免费医学论文发表-经颅直流电刺激调节脑功能的剂量反应：从局部到网络水平
抽象
了解剂量反应关系对于研究脑刺激技术（如经颅直流电刺激（tDCS））的效果至关重要。剂量-反应关系是指接受的刺激剂量与产生的反应之间的关系，可以描述为不同水平的剂量的函数，包括单个/多个神经元、簇、区域或网络。在这里，我们专注于从计算头部模型和大脑反应中获得的接收刺激剂量，这些模型通过功能磁共振成像（fMRI）数据量化。在这项随机、三盲、假对照临床试验中，我们招募了 60 名患有甲基苯丙胺使用障碍 （MUD） 的受试者作为临床人群样本，他们被随机分配接受假或活动性 tDCS。在tDCS之前和之后获取结构和功能MRI数据，包括高分辨率T1和T2加权MRI，静息状态功能MRI和甲基苯丙胺提示反应性任务fMRI。使用T1和T2加权MRI数据生成单个头部模型来模拟电场。采用线性方法，我们研究了电场（接受剂量）与脑功能变化（反应）在四个不同水平上的关联：体素水平、区域水平（使用基于图谱的包裹）、集群水平（识别活动集群）和网络水平（基于任务的功能连接）。在体素水平、区域水平和集群水平上，功能活动的变化与电场变化之间没有观察到FDR校正的显着相关性。然而，在网络水平上，额顶连通性与额极刺激部位的电场之间存在显着的正相关关系（r = 0.42，p 校正 = 0.02;中等效应大小）。我们提出的管道通过探索不同水平的剂量反应关系，为分析tDCS效应提供了一个方法框架，从而实现电场变异性和对tDCS的神经反应之间的直接联系。结果表明，基于网络的分析为tDCS神经调节作用对个体区域电流剂量的依赖性提供了有价值的见解。剂量-反应关系的整合可以为未来脑刺激研究中的剂量优化、定制或预测/治疗反应生物标志物的提取提供信息。
数字
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引文： 索莱马尼 G、库普利基 R、保卢斯 M、埃赫蒂亚里 H （2023） 经颅直流电刺激调节脑功能的剂量反应：从局部到网络水平。公共科学图书馆计算生物学19（10）： e1011572. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011572
编辑 器： Marcus Kaiser，英国诺丁汉大学
收到： 12月 13， 2022;接受： 2023 年 10 月 4 日;发表： 10月 26， 2023
版权所有： ? 2023 苏莱曼尼等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 临床数据、支持当前研究的 MRI 样本数据和 Matlab 分析代码可在开放科学框架 Web 应用程序链接 https://osf.io/wguxf/ 上找到。
资金： 这项研究得到了塔尔萨劳瑞德脑研究所、OK to HE、成瘾医学发现团队 （MDTA）、明尼苏达大学明尼阿波利斯分校和大脑与行为基金会（NARSAD Young Investigator Award #27305）对 HE 的资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。
总结
在这项研究中，我们试图了解不同接收剂量的经颅直流电刺激（tDCS），一种非侵入性脑刺激技术，如何影响通过功能磁共振成像（fMRI）测量的脑功能。我们探索了甲基苯丙胺使用障碍参与者的这种“剂量反应”关系，将其用作代表性的临床样本。利用基于单个MRI扫描的计算模型，我们预测皮质电场（EFs）作为每个参与者接受的刺激剂量的指标。我们的研究旨在揭示这些EF与不同层次的大脑功能变化之间的关系：从单个大脑位置（体素）到更广泛的网络连接。虽然当关注单个体素、特定感兴趣区域或集群时，EF 与大脑活动之间没有显着相关性，但在更广泛的网络水平上观察到显着的相关性，特别是在药物线索暴露期间 EF 与额顶连接之间。这些结果表明，通过检查更广泛的大脑网络而不仅仅是单个点或区域，可以更有效地理解tDCS的影响。这项研究揭示了使用tDCS的个性化治疗计划的潜力，强调了理解其对互连大脑网络的影响的重要性。
1. 简介
非侵入性脑刺激技术，尤其是tDCS，在研究调节脑区与刺激结局之间的关系方面越来越重要[1,2]。tDCS在调节健康个体和神经或精神疾病患者的大脑活动和连接方面显示出有希望的结果[3-5]。既往研究表明，tDCS可以改变皮质兴奋性和脑功能[2,6]。然而，tDCS的个体间变异性给检测组水平的干预效应带来了挑战[7]，小效应量进一步限制了其潜在疗效[8-10]。
tDCS反应的变异可归因于解剖学和功能因素，包括脂肪厚度、颅骨厚度、脑脊液体积、持续脑活动和连通性的个体差异[7,11-13]。计算模型通常用于估计接收到的刺激剂量，因为直接侵入性测量皮质电场强度是不可行的[14]。这些模型已通过颅内记录、生理测量和神经影像学检查得到验证[15-19];（例如，有关 SimNIBS 验证及其与其他通常用于创建计算头模型的计算建模方法的比较的更多详细信息，请参阅 [20,21]。基于高分辨率结构MRI的计算头部模型提供了对EF在整个皮层中的分布的见解，并假设EF强度与皮质靶点的功能反应有关。因此，研究EF与潜在脑功能之间的剂量-反应关系有助于解释tDCS的影响[22]。
为了研究剂量反应关系并了解tDCS诱导的EF如何影响大脑功能，多种形式的磁共振成像（MRI）数据，包括结构和功能MRI，可以提供信息。结构MRI用于创建个性化的计算头部模型，以预测EF在皮层上的分布模式。功能性MRI捕捉皮质功能活动以响应注入的电流。很少有研究将计算头部模型与功能性MRI数据相结合，以探索剂量反应关系。
