免费医学论文发表-妊娠弓形虫病治疗改变儿童的预后：巴西南部的一项队列研究

抽象

背景

我们评估了急性弓形虫病孕妇的药物治疗，以降低先天性感染的风险、副作用（儿童产前和产后治疗）以及停止婴儿用药的风险。

方法

我们进行了一项前瞻性队列研究，以评估急性感染妇女所生儿童先天性弓形虫病的风险，无论是否接受治疗。我们研究了“暴露”和“感染儿童”、“婴儿中性粒细胞数量”、“产前”和“产后治疗”之间的关系。混合数据因子分析（FAMD）用于分析数据。所有儿童都开始在医院接受治疗。

发现

2017年至2021年期间，233名孕妇在马林加大学医院接受了评估;61例符合急性妊娠弓形虫病的标准。我们随访了18名儿童;50人（82%）确诊感染，6人（5%）没有弓形虫病（暴露）。未经治疗的母亲所生的孩子被感染的风险要高50.8倍;未经治疗的母亲的传播率为3%，而接受治疗的母亲为50.61%。免疫球蛋白G的三个降低值是暴露组停止儿童用药的安全参数（2/7）。中性粒细胞减少症是儿童的主要副作用，感染者的风险高出<>.<>倍。母亲使用乙胺嘧啶与儿童中性粒细胞减少症之间没有相关性。

解释

急性T型T型女性的随访。弓形感染及其子女，通过多学科团队，获得抗T。刚地血清学和产前和产后治疗降低了弓形虫病传播的风险。

作者摘要

南美洲是先天性弓形虫病负担最重、致病基因型最多的地区。巴西被认为是弓形虫病患病率高的国家，也是暴发的热点地区。先天性传播的结果受T等因素的影响。刚地基因型、菌株毒力、母体免疫状态、母体寄生虫血症、感染时的胎龄和产前治疗。提到的最后一点仍然存在争议，并引起了一些担忧，例如监测和治疗孕妇及其子女的财务影响，所用药物的副作用以及投资于公共卫生政策以减轻弓形虫病的好处。关于产前治疗有效性的信息有限，因为进行随机研究具有挑战性。在本手稿中，我们评估了药物治疗对急性弓形虫病孕妇的益处，作为降低先天性感染风险的保护因素。此外，我们评估了儿童产前和产后用药的副作用，并评估了婴儿停药的风险。我们使用加强流行病学观察性研究的报告（STROBE）来报告这项研究。

数字

图1表1图2图1表1图2图1表1图2

引文： 戈麦斯法拉利斯特朗股份公司，费拉尔 RG，法拉维尼亚-吉列尔姆 AL （2023） 妊娠弓形虫病治疗改变儿童的预后：巴西南部的一项队列研究。PLoS Negl Trop Dis 17（9）： e0011544. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011544

编辑 器： 哈米德·卡拉尼，戈勒斯坦医科与卫生服务大学，伊朗伊斯兰共和国

收到： 12月 2022， 21;接受： 七月 2023， 29;发表： 2023月 <>， <>

版权所有： ? 2023 戈麦斯·法拉利·斯特朗等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

数据可用性： 所有相关数据都在论文及其支持信息文件中。

资金： 这项工作得到了马林加州立大学对AGGFS，RGF和ALFG的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。

竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。

1. 简介

弓形虫病是由细胞内原生动物刚地弓形虫引起的人畜共患病，属于顶复体门。这种病原体是最成功的寄生虫;它分布于全球，可感染所有温血动物，影响三分之一的人口[1]。

感染通常无症状，主要以食源性和水源性传播[2]。主要载体是带有组织囊肿和水的生肉或未煮熟的肉，以及带有孢子卵囊的生蔬菜和水果[3,4]。此外，在一些急性母体感染病例中，T可由T引起胎盘垂直传播至胎儿。弓形极速子[5]。先天性弓形虫病 （CT） 可能导致儿童流产、死产或后遗症，例如视网膜脉络膜炎和中枢神经系统病变（即脑钙化、脑积水、智力低下、癫痫或精神疾病）;然而，大多数先天性感染儿童出生时无症状[6,7]。先天性传播的结果受T等因素的影响。刚地基因型、菌株毒力、母体免疫状态、母体寄生虫血症、感染时的胎龄和产前治疗。在巴西的研究中，确定了T的菌株。弓形虫病 在患有先天性弓形虫病的儿童中，可以分离出11种不同的基因型——#8（BrII）、#36（BrIII）和非典型#41、#67、#108、#162、#166、#206、#207、#208、#209、#210、#211、#212、#6 [36].#41、#67、#108、#162、#166、#206、#207、#208、#209、#210、#211、#212、#6 [<>]。

垂直传播的风险随着妊娠的进展而增加：10周前低于12%，15-20周时为13-20%，44周时为26%，71周时为36%[8,9]。

问题的大小和先天性CT的后果

据估计，全球 CT 发病率为每年 190,100 例;这相当于每1例活产儿的发病率约为5.1例[000]。巴西报告的患病率从10.0例到1.3/4例活产儿不等，研究估计约1%的儿童患有神经系统疾病，包括脑积水、小头畸形和智力低下，000%有眼部病变，35篇报告提到80%的儿童有听力损失[40,6]。

减轻妊娠期和先天性弓形虫病影响的策略

弓形虫感染的产前治疗旨在通过减少感染的母婴传播，或在发生胎儿感染后限制寄生虫引起的细胞损伤来预防神经或视力损害[12,13]。关于产前治疗有效性的信息有限，因为对未治疗组与治疗组进行随机研究具有挑战性[12]。然而，可以评估孕妇因迟到参考中心、错过预约或未进行充分的产前护理而未得到治疗的病例。产前方法依赖于以下假设：母体治疗可降低母婴传播风险，产前治疗先天性感染可降低重度病变风险[14,15]。新生儿诊断可通过收集抗T药物进行。在产科病房进行刚地血清学检查或通过滤纸上的通用血液筛查。该新生儿筛查在丹麦实施，在美国马萨诸塞州和新罕布什尔州以及哥伦比亚进行[16-19]。2021年，在滤纸上使用干血进行新生儿检测成为整个巴西的强制性要求[20]。

巴西的战略

在巴西，由于弓形虫病患病率高，因此在产前开始筛查，以减少CT的终生后果[21,22]。自2015年以来，巴西卫生部设立了一个工作组，负责建立妊娠期、先天性和获得性弓形虫病综合监测[23]。2016年，妊娠和CT成为强制通报的疾病，这意味着一旦我们更好地了解这种疾病对人群的影响，这种病原体的控制就会取得进展[23]。已经取得了许多进展。筛查的主要目的是识别易感孕妇（既往无感染），以便在怀孕期间进行监测。早期发现旨在预防胎儿传播，并提供必要的妊娠和产后治疗。所有易感孕妇（未感染）必须在怀孕期间（妊娠早期、第二和晚期）进行至少三次血清学检测，并建议在分娩时或产褥期（产科病房）进行另一次血清学检查。确诊病例被转诊到高风险产前护理。理想情况下，女性在受孕前必须了解弓形虫病的血清学检查。直到2018年，巴西还没有进行监测的标准化指南。然而，联盟的一些州已经根据该疾病的当地流行情况制定了协议。诊断主要基于间接方法，例如血清学（血清学检测IgG，IgM，IgA和测定IgG亲和力抗T。刚地），但也包括直接检测方法，如分子聚合酶链反应技术（实时PCR和PCR）、寄生虫分离（小鼠细胞培养和接种）以及寄生虫的组织学或免疫组织学研究[23]。巴西中央公共卫生实验室用于确认病例的主要方法是IgM、IgG血清学和IgG亲和力（直到妊娠16周）。最终，他们根据实验室容量进行PCR。有时，有必要结合不同的方法来实现适当的评估[23]。2021年，卫生部将抗T纳入其中。贡迪足跟点刺试验中的IgM血清学检查，鉴于母体检测普遍进行，因此该检测仍能为患儿提供更大的诊断机会（所有在医院出生的儿童出院前必须进行足跟点刺试验）[20]。

