有一个公开可用的具象状态传输应用程序编程接口（REST API）[9]。这允许用户将应用程序连接到CPIC数据库并检索信息。KNIME 分析平台中的 GET Request 节点充当连接 CPIC 和 KNIME 用户界面的桥梁。在KNIME和CPIC之间建立连接后，进行了全面的数据清理和汇总，以满足应用程序的目标。随后，开发了一个用户友好的应用程序用户界面，以满足提供者和患者的需求，只需最少的培训。该工作流后来部署在 KNIME 服务器上，以允许用户在任何可以访问互联网的设备上远程使用此应用程序。见图 1。
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图 1. KNIME分析平台中CPIC的整体设置图示。
https://doi.org/10.1371/journal.pdig.0000451.g001
结果
POPGx 具有简单的用户界面，可适应用户的需求和医学专业知识。该程序有一个“说明”选项，允许初次使用的用户快速学习如何使用 POPGx。POPGx提供两项主要服务：1.基因等位基因咨询，以及2.药物基因组学剂量建议。
基因等位基因咨询
“基因等位基因咨询”服务主要为患者量身定制。这项服务要求用户输入基因名称和患者的表型等位基因，以查看基因结果及其相应的咨询，见图2。
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图 2. 基因等位基因咨询输入。
https://doi.org/10.1371/journal.pdig.0000451.g002
基因结果根据患者的表型等位基因报告患者可能的代谢者类型。代谢蛋白表达的基因结果包括：超快速、广泛、中等或差。针对该患者可能的代谢基因结果的相应咨询定义了其代谢的功能状态、相关风险和结果，并指示患者在需要时咨询医疗保健提供者。这种咨询检索服务增加了患者了解代谢物类型与药物治疗结果之间联系的可及性。见图 3。
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图 3. 基于输入的基因等位基因表达咨询。
https://doi.org/10.1371/journal.pdig.0000451.g003
此外，“基因等位基因咨询”为用户提供了与基因名称和表型等位基因输入相关的可能受影响药物的清单。见图 4。该药物清单与表型与正常代谢物不同的表型导致的患者预后欠佳有关。这个精心策划的列表使患者能够快速浏览并识别他们可能正在服用的任何药物。这个一目了然的列表为患者和提供者提供了另一层，以检测次优治疗并相应地提高患者安全性。
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图 4. 可能受影响的药物清单。
https://doi.org/10.1371/journal.pdig.0000451.g004
药物基因组学剂量建议
“药物基因组学剂量建议”服务是为医疗保健提供者使用而定制的。该服务要求用户输入基因名称、二倍体等位基因和药物名称，以检索相应的剂量建议。见图 5。
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图 5. 药物基因组学剂量建议输入。
https://doi.org/10.1371/journal.pdig.0000451.g005
“药物基因组学剂量建议”服务根据上述输入定义患者的基因状态。见图 6。基因状态描述了如果患者继续正常给药而不考虑突变代谢物表达的临床结果。随后，它提供了关于患者代谢物类型和相应药物的明确剂量建议。该服务还允许提供者一次将多种药物输入到患者的治疗方案中。这种独特的选择——输入多种药物，而不是一次查找一种药物——简化了提供者检索剂量建议所必须经历的流程，从而可以减少用药错误并提高患者安全性。
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图 6. 基于输入的剂量建议。
https://doi.org/10.1371/journal.pdig.0000451.g006
需要输入的遗传数据点的数量因人而异，因为这在很大程度上取决于每个患者的具体药物清单。并非所有药物都具有药物基因组学意义，这意味着并非每种药物都需要相关的遗传数据点。此外，多样性的概念在这个过程中也发挥了作用。如果给患者开了几种与同一相关基因相互作用的药物，它可能会减少所需的数据点数量和输入这些信息所花费的时间。
讨论
目前进行基于药物基因组学的治疗选择和剂量调整的方法很繁琐。在线基因/药物指南联盟（如CPIC）要求医疗保健提供者单独搜索患者的药物，以检索与药物的代谢物相关的指南。从那里开始，提供者必须将患者的二倍型与可能的表型相匹配。然后，表型将与指南下方单独表格中的剂量建议相匹配。整个过程仅占患者用药方案中的一种药物，提供者必须对患者用药方案中的每种药物重复此过程，以优化用药疗效和患者安全（见图 7）。
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图 7. 基因/药物指南联盟流程。
https://doi.org/10.1371/journal.pdig.0000451.g007
如果患者正在服用多种药物或具有多个非异质代谢者的基因，则提供者必须多次重复图 7 中提到的过程。该过程非常耗时，并且可能会增加医疗错误的风险。然而，患者优化药物基因组学 （POPGx） 计划使用 CPIC 的最新临床数据完全自动化地完成这一过程。唯一的要求是用户输入与患者相关的遗传数据，该程序将在几秒钟内提供结果。