根据我们的系统评价，截至2023年6月底，只有12项研究将计算头部模型与fMRI数据相结合，以测量健康和临床人群的剂量反应相关性[1,22–32]。现有的剂量反应研究可分为两种主要方法：基于区域和基于网络的方法，使用简单的线性相关/回归分析来量化剂量-反应关系。先前对剂量-反应关系的研究主要集中在基于区域的关联上，这些关联已在不同水平上进行，包括体素水平、感兴趣区域（ROI）水平或集群水平，并且还报告了一些显着（例如，[1]）或非显着关联（例如，[32]）。然而，大脑区域在功能上是相连的，探索大脑回路或网络中的剂量（EFs）和反应（用fMRI测量的大脑功能）之间的关系至关重要。3篇已发表的论文探讨了网络水平的剂量反应[26,31,32]。例如，已经表明，在工作记忆任务期间，左侧DLPFC的电流密度与两个预定义ROI（左背外侧和左腹外侧PFC）之间的功能连接变化呈正相关，使用心理生理相互作用分析和模拟精确的计算头部模型[26]。尽管根据先前发表的论文提供了可用证据，但对于基于将头部模型与fMRI数据集成的剂量反应关系分析中，从体素到网络的整合水平没有任何线索。
本研究旨在检查个体化接受剂量（使用特定受试者计算头部模型估计的EFs）与大脑反应（fMRI数据的变化）之间的关联。虽然这四个层次的分析是相互关联的，但我们探索了所有四个层次，以确定哪种方法可能对未来的剂量反应分析更有效。通过调查不同水平的关联，我们旨在全面了解tDCS中的剂量反应关系，并确定研究刺激效果的最有用的管道。这种分析使我们能够评估每个水平的相对优势和局限性，从而深入了解哪个级别的分析在阐明tDCS诱导的大脑调节的潜在机制方面可能更有效。鉴于大脑的高度相互关联性，我们假设与其他分析水平相比，EF与功能变化之间的关联在网络水平上会更强。在这里，我们展示了我们的预注册试验（NCT03382379）[33]的数据，该试验调查了一组甲基苯丙胺使用障碍（MUDs）患者的剂量反应关系，作为临床人群的样本，为tDCS的影响及其在个性化治疗方法中的潜在应用提供了新的见解。
2. 方法
2.1. 道德声明
这项研究得到了西方机构审查委员会的批准（WIRB协议#20171742，经颅直流电刺激调节甲基苯丙胺使用障碍[NeuroMethDC]中药物渴望的自上而下调节）。研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则，并按照相关准则和条例进行。在进行任何程序之前，已获得所有参与者的正式书面同意。所有受试者均为成年人;因此，不需要父母或监护人的同意。
2.2. 参与者
参与者包括60名被诊断患有甲基苯丙胺使用障碍（MUD）的人（全男性，平均年龄±标准差（SD）= 35.86±8.47岁，范围从20到55岁。他们是在俄克拉荷马州塔尔萨的12&12住宅吸毒成瘾治疗中心早期禁欲期间招募的，作为临床试验的一部分，该试验调查了tDCS在减少甲基苯丙胺渴望方面的有效性（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03382379）。有关纳入和排除标准的更多详细信息，请参阅补充材料S1文本。
2.3. 数据收集程序
本研究的数据采集程序如图1所示。这是一项随机、三盲、假对照的临床试验，有两个平行的组。参与者提供了书面同意，并被随机分配接受主动或假刺激。每组的人口统计学和物质使用概况以及试验的主要结局在我们之前发表的论文中介绍[33]。神经影像学数据，包括结构MRI，静息状态和基于任务的功能MRI，在刺激前/刺激后设计中收集。在多个时间点使用视觉模拟量表（VAS）评估甲基苯丙胺的渴望。
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图1. 数据采集程序。
60名患有甲基苯丙胺使用障碍的参与者被随机分配到活动组或假组。在单侧DLPFC刺激前后收集MRI数据，包括用于创建头部模型的结构MRI，静息状态fMRI和fMRI药物提示反应性任务。包括VAS评分在内的行为数据也在MRI会议之前和之后，基线和第二天收集。缩写：sMRI：结构MRI，rs-fMRI：静息状态fMRI，ts-fMRI：基于任务的功能MRI，EF：电场。
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甲基苯丙胺提示反应性（MCR）任务在每次静息状态扫描后进行。MCR任务涉及在块设计中呈现图形甲基苯丙胺线索，由两组不同但等效的图片组成，这些图片已在先前的研究中得到验证。任务的总持续时间约为6.5分钟，包括4块中性图片和4块甲基苯丙胺图片。每个块由来自同一类别（冰毒或中性）的 6 张图片组成，每张图片呈现 5 秒，它们之间有 0.2 秒的空白间隔。在每个块之间显示视觉注视点8至12秒。每次MRI会议后，参与者被要求使用VAS评分对他们目前的甲基苯丙胺渴望水平进行评分，范围从1到100。在基线会议和刺激后的第二天也收集了渴望评分。有关成像参数的更多详细信息，请参阅补充材料 S2 文本。
2.4. 经颅直流电刺激
tDCS使用两个盐水浸泡的表面海绵电极施用，每个电极的面积为5x7cm2，连接到电池驱动的NeuroConn DC刺激器MR。为了单方面靶向正确的DLPFC，采用基于“Beam F3系统”[34]的双极非平衡配置，考虑了鼻到内离子和耳屏到耳廓的距离以及头围，以确定每个人头皮的电极坐标。在EEG 10-20标准系统中，阳极电极位于F4上方，垫的长轴指向头部的顶点。将阴极电极放置在对侧眉毛上（Fp1 EEG电极部位，也称为眶上位置），垫的长轴平行于水平面。为了将电极固定到位，使用了多个橡胶头带。