尽管取得了这些进展，但仍有许多挑战需要克服，例如在农村实施公共卫生服务，对卫生专业人员进行充分培训以解释实验室结果，保证预防妊娠期和先天性弓形虫病的药物供应，最重要的是，为弓形虫病产前或产后治疗的有效性提供证据。

在这项研究中，我们评估了药物治疗对急性弓形虫病孕妇的益处，作为降低先天性感染风险的保护因素。此外，我们评估了儿童产前和产后药物治疗的副作用，并评估了两次降低IgG抗T后婴儿停止药物治疗的风险。刚地血清学检测。最后，我们描述了先天性弓形虫病儿童的临床和放射学发现。

2. 材料和方法

道德声明

马林加州立大学伦理与研究委员会批准了这项研究（CAAE N° 09286918.5.0000.0104）。由于参与者是匿名的，因此没有获得知情同意条款。

研究设计

该研究于1年2017月31日至2021年<>月<>日进行。该队列研究纳入了确诊急性弓形虫病（IgM 和 IgG 抗 T 阳性）女性所生的所有儿童。贡迪）在产前护理期间或在巴西南部马林加大学医院（HUM）分娩期间诊断。HUM被认证为“爱婴医院”。我们使用加强流行病学观察性研究的报告（STROBE）来报告这项研究。

研究人群

马林加大学医院位于巴拉那州的西北部地区。它是隶属于马林加州立大学的教学医院，为30个城市提供护理，覆盖约800万居民。自000年以来，该医院通过高风险门诊为怀疑患有急性妊娠弓形虫病的孕妇提供专业护理。2005年，医院开设了一家名为“ToxoPed”的独家门诊，对这些母亲所生的孩子进行随访。

2017年至2021年233月期间，马林加大学医院对130名孕妇进行了疑似急性T的评估。弓形感染。在分析和检查考试后（反T。在当前怀孕期间收集的Gondii血清学，妊娠超声检查并评估这些女性的既往病史，我们得出结论，94例患有慢性弓形虫病（在当前怀孕前获得），<>例没有该疾病（由于血清学检查的解释错误而被转诊），<>例符合急性妊娠弓形虫病的标准。

在94名急性感染的孕妇中，有19名儿童出生在医院，母亲们在我们的儿科服务中没有随访。在COVID-<>大流行期间，有<>名儿童因随访而丧生，其结果尚未结束。

有三次自然流产，无法通过病理解剖学评估寄生虫的存在。其中一位堕胎母亲的家人被发现被感染（她的三个孩子和她的丈夫）;我们的研究小组评估了病例，但我们无法证明感染源。

最后，我们有机会在“弓形虫”门诊对61名儿童进行随访，以得出是否存在寄生虫经胎盘传播的结论（图1）。

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图1. 接受研究评估的妇女和儿童人数。

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在随访期间定义了两组儿童。第一组大概是受感染的儿童，称为“暴露儿童”。他们呈抗T血清学阴性。贡迪IgM，出生时IgG阳性，显示脑脊液，体格检查，颅脑计算机断层扫描和视网膜检查未改变。在该组中，IgG在出生后第一年下降并变为阴性，这些儿童被认为没有弓形虫病。第二组是在怀孕期间肯定被感染的儿童。以下标准用于考虑感染儿童：i）抗T阳性。贡迪免疫球蛋白;ii）负抗T。贡迪IgM但抗T上升。贡迪免疫球蛋白;以及iii）随访期间的眼睛或脑部病变。