目前，如果患者的等位基因存在变异，则搜索指南以确定患者的正确药物遗传学剂量是耗时的。创建 POPGx 工作流程是为了改进这一过程。POPGx以省时的方式提供全面的剂量建议，简化了医疗保健提供者的处方流程，同时还允许患者查看有关其药物的药物基因组学数据。
POPGx主要由药剂师和药学专业的学生进行实验和使用，其主要应用集中在教育方面。此工具可用于模拟药学或医学生的患者场景。它帮助药学专业的学生更加熟悉和熟悉药物基因组学的概念以及它如何影响药物处方和剂量。药剂师和学生的反馈表明，该工具在大幅减少任务时间和减少潜在错误方面非常宝贵。尽管该工具在患者和非药剂师提供者中的应用仍未得到探索，但其当前用户的早期迹象凸显了其简化操作的潜力，同时也确保了准确性。
该工具的设计和界面显然是用户友好和高效的。对于典型的患者来说，这个过程很简单，只需要必要的信息来呈现所需的结果。简化和高效的数据输入流程增强了患者和医疗保健专业人员的用户参与度。
使用 KNIME 的优势在于模块化和易用性，对于那些没有任何数据科学背景的人来说。由于大多数医疗保健提供者没有接受过全面的数据科学培训，因此使用像 KNIME 这样的平台可以通过使用无代码数据科学来弥合医疗保健方面的差距。随后，它允许用户以最少的数据科学背景进行快速原型设计。例如，该程序在不到 15 小时的时间内就完成了从概念到使用的医疗保健黑客马拉松。此外，通过KNIME构建的不同工作流程可以独立使用，也可以相互连接以提供更广泛的功能。例如，一个需要改进的领域是将此工作流程连接到以前通过KNIME构建的剂量计算器程序，以同时执行多个功能。KNIME 还提供 KNIME Server，这是一种适用于高级分析工作负载的企业级解决方案，例如共享工作流和执行工作流 [11]。这使得任何用户都可以使用KNIME工作流程，甚至无需使用KNIME软件。
目前优化药物基因组学患者健康结局的另一种方法是DNA检测和药物基因组学报告，如GeneSight，患者可以通过提供者利用这些检测来确定他们的身体如何代谢药物[12]。虽然像 GeneSight 这样的服务是针对每个患者的个体化的，但它们的使用仍然非常有限，难以订购，并且在返回结果方面效率低下;此外，分析仅限于精神健康疾病状态，通常仅包括患者与相关药物的药代动力学相互作用，不包括任何剂量建议[12]。这些产品的应用也无法推广到许多患者，而且价格昂贵[12]。POPGx 通过快速返回信息而无需代理，并向提供者和患者提供所有必要的详细信息（包括方案和药代动力学）来绕过这些限制。POPGx也适用于数百种药物和疾病状态，不仅限于精神药物。
虽然POPGx可以为医疗保健提供者和患者检索有价值的药物基因组学信息，但它有一些局限性。目前，它完全依赖于CPIC数据库，这使得它容易受到CPIC系统中断或升级延迟的影响。一种可能的解决方案是合并其他药物基因组学数据库，以允许用户验证来自多个来源的信息。然而，值得一提的是，该工具旨在完善药物基因组学数据检索的流行方法。目前，提供者经常诉诸劳动密集型程序，例如手动筛选指南文章以获取相关数据。即使是像CPIC这样的知名平台也只是引导用户访问特定的出版物，然后他们必须研究这些出版物以提取必要的信息。这不仅消耗了大量的时间，而且还增加了出错的风险。在这种情况下，我们的工具为彻底改变现有系统提供了一条有前途的途径，使其更加高效和可靠。
此外，POPGx不方便直接下载遗传和药物数据。此限制源于该工具尚未与任何电子健康记录 （EHR） 系统集成的事实。然而，该工具的增强计划设想了它与 EHR 系统的链接，允许使用患者信息自动填充数据，这将使医疗保健提供者能够根据患者档案轻松访问药物基因组学建议。此外，POPGx 目前仅在满足所有应用程序要求的计算机上可用，但在未来的更新中，它可能会通过 Web 或移动访问变得更加容易访问。
为了将该工具集成到 EHR 中，该计划包括以下步骤：首先，需要确定该工具相对于 EHR 现有功能的具体集成需求。优先考虑数据安全和患者隐私，必须确保完全符合相关监管标准，例如 HIPAA。因此，需要选择最适合此目的的数据集成方法，考虑 HL7 或 FHIR 等标准。鉴于数据流的复杂性，必须建立一个强大的错误处理机制，以先发制人地解决任何差异或问题。在全面部署之前，应对集成系统进行严格的测试，以确定其可靠性和效率。最后，需要为最终用户提供全面的培训，以确保他们能够有效地利用 EHR 环境中的集成工具。
目前，POGPGx 主要由药剂师和药学专业的学生用于教育目的。这一阶段的主要目标是提高药物基因组学咨询的效率和有效性。虽然没有来自商业网站的数据可以引用，但这些教育应用程序的反馈和结果是有希望的。需要注意的是，在现实世界的临床环境中直接应用，患者直接受益于该工具或医疗保健提供者协助患者，仍然是未来的方向。我们对其潜力持乐观态度，并期待扩大其影响力，在现实世界的实践中提供切实的好处。此外，通过发布我们的发现和我们工具的细节，我们希望激励该领域的其他创新者开发类似的程序。其目标不仅是进一步增强现有工具的当前格局，而且还要解决耗时的流程，并最大限度地减少现有工具固有的用户错误的可能性。
确认
我们要感谢 Ravi Patel 博士和匹兹堡大学药学院通过开发 POPGx 的 Pitt Challenge 黑客马拉松提供的支持。我们还要感谢约书亚·莫里斯（Joshua Morris）和蒙瑟·阿尔苏丹（Monther Alsultan）对本文修订的支持。
引用
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