在主动刺激期间，tDCS以2mA的强度输送20分钟，具有30秒的斜坡样淡入，然后是19分钟的主动刺激和30秒的斜坡样淡出。对于假刺激程序，刺激器在 100 秒后自动关闭，包括 30 秒斜坡样淡入、40 秒主动刺激和 30 秒斜坡样淡出。这模拟了tDCS诱导的典型感觉。在假手术组中，淡出后18.3分钟没有任何进一步刺激，在此期间定期检查阻抗以确保随时间推移的平均电流不超过2μA。在整个活动和假tDCS会话中，阻抗保持在10 k欧姆以下。
2.5. 功能磁共振成像数据预处理
使用AFNI软件包进行功能数据分析。应用预处理步骤，包括删除前三个预稳态图像。执行以下过程：去尖、切片时序校正、重新对齐、转换为 MNI 空间以及内核大小为 4 mm 的高斯 FWHM 平滑。为了考虑潜在的混杂因素，在分析过程中对三个多项式项和六个运动参数进行了回归。此外，根据定义为六个运动参数的导数超过0.3的欧几里得范数的标准，识别和审查了具有过度运动的TR。
中性和甲基苯丙胺提示块的建模是通过将刺激时间与 31 秒块回归器进行卷积来完成的，从而估计刺激前后每种情况的一个响应。值得注意的是，主要分析没有纳入盒装试验或反应期的单独回归量。
2.6. 计算头建模
高分辨率T1加权MR图像与SimNIBS 3.1软件一起使用，以生成个性化的计算头部模型[20]。头部模型由六个主要组织组成：白质（WM），灰质（GM），脑脊液（CSF），颅骨，眼睛的玻璃体和皮肤。使用SPM 12中的“headreco”功能结合CAT12工具箱进行分割过程，并根据高分辨率T1加权MR图像目视检查分割的准确性。基于分段曲面创建了四面体体积网格，为每个个性化头部模型分配了大约 300 万个四面体。对尺寸为 5 x 7、厚度为 1 mm 的虚拟矩形垫进行建模并放置在每个真实头部模型的头皮上，分别对应于 F4 和 Fp1 上的阳极和阴极位置。模拟中用于不同组织的电导率值基于先前报道的值：WM = 0.126 S/m，GM = 0.275 S/m，CSF = 1.654 S/m，颅骨 = 0.010 S/m，皮肤 = 0.465 S/m，眼球 = 0.5 S/m[32]。为了模拟电场的分布模式，施加了2 mA的电流强度，并在准静态状态的假设下使用有限元求解器（FEM）求解了电场（EF = -?φ）[35]。计算代表电场强度的切向电场和反映进入或离开皮层的电流的径向电场。然后将仿真结果转换为标准空间，以便为组级分析提供可比性。结果的可视化是使用Gmsh [36]和MATLAB（版本2019b，The Math Works Inc）执行的。有关电动EF模拟的一般发现可以在补充材料S3文本中找到。
虽然SimNIBS是一种广泛用于在脑刺激研究中创建计算头部模型的方法，并在[20,37,38]之前得到验证，但值得一提的是，有替代方法可用于使用MRI成像间接估计tDCS诱导的电场强度。其中一种方法是基于MR的电流密度成像（CDI），它可以在tDCS期间监测大脑内的电流[39-41]。CDI涉及使用解剖学MR图像生成个性化的三维体积导体模型，并结合来自扩散张量MRI扫描（DT-MRI）的方向信息以及外部施加的刺激电流产生的测量磁通密度数据。通过假设各向异性电导率分布，该方法计算模型预测的电流密度和磁通密度分布。通过比较测量和计算的磁通密度数据之间的差异的迭代过程，更新由刺激电流产生的电流密度分布的横向分量。CDI技术已通过逼真的三维人头模型、实测的DT-MRI图像和模拟磁通密度数据进行了验证，为tDCS期间的内部电流密度分布提供了可靠和定量的可视化[39,40]。
2.7. 关联分析
每组30名参与者的样本量提供了80%的功效来检测效应量（Cohen's d）为0.74。使用具有FDR校正的皮尔逊相关系数（q设置为5%）来研究关联。在四个不同的线性水平上检查了皮质电场（接受的剂量）和脑功能（反应）变化之间的关联（图2是每个水平的示意图）。（1）体素水平关联：在单个体素水平上分析EF和fMRI数据之间的相关性。每个体素代表大脑中的一个小三维元素，其中包括神经和非神经成分的复杂混合物，如神经元、神经胶质细胞、血管和组织液。（2）ROI水平关联：通过计算特定感兴趣区域（ROIs）内的平均活动测量值，评估药物提示反应性任务期间大脑激活的变化。ROI 是根据解剖学标准（例如基于地图集的宗地）定义的体素集合。（3）簇级关联：通过识别表现出显着活性变化的连续体素簇来研究tDCS对全脑功能激活的影响。聚类表示一组具有相似功能特征的相邻体素。（4）基于任务的网络级关联：在药物提示反应性任务期间，检查种子区域与大脑其余部分之间或两个种子之间的功能连接模式。功能连接是指不同大脑区域之间活动的时间相关性，网络代表一组相互关联的区域。在活性组中进行关联分析。然而，由于网络层面的显著结果，我们还检查了网络层面的假组是否存在任何显着的相关性。
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图2. 数据分析框架。
计算头模型与功能磁共振成像数据的整合是通过基于区域的关联和基于网络的关联实现的。基于区域的方法包括三个级别：体素级别、感兴趣区域 （ROI） 级别和集群级别，而基于网络的关联涉及探索电场 （EF） 与大规模网络或功能电路中功能活动/连接性变化之间的关系。
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2.8. 区域协会
2.8.1. 体素级关联。
使用一般线性模型（GLM）在刺激前和刺激后扫描会话中对甲基>中性对比度进行了区域组设计分析。功能图和计算头部模型被转换为MNI空间，不包括非脑体素。对EF进行重采样以匹配功能贴图的分辨率，从而产生包含大约1050624（96 x 114 x 96）体素的最终贴图。对三维体素以及每个地图的矩阵的不同列进行了矢量化，其中参与者沿行堆叠。让 Xi 和 Yi 表示来自 EF 和 fMRI 矩阵的第 i 个体素的所有参与者的列向量。计算大脑内每个相应体素之间的全脑体素相关性。然后使用相关性（r值和p值）的空间分布来重建大脑图。使用错误发现率校正（FDR）对统计结果进行多重比较校正。