在肯定感染的儿童中，我们认为那些血清学改变但脑断层扫描未改变且没有眼部病变的儿童是无症状的。

排除标准是：患有原发性或获得性免疫压迫的孕妇所生的孩子，患有疾病或使用可能混淆数据分析的药物的儿童以及长期感染T的母亲所生的孩子。贡迪。

实验室程序、随访和定义

在HUM/UEM高风险产前护理门诊，所有确诊急性弓形虫病的孕妇在妊娠早期诊断感染时都接受了螺旋霉素，妊娠34周后，从妊娠16至34周，这些妇女接受了磺胺嘧啶，乙胺嘧啶和亚叶酸的组合治疗。根据机构方案（S1文件中的表A），所有儿童都在产科病房开始治疗（同室），并使用乙胺嘧啶，磺胺嘧啶和亚叶酸出院。他们每45天进行一次门诊随访，直到完成90天。这样，孩子们在达到90天时已经进行了三次血清学检查。第一次血清学是在出生24小时后在产科病房收集的（我们没有使用脐带血），第二次是在他们30-35天大时收集的，第三次是在50天后收集的。如果孩子表现出抗T的减少。贡迪与前两次读数相比，90天的IgG血清学检查暂停用药，每两个月继续随访一次，直到一年。抗T阴性或零值的儿童。贡迪12个月大的IgG被定义为无疾病（第一组，“暴露”）。被认为受感染的儿童在12个月大之前接受抗弓形虫药物。一岁后，停药。所有儿童都可以在“弓形虫”门诊继续随访，直到他们15岁。目的是随着时间的推移跟踪这些儿童群体，并研究他们的神经精神运动发育。目前，我们最年长的患者大约是5岁半。根据制造商的规格，在1年至2年期间，扩增化学发光方法与体外ECiQ弓形虫IgG和IgM测定（正畸临床诊断）一起使用。自 2017 年 2018 月以来，我们根据制造商的规格（德国威斯巴登雅培）将微粒免疫测定与 ARCHITECT 弓形虫 IgG 和 IgM 试剂盒配合使用。

在受感染的儿童组中，在达到生命第一年结束时，停止用药，儿童在头两年继续每六个月进行一次视网膜评估，并随访精神运动发育。社会工作者在孩子缺席的情况下安排了孩子的预约。当中性粒细胞数量降至1,000/mm3以下时，考虑中性粒细胞减少。

统计分析

计算相对风险（RR）以评估产前治疗是否会改变儿童的结局，并分析小儿中性粒细胞减少与“暴露”或“感染”状况之间的关联。Fisher 精确检验水平的显著性为 p < 0.05，置信区间为 95%。计算逻辑回归以评估母亲使用乙胺嘧啶是否与小儿中性粒细胞减少有关（S1文件中的表B，C和D）。

我们检查了暴露儿童、感染儿童、婴儿中性粒细胞数量、母体治疗和产后治疗之间的关系。我们使用混合数据的因子分析（FAMD）来分析数据集。FAMD是一种主成分方法，用于描述，汇总和可视化具有混合数据的多维矩阵。与任何主成分方法一样，其目的是研究个体之间的相似性，变量之间的关系，并将个体的研究与变量联系起来。此类方法可降低数据的维度，并提供最能表示数据的子空间。简而言之，这种统计方法可以通过考虑混合类型的变量来分析个体之间的相似性。我们探索所有变量（S1文件中的表E和F）之间的关联。在多因素评估中，定量变量根据其贡献值分为维度 1 和维度 2（S1 文件中的图 A 和 B）。

在分析变量后，我们建立了一个决策树来验证在IgG抗T的三个降低值下降后暂停用药的安全性。贡迪;为此，我们使用了 Rpart 库。所有分析均使用R 4.0.2软件（R统计计算基金会，奥地利维也纳）。使用的主要库是：factoextra，FactoMineR，ggplot2，dplyr和看门人。为了纠正缺失值，我们使用了R文档的输入PCA中包含的算法[24,25]。数据在 S1 数据上可用。