2.8.2. 投资回报率级别的关联。
对于ROI水平分析，分别计算刺激前后甲基>中性对比的药物提示反应性任务期间的大脑激活。使用Brainnetome图谱包裹估计所有提取的ROI的平均β重量值[42]，以评估冰毒与中性条件下任务相关活动的变化水平。Brainnetome Atlas也应用于活性组中的计算头部模型，并从每个亚区域提取平均EF强度。为了确定每个大脑区域中的诱导EF与响应提示暴露的神经激活变化（即tDCS后的功能活动与刺激前相比）之间的关系，计算了每个相应的Brainnetome atlas子区域中平均EF强度与功能活动变化之间的相关性。然后，对统计结果进行FDR校正。
2.8.3. 集群级关联。
在体素水平上使用线性混合效应模型（LME）研究了tDCS对全脑功能激活的影响，该模型解释了重复测量数据中观察结果的非独立性。该模型包括时间（刺激前和刺激后）和组（假和活跃），以及它们的相互作用，作为固定效应。受试者被视为随机效应。实现了R包nlme的lme函数以拟合线性混合模型[43]。为了确定功能激活发生显著变化的聚类，进行了基于聚类的分析。该分析考虑了tDCS干预后激活增加的区域和活动减少的区域。在MNI空间中计算组级功能t图，并使用alpha阈值>0.1的蒙特卡罗模拟（3dClustSim，AFNI）应用家族误差（FWE）校正。显著性水平为 P < 0.005 且聚类大小>为 40 的结果被认为具有统计学意义。
对于每个识别的聚类，提取平均粗体信号，表示聚类内的组合响应。然后将聚类掩码应用于计算头部模型，以从每个聚类中提取平均EF强度。使用皮尔逊相关系数分析在聚类级别计算EF与LME模型获得的功能图之间的相关性。在这项研究中，采用基于集群的分析来全面评估经颅直流电刺激（tDCS）引起的功能变化。这种分析方法旨在捕获神经激活增加和减少的两个区域，从而提供tDCS对大脑影响的整体视图。重要的是，基于集群的方法允许检测不同大脑区域的分布效应，封装功能活动和连接性的正负调制。该研究特别关注时间变化（刺激前与刺激后）以及时间和实验组之间的相互作用（主动与假），以隔离可归因于tDCS干预的影响。虽然活动组和假组之间的基线差异是可能的，但在事后分析中严格考虑了这些差异，以确保观察到的功能变化确实是tDCS干预的结果，而不是预先存在的组差异。
2.9. 基于网络的关联
2.9.1. 基于任务的网络级关联。
为了检查基于种子到全脑任务的功能连接，根据最大EF的位置定义了一个种子区域。将个体化计算头部模型转换为fsaverage空间，以计算整个人群的平均EF。从平均 EF 地图来看，99千确定最大EF的百分位数，并在此阈值周围定义一个10 mm的球体。该球体被用作在CONN工具箱中进行广义心理生理相互作用（gPPI）分析的种子区域[44]，该工具箱识别大脑中体素在特定情况下表现出与种子区域的改变连接，例如本研究中的药物线索反应性任务。从种子区域提取平均BOLD信号，并计算任务调制的功能连通性。在第一级分析中，设计矩阵包括种子区域的时间过程、提示暴露任务的时间过程以及任务与种子区域中BOLD信号之间的相互作用。对于第二级分析，计算了时间（刺激前与刺激后）和组（活动与假）之间的相互作用。体素级阈值设置为 p 未校正< 0.01，聚类级阈值设置为 p FDR 校正< 0.05。为了考虑从种子到整个PPI结果中获得的重要聚类，使用了这些聚类的掩码。然后在位于 99 周围的种子区域之间进行 ROI 到 ROI PPI 连接性分析。千百分位数和群集掩码。分别计算每个活跃组和假组的 ROI 与 ROI PPI 连通性与种子区域中平均 EF 之间的相关性。
2.10. 考虑行为数据
行为数据，特别是通过“你现在有多少渴望？”问题获得的VAS评分，在每次MRI会议之前和之后立即收集。在网络水平上观察到EF与BOLD信号之间存在显着关联，表明测量的神经活动与EF的分布模式之间存在联系。为了进一步研究活动组和假组获得的结果与行为结果之间的关系，计算了VAS评分，BOLD信号和EF之间的其他相关性。
3. 结果
3.1. 区域协会
3.1.1. 体素级结果。
在全脑体素水平上，块设计的分析显示电场与BOLD信号变化之间没有FDR校正的显着相关性（p校正>0.05）。只有一小部分体素表现出较小的效应大小（0.1 < |r| < 0.3）（占体素的9.74%），中等效应大小（0.3 < |r| < 0.5）（体素的1.36%），只有0.09%的体素表现出较大的效应大小（0.5 < |r| < 1）。分析的体素总数为96x114x96，皮尔逊相关系数（|r|）用作效应大小的度量（图3）。
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图3. 体素级别的关联。
I. 全脑体素级相关性分析管道。全脑方法中体素水平的剂量反应（EF-fMRI相关性）。一个。对电场（EF）图进行矢量化并沿列排列，活动组中的参与者沿行表示以构建EF矩阵。采用类似的方法生成甲基>中性对比的fMRI基质。活动组由30名参与者组成，分析的体素总数为96 x 114 x 96。相关向量捕获EF和fMRI矩阵中每个相应体素之间的关系。二、全脑体素水平相关性分析结果。一个。组级功能图。对于活跃组的参与者，甲基丙胺中的粗体信号（Post-Pre）与组中性对比的变化。b.头部模型的组级分析。在活动组的参与者中观察到EF分布模式，阳极/阴极位于F4 / Fp1上。 c.相关结果。在错误发现率 （FDR） 校正之前，一些体素显示 |r|>0.3 和 p 未校正<0.05。然而，他们都没有在罗斯福的纠正中幸存下来。
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3.2. 投资回报率水平的结果
在ROI水平上，EF与fMRI BOLD信号（Post-Pre）的变化之间的成对相关性是在甲基与中性对比中进行的，使用基于图谱的个性化头部模型和fMRI图谱与脑网组图谱的fMRI图谱（图4）。在全脑ROI水平上，结果显示，考虑到p校正>0.05，EF和BOLD变化之间没有FDR校正的显着相关性。然而，在没有FDR校正的情况下，我们确定了11个ROI，这些ROI与未校正的p<0.05相关。在这些ROI中，一小部分表现出中等效应量（0.3 < |r| < 0.5），占分析总ROI的4.29%，而只有0.95%的ROI表现出较大的效应量（0.5 < |r| < 1）包括两个大脑区域 布罗德曼区11内侧区位于眶回（r = 0.58，p未校正= 0.001）和布罗德曼区21中颞回的喙区（r = -0.55， p 未校正 = 0.002）。然而，只有第一个区域接收到高于0.2 V/m的EF，无法经受住FDR校正。
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图4. 投资回报率级别的关联。
a. 皮质粗体信号变化。将Brainnetome图谱包裹应用于从活性组的一般线性模型（后减去预刺激和甲基与中性对比）获得的第一级功能图。b. 个性化计算头部模型。头部模型使用Brainnetome图谱进行包装。平均电场（EFs）仅在皮质亚区计算。c. 相关 r 值。在活性组中计算了所有ROI对（EF和BOLD信号变化）之间的皮尔逊相关系数，并且没有一对ROI在FDR校正中幸存下来。条形显示平均值，误差条显示标准误差。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011572.g004
3.3. 集群级结果
左半球的五个活动簇超过了我们预定义的阈值，没有经过多次误差比较校正（体素阈值：p 未校正< 0.005，簇大小> 40）。这些簇包括额中回（簇 1）、前岛叶（簇 2）、顶下小叶（簇 3）、楔前回（簇 4）和额下回（簇 5）。在簇水平上分析这些簇时（见图5），我们的发现显示这些功能活动的变化与这些簇内的EF之间没有显着相关性（p 未校正>0.05）。在所检查的集群中，80%表现出较小的效应量。
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图5. 集群级关联。
顶行：在个体化fMRI图的二级分析中表现出显着的按组相互作用的集群。组级计算头模型也描述在相应的视图中。中间行：已识别的重要簇内的粗体信号，在刺激前和刺激后条件下分别表示每组。底行：簇中粗体信号和 EF 之间的相关性。值得注意的是，在集群水平上没有观察到显着的相关性。然而，回归分析显示对该组有显着影响。条形显示平均值，误差线显示标准偏差。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011572.g005
3.4. 基于网络的关联
3.4.1. 网络级结果。
我们的gPPI结果（图6）显示了两个重要的簇，如下所示：（1）位于双侧杏仁核和海马体（簇大小：1356，（x，y，z）MNI空间中的峰值坐标：（18，-2，-30）和t值：6.59），以及（2）位于右下顶叶（IPL）（簇大小：701，（x，y，z）MNI空间中的峰值坐标：（46，-38,38），t值：5.20）。还计算了种子区域和每个聚类之间的 ROI 到 ROI gPPI 连接，并计算了种子区域中的平均 EF 与种子到簇 gPPI 连接之间的相关性。对于网络水平分析，额顶连通性与额叶刺激部位的EF呈正显著相关性（r = 0.43（中等效应大小），p校正= 0.03）。我们还检查了假手术组中模拟EFs与基于额顶任务的连接之间的相关性结果，未发现显著相关性（r = 0.10，p校正= 0.61）。
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图6. 基于种子到全脑广义心理生理相互作用（gPPI）的网络级整合的剂量反应（EF-fMRI相关性）。
一个。gPPI分析中具有显着时间的大脑区域（双侧杏仁核和海马体中的两个显着集群，以及右下顶叶（IPL））。B. 根据围绕 99 的 10 毫米球体定义种子区域千电场 （EF） 位置的百分位数。c. 10 mm球体内的平均EF强度与99 mm球体之间PPI连通性之间的相关性千每个组中 EF 和 IPL 聚类的百分位数分别（活动：r = 0.42，P 校正 = 0.03，假：r = 0.10，p 校正 = 0.61）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011572.g006
3.5. 网络水平的行为结果及其与 EF 和神经反应的相关性
参与者根据视觉模拟量表（VAS）对他们的渴望进行评分，范围从0到100，在主动和假刺激组中。线性混合效应（LME）分析揭示了时间的显著影响（P < 0.0001），表明渴望分数随时间的变化。然而，组或时间×组交互作用没有统计学上的显着影响（S4文本中的图A）。