3. 结果

对61名儿童进行了随访，以得出是否存在寄生虫经胎盘传播的结论：18名（50%）确诊感染（感染），82名（50%）没有弓形虫病（暴露）。在44名无病患者中，1名是接受治疗的妇女所生，0名未经治疗（在住院分娩期间诊断）。在15名受感染的儿童中，有6名是未经治疗的妇女所生（图5）。在未经治疗的妇女中，只有两名没有接受产前护理，其他人的妊娠晚期检测呈阴性。我们发现受感染儿童的RR = 0.0006，这意味着未经治疗的母亲所生的孩子被感染的风险高95.0倍（p = 05.0，CI 44% 50.8–3.53）。未经治疗的母亲的传播率为61%，而接受治疗的母亲为1.50%。所有儿童在产科病房开始药物治疗，61/9在三次减少血清学检测后被暂停（抗T。贡迪免疫球蛋白）。在3名受感染的儿童中，有12名是在停药后发现的;他们的反T。贡迪IgG增加和抗T。贡迪IgM仍为阴性;这三名儿童仍然没有症状。因此，停药不会引起临床并发症。决策树显示抗T的三个读数递减。贡迪IgG是用于停止暴露组中儿童用药的安全参数（S<>文件中的图D）。那些被认为暴露的人（<>/<>）对抗T呈阴性。贡迪IgG 平均 <> 个月（范围为 <>-<> 个月）。

12名受感染儿童完成了长达59个月的治疗，一名受感染的儿童由于严重的中性粒细胞减少而未能继续药物治疗。在儿童的随访期间，允许21名儿童连续分析他们的血细胞计数，在其他副作用（呕吐，恶心，皮疹，贫血，血小板减少症）中，只有中性粒细胞减少症是显着的。我们观察到小儿中性粒细胞减少症（59/35;6.0%）和感染组（RR = 37.95 CI 0%：20.0–67.0 p = 001.2）的统计学意义。感染组的儿童患中性粒细胞减少症的可能性要高 7.<> 倍。

所有患有中性粒细胞减少症的儿童都在门诊随访中，没有其他可能导致中性粒细胞数量较少的疾病。改变血液检查时，没有中性粒细胞减少儿童住院。在发生中性粒细胞减少的感染患者中，1例无症状，2例有症状（2例为眼部病变和脑钙化，1例为脑钙化，<>例为眼部病变）。母亲使用乙胺嘧啶与儿童中性粒细胞减少症之间没有相关性（表<>）。

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表 1. 一般特征和统计分析。

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无症状感染儿童（5/11）仅血浆血清学改变（抗T抗体阳性）。贡迪IgM和IgG）无临床或放射学表现（钙化，视网膜炎）。在无症状者中，有三名母亲在产科病房被诊断出来，因此她们没有接受任何药物治疗。另外两名母亲在妊娠晚期被诊断出来，并在诊断后四周和七周开始服药。六名儿童有症状，三名患有脑钙化，一名患有视网膜炎，两名患有两者。妊娠弓形虫病在所有三个月中均被发现，特别是在第三个妊娠期（表1）。

我们可以在胎儿酒精谱系障碍之后对这两个群体做出真正的区分。在图2A中，我们可以观察到两个基团的形成;在维度1（Dim1）中，变量“无产妇治疗”（Mno），“产妇”，“中性粒细胞减少症是”（Nyes）对感染者进行分组。在维度2（Dim2）中，变量“孕中期”（2t），“孕晚期”（3t），“孕早期”（1t）与暴露个体之间存在接近性。在图2B中，暴露和感染的群体在视觉上得到了很好的表征。在此图中，每个人都由一个点表示。在图 2C 中，我们可视化了按描述它们的变量分组的个体。

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图2. 定量和定性变量之间的相关性。

2a：相关性最高的变量彼此更接近，我们可以观察由受感染儿童（感染）、未经治疗的母亲（Mtno）和在医院产科（产妇）进行的诊断形成的一组（Dim 1）。另一组（Dim 2）包括未确认先天性感染（暴露），母亲治疗（MTyes），无中性粒细胞减少症的儿童（Nno）和在妊娠中期，晚期和早期进行的诊断（1t，2t，3t）。在图2B中，个体用点表示。在 2c 中，点）按变量分组。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011544.g002