在刺激前阶段，与初始评估（T1）相比，在第一次扫描（图1中的T2时间点）中，在fMRI提示诱导的渴望任务后，活动组和假组的渴望评分均显着增加（两组均P未校正<0.0001）。在T2±，假±组的平均渴望得分为59.076.17，活跃组为64.40±5.20，而在T1，假±组的平均渴望得分为39.46.07，活动组为42.50±5.26。我们的结果表明，与第二次接触线索（T3）之前相比，第二次接触药物线索（T4）后自我报告的渴望没有显着增加（P未校正>0.05）。在T4±，假组的平均渴望得分分别为24.67±4.96，活动组为27.23±4.63，而在T3，假±组的平均渴望得分为17.8321.55，活动组为25.93±3.77。此外，与刺激前（T2）相比，假和活动组的渴望评分（T3）均显著降低（两组P未校正<0.05）。在T3±，假±组的平均渴望得分为17.8321.55，活动组为25.93±3.77，而在T2，假±组为59.07 6.17，活动组为64.40±5.20。此外，在基线（T0）和刺激后第二天（T0：假49.37±5.74，活动61.37±4.50;T5：假 11.17 ± 3.60，活跃 12.67 ± 3.33）。
尽管活跃组和假组在渴望自我报告方面没有显着差异，但我们在网络水平上的探索揭示了电场（EFs）与神经反应之间的显着相关性仅在活跃组中。为了进一步研究EF、神经反应和行为结果之间的潜在关系，我们在网络水平上检查了行为数据（VAS评分的变化）与神经反应或EF之间的相关性。然而，我们的分析没有发现行为数据的变化与额顶PPI连接（甲基与中性）变化或网络水平的EF之间存在任何显着相关性。我们仅发现在刺激前扫描（第一次扫描时可称为基线）中甲基提示暴露期间的额顶PPI连接与主动刺激后渴望评分的变化（VAS从T3变为T4，可称为第二次提示诱导的渴望）之间存在显着相关性（r = 0.37，p uncorrectd = 0.049）。
4. 讨论
在这项研究中，我们探索了电场（EFs）对大脑活动的影响，通过fMRI评估，在四个分析水平上：体素，ROI，集群和网络。体素和ROI水平分析显示，经过多次比较校正后，EF和BOLD信号变化之间没有显着相关性。簇水平分析确定了左半球五个活跃的簇，它们对tDCS具有逐组交互作用，但这些与EF无关。然而，网络水平的分析显示，额叶刺激部位和额顶网络之间存在显着的连通性，特定于主动刺激组。尽管有这些神经变化，但在活跃组和假组之间没有观察到自我报告的渴望评分的显着差异。最后，我们发现基线额顶连接与刺激后渴望评分变化之间存在显着关系，但这与EF诱导的网络变化无关，这表明EF对神经活动的影响可能不会直接影响主观渴望水平。综上所述，我们的研究结果强调了EF对神经和行为结果的影响的复杂性，强调了多层次分析的必要性，以充分了解电刺激干预的影响。
4.1. 体素级集成
我们研究中的体素水平分析没有显示EF与BOLD信号变化之间存在任何显着相关性，这与我们最初的假设一致。相比之下，之前唯一一项在体素水平上调查EFs与fMRI之间相关性的研究报告，使用体素水平方法，标准大脑中的EF分布模式与组水平功能图之间存在显著关联[27]。然而，重要的是要注意，先前研究中采用的方法与我们的不同。他们使用MNI空间中的标准头部模型和从fMRI数据的二级分析得出的组级功能图计算了所有体素的单一相关性[27]。在我们的研究中，我们分别考虑了每个参与者的个体化EF和BOLD信号，然后计算了活动组中每个个体素在人群中的相关性。这些方法学上的区别可能导致观察到的研究结果差异。此外，值得一提的是，我们的结果集中在BOLD信号变化上，而之前的研究使用CBF数据报告了相关性[27]。
在经颅电刺激的背景下解释体素水平的结果带来了一些挑战。一个重要的考虑因素是 EF 和 BOLD 信号映射的空间对齐。对于有意义的相关或回归分析，确保两个映射位于同一空间（主题空间或平均标准空间）中且分辨率相同至关重要[30]。这种对齐可以检查整个总体中相应体素之间的关联。此外，由于单个体素数据的信噪比（SNR）固有较低，体素集成面临局限性，这可能会影响关联的可靠性[45]。体素分析中涉及大量体素，因此需要对多重比较进行严格校正，以避免出现虚假结果。因此，在此水平上检测显著关联的统计功效通常较低。
尽管在体素水平上缺乏显着的相关性，但重要的是要考虑EF对神经活动的潜在局部影响。尽管整体体素水平分析未显示显著关联，但一小部分体素表现出较大的效应大小，这表明局部区域可能对EF诱导的效应做出更突出的反应。这种局部影响可能归因于刺激参数、神经回路以及大脑结构和功能的个体差异之间错综复杂的相互作用。了解导致这些局部效应的因素可以为优化经颅电刺激方案和个性化治疗方法提供有价值的见解。总之，我们的体素水平分析没有发现EF和整个皮层的BOLD信号变化之间存在显着相关性。然而，在解释这些发现时，应考虑体素分析固有的挑战，包括空间对齐、信噪比限制以及严格的多重比较校正的需要。识别出具有大效应大小的一小部分体素表明EF对神经活动的潜在局部影响。未来的研究应进一步调查这些局部效应，并探索影响EF诱导的不同大脑区域反应变异性的因素。
4.2. 投资回报率水平的结果
在ROI水平上，我们将Brainnetome图谱包裹应用于个体化头部模型和功能图，以提取平均EF强度和β值。虽然我们观察到特定大脑区域的强相关性，例如眶回和中颞回，但这些区域都没有在错误发现率（FDR）校正中幸存下来，因为我们在分析时考虑了脑网组图谱中的所有大脑亚区域。在这方面，以前的研究报告了预定义的感兴趣区域内的显着相关性;然而，对于ROI选择的规则或假设缺乏共识。例如，在ROI水平上检查剂量-反应关系的研究中，一些研究定义了不同大小的球形种子区域，包括围绕特定坐标（例如fMRI分析结果中的峰值激活体素、从MRS分析获得的平均中心坐标或手旋钮区域周围的2.5mm、6mm和8mm）[1,22,24]。其余研究使用了不同类型的基于地图集的包裹[23,46]。
尽管存在方法差异，但在ROI级别检测显着相关性的能力在很大程度上取决于ROI的定义方式。这些定义可能差异很大，从使用标准的解剖学或功能图谱进行包裹到在特定大脑坐标周围放置小球体。所选择的用于定义ROI的方法在成功识别剂量和神经反应之间的有意义关系方面起着关键作用。例如，Esmaielpour等人采用了两种不同的方法来定义ROI：前额叶皮层的解剖图谱包裹和基于EF强度的包裹[46]。与我们的研究类似，他们在基于任务的fMRI数据的通用线性模型（GLM）分析中提取了平均EF强度和β值。他们报告了额极皮层的单一显着相关性，在十个大脑区域中表现出最高的EF。然而，基于解剖图谱包裹没有发现显着的相关性。这项研究强调了包裹法和ROI定义在剂量-反应关系研究中的重要性[46]。
在使用基于区域的方法（包括ROI或集群）的剂量反应关系中，必须从每个区域提取特征。这涉及在预定义ROI内的体素上平均估计参数，例如β激活图和EF强度，以计算fMRI衍生参数与经颅电刺激诱导的EF之间的关系。基于ROI的方法通过聚合来自多个体素的数据，克服了体素分析中观察到的低信噪比（SNR）。此外，对 ROI 而不是体素执行统计测试可以减少执行的测试数量。但是，这种方法具有一定的局限性。预定义和假设区域之外的大脑区域的结果可能会被忽略，并且选择合适的大脑区域可能具有挑战性，需要有关研究问题的特定知识来定义相关区域。
综上所述，我们的ROI水平分析表明，在考虑多次比较校正时，EF和BOLD信号变化之间没有显着相关性。这表明EF的影响可能是区域特异性的，并且不均匀地分布在整个大脑中。在ROI级别寻找显着相关性的主要挑战对应于缺乏适当定义ROI的假设。需要进一步调查，以更好地了解这些区域特定影响的潜在机制和功能影响。此外，未来的研究应仔细考虑定义ROI的方法，以及假设驱动的分析与意外大脑区域中遗漏显着关联的风险之间的潜在权衡。
4.3. 集群级结果
我们没有发现EFs与活动簇内功能活动变化之间存在任何显着相关性，尽管在所有五个簇中都观察到了组的显着影响。与我们的研究结果一致，之前没有研究报告基于将头部模型与fMRI数据整合的基于集群的关联。正如我们在图 2 中所定义的，所有体素级别、ROI 级别和集群级别的相关性都是一种基于区域的关联。但是，基于聚类的集成方法通过在连续的体素聚类中执行分析时考虑每个体素的集成优先级来弥合体素级别和 ROI 级别分析之间的差距，类似于基于 ROI 的方法。然而，有几个因素可能有助于集群级别的发现。首先，集群水平的线性关联可能无法充分捕获已识别集群内EF与神经反应之间的复杂关系。基于聚类的集成方法依赖于聚类内体素级别数据的聚合，可能会平均体素级别存在的细微但显着的影响。此外，聚类水平分析的敏感性和特异性可能受到聚类大小和分布以及应用的统计阈值等因素的影响。
4.4. 网络级结果
根据我们的假设，在网络水平上观察到显着的剂量反应关系，强调了检查全球网络效应的重要性，而不是在体素水平、ROI 水平或集群水平方法中发现的局部关联。具体来说，我们观察到基于任务的额顶功能连接与前额叶皮层内的EF强度之间存在显着的正相关关系。这些发现与Indahlastria等人在工作记忆任务中进行的研究一致，他们报告DLPFC中的当前密度值与老年人工作记忆网络中基于任务的功能连接的变化之间存在显着相关性[26]。最近的另一项研究还检查了网络水平的关联，并报告说，区域EF超过99千和 98.5千百分位数可显著预测25例慢性脑卒中个体在运动皮层刺激中同侧半球感觉运动区域内功能连接方面的tES诱导结局[31]。在最近的另一项研究中[32]，使用两种不同的方法来提取电场，为了确定最高EF，掩模包括1,000个灰质体素，估计其EF值最高。或者，为了确定与EEG阿尔法带活动相关的皮质区域中的EF，掩模包括1,000个枕骨灰质体素，α振幅与BOLD信号之间的负相关性最强。他们报道了α-BOLD相关区域的EF与α振幅变化之间存在显著相关性，然而，在22名健康受试者的静息状态fMRI数据中，EF与默认模式网络内功能连接的变化之间没有显着相关性[32]。
根据我们的结果，应该强调两个要点。首先，我们的研究结果仅在网络水平上显示出显着的关联，表明tDCS的神经生物学效应可能不会在体素，区域或集群水平上以直接的方式表现出来。这强调了在刺激过程中检查网络水平变化的重要性。近年来，人们越来越重视基于网络的脑刺激技术效应，我们的研究结果进一步支持了tDCS效应可能跨网络传播而不是局限于特定的局部大脑区域的观点。我们的网络级分析揭示了EFs对大脑内功能连接的显着调节作用。这些发现支持了对tDCS期间网络水平变化的日益重视，并为EF诱导的网络动力学影响的复杂性提供了见解。进一步的研究应探索这些网络水平效应的潜在机制，并考虑对理解tDCS功能后果的更广泛影响。
4.5. 将 SUD 视为临床人群
在这项研究中，我们的特别重点是将甲基苯丙胺使用障碍（MUDs）作为临床人群的代表性样本。在SUDs的剂量反应关系方面还有其他一些发现。例如，一项针对MUD受试者的F4-F3电极蒙太奇（右侧为双侧额叶阳极）进行的tDCS-fMRI前研究显示，与其他前额叶区域相比，药物线索引起的脑功能变化与额极区的平均EF强度之间存在显著相关性[46]。
此外，我们之前的研究已经研究了与解剖学改变相关的物质使用障碍（SUDs）对电场分布模式的影响[47]。具体而言，我们重点关注大麻使用障碍患者，在tES研究背景下将其与健康对照组进行比较，并报告了与健康对照组相比，大麻使用障碍受试者的显著结构改变[47]。此外，涉及TMS的研究探讨了这种改变的影响，并发现与酒精使用障碍相关的TMS治疗的多个感兴趣区域的灰质体积较低[48]。这些发现表明，由于SUD引起的大脑结构改变可能会影响EF分布模式和刺激结果，因为先前的研究表明，皮质和皮层下活动中的tES / TMS诱发取决于大脑结构。需要进一步研究以评估本研究获得的结果对健康受试者的普遍性[49]。
4.6. 将头部模型与功能磁共振成像集成的一般挑战
将EF与fMRI数据集成存在一些影响结果解释和准确性的挑战。首先，由于靶向和非靶向大脑区域之间的复杂相互作用，将静态地图（头部模型）与动态图谱（fMRI）相结合是困难的。这种复杂性使得在EF与BOLD信号测量的大脑活动变化之间建立直接关系变得具有挑战性。解释大脑整合研究的结果可能很复杂，部分原因是大脑区域之间错综复杂的相互联系。在分析电场 （EF） 和粗体信号之间的关系时，考虑正相关性和负相关性至关重要。例如，较高的EF强度可能会降低功能连接性，而较低的强度可能会增强功能连接性。这种复杂性对EF影响大脑网络的具体机制提出了质疑。此外，重要的是要认识到常用的连通性统计度量缺乏强大的生物物理基础。虽然较高的EF会降低连通性是有合理原因的，例如EF和神经元的方向，但连通性本身的概念在很大程度上是统计性的。因此，需要进一步的研究来阐明连接的生物物理基础及其与EF的相互作用，以便更细致地了解脑刺激结果。
另一个挑战是为EF和fMRI数据选择适当的测量，因为不同的指标提供了有关EF分布模式和大脑活动的不同信息。除了EF强度外，EF的方向在调整“有效”强度方面发挥作用，当它与从树突到神经元轴突的轴不对齐时。它还可以间接指示哪些神经元被招募，即那些与载体最对齐的神经元[50]。但是，这些考虑因素都包含在EF强度的测量中。计算头模型建模过程的准确性至关重要，因为不准确的建模会影响 EF 的分布。精确的组织分割和电导率分配对于准确的计算头部模型至关重要[51-53]。整合空间的选择，无论是主题空间还是标准空间，也会影响结果。虽然标准空间积分允许比较分析，但使用基于单个扫描的个性化模型会产生更高的准确性。克服这些挑战对于获得EF与功能磁共振成像测量的神经活动之间关系的可靠见解至关重要。未来的研究应该解决这些挑战并改进整合过程。
4.7. 限制和未来方向
虽然目前探索EF与大脑功能之间关联的剂量反应关系研究显示出希望，但有几个领域需要进一步研究。在tES研究中，将头部模型与fMRI整合仍然是一种相对较新的方法，尽管以前的工作已经报告了新的发现，但复制研究对于全面了解EF分布模式与BOLD信号变化之间的关系是必要的。
潜在的生物物理过程的复杂性和神经反应的多样性使得很难将电场分布模式与tDCS的功效直接联系起来。将EF分布与fMRI数据整合在确定治疗结果方面的预测价值需要进一步研究。为了推动该领域向前发展，应考虑几个重要步骤。首先，未来的研究应侧重于阐明电场分布对神经反应影响的生物物理机制[54-56]。这可能涉及结合计算建模、动物研究和先进的神经成像技术，以建立更全面的理解。其次，应努力制定标准化的方案和方法，以整合电场分布和fMRI数据作为剂量-反应关系的衡量标准[57]。这包括完善评估和量化电场分布的方法，提高fMRI测量的灵敏度和特异性，以及建立数据分析和解释的共识指南。第三，在这项研究中，样本量相对较小。需要涉及更大样本量和更多样化的参与者（例如，包括女性以研究性别差异和其他类型的物质使用的潜在作用）的额外调查，以概括本研究结果。需要涉及不同人群和临床状况的更大规模研究，以提高研究结果的普遍性。通过扩大研究范围，我们可以更好地评估tDCS干预的有效性，并确定治疗反应的潜在预测因素。
从理论上讲，神经元膜的极化与它们所暴露的电场呈线性相关[58-60]。然而，这并不意味着神经生理、行为或临床结果也遵循线性进展。计算资源和机器学习技术（如深度学习）的进步为探索EF与主题或组级别的功能活动/连接之间更复杂的非线性和高阶关系提供了机会。例如，可以使用计算头部模型和fMRI数据进行深度学习模型的训练，以进行分类或预测。机器学习方法还可以根据靶向和非靶向大脑区域中的EF以及初始大脑状态来帮助识别应答者和无应答者。这种方法可以通过利用基线脑激活和个体化EF的预测作用来促进多模式生物标志物的识别。
同时进行fMRI和tES的闭环tES-fMRI研究的出现，为个性化持续脑功能与EF的实时整合开辟了令人兴奋的可能性[61]。这种方法能够根据EF和神经元活动之间的相互作用来优化刺激参数。然而，实时实施闭环头部模型-fMRI集成带来了挑战，因为计算头部模型和fMRI数据的在线处理非常耗时[62]。未来的研究将需要高速算法和强大的计算工具，以实现闭环集成的高效实现。此外，未来的研究可以考虑将其他模式（如EEG，DTI或行为数据）与计算头部模型和功能磁共振成像（fMRI）相结合。集成多个信息源可以探索混合激活模式，从而识别假定的特征状态关系，从而提供比依赖单个数据源更具信息性的见解。
5. 结论
总之，本研究调查了EF与fMRI数据的整合，并探讨了相关的挑战和影响。总体而言，我们的研究结果强调了EFs，神经活动和功能连接之间关系的复杂性。EF的区域特定效应及其对网络级连接的调制为tDCS效应的目标性和上下文依赖性提供了有价值的见解。虽然我们只在网络层面发现了FDR校正的显著结果，但我们也在ROI层面观察到了很强的相关性。然而，在ROI水平分析中缺乏选择大脑区域的具体假设可能会影响其有效性，而基于网络的方法更具偶然性，因为它有助于限制我们的搜索空间并确定重要结果。
然而，EF与行为结果之间缺乏显着相关性，这突出表明需要进一步研究，以充分了解EF诱导的神经变化如何转化为主观体验和行为。未来的研究应深入研究这些关系的潜在机制，探索其他分析方法，并考虑可能影响EFs对大脑功能影响的其他因素。通过解决这些途径，我们可以提高我们的知识，并最大限度地发挥基于EF的干预措施在临床和认知应用中的潜力。
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根据活动组（右侧）和假（左侧）组每次MRI会话前后的VAS评分，量化了渴望评分方面行为评分的变化。
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