4. 讨论

这项研究评估了巴西南部儿童的产前护理和随访情况。结果强调了在妊娠期治疗急性弓形虫病的重要性，有统计证据，感染组与缺乏母体治疗之间存在更大的风险。我们的数据证实了其他地区的研究，证实了在产前保健和分娩时进行弓形虫病筛查和治疗对于孕妇及其婴儿获得最佳结局的重要性[26-29]。有必要强调的是，开始治疗（产前或产后）的速度会增加作用于速殖子的机会[8,29]。众所周知，螺霉素、乙胺嘧啶和磺胺嘧啶是目前弓形虫病的标准疗法，可以抑制速殖子生长（急性生命周期阶段），但不影响缓生子[30,31]。当速殖子能够克服胎盘屏障时，它们是先天性感染的原因。通过这种方式，通常在怀孕期间（或受孕前后）感染的妇女通常被提供螺旋霉素，这是一种有效的大环内酯类抗生素，集中在胎盘中，使其成为预防母胎传播的理想初步治疗选择。遗憾的是，螺旋霉素可穿透胎盘屏障，对治疗已确诊的胎儿感染无效[32]。一旦确定胎儿感染，就必须使用药物到达胎儿。在这种情况下，推荐联合使用磺胺嘧啶、乙胺嘧啶和亚叶酸（SPF）[30,33,34]。

在我们的研究中观察到的一个关键方面是，受感染的婴儿中性粒细胞减少的风险更高。重要的是要强调，两组（暴露和感染）的中性粒细胞血细胞计数比较是用出生后前三个月收集的样本进行的。换句话说，所有婴儿都处于抗寄生虫治疗方案之下。关于这一点，已知磺胺嘧啶和乙胺嘧啶能够通过药物在DNA分裂期间对叶酸循环的作用以有害的方式作用于骨髓而引起中性粒细胞减少症。因此，我们没有发现母亲使用SPF与儿童中性粒细胞减少症之间存在任何关联，这让我们思考寄生虫本身的影响。一项实验研究表明，感染T的小鼠.刚地（RH菌株）表现为骨髓和外周血中的白细胞耗竭[35]。他们提出，这种中性粒细胞减少可能与速殖子的增殖作用（细胞裂解）以及宿主细胞代谢其他点的可能变化有关。通过这种方式，我们假设寄生虫本身可能会导致受感染儿童患中性粒细胞减少症的风险更高。然而，需要进一步的人体研究来证明这一观点。

在未经治疗的妇女中，只有两名没有产前护理，其他妇女的妊娠晚期检测呈阴性。然而，当在妇产医院收集时，他们显示出在怀孕的最后几周获得的感染。这一发现证实了每月对易感孕妇和产科病房进行普遍检测的必要性，就像法国和意大利等其他国家一样。在医院对母亲进行检测可以发现受感染的儿童，否则这些儿童会丢失。血清学检查结果（抗T。贡迪IgM和IgG）需要48到72小时才能准备好，此时我们立即开始对儿童进行治疗。值得记住的是，在巴西，2021 年，儿童急性弓形虫病的诊断取得了重大进展，因为对这种人畜共患病的血清学研究包含在足跟点刺试验中。但是，与产妇测试相比，足跟测试可能需要长达 30 天才能产生结果。产后治疗也减少了新体征和症状的发展和恶化。考虑到这一点，并鉴于巴西存在更多毒株，可能会导致受感染儿童的组织损伤，我们的方案是让患有急性弓形虫病的母亲所生的所有孩子出院接受三重治疗（SPF）。

排除小儿感染并不容易，因为只有IgG检测阴性才能让我们说患儿没有疾病[8]。与三个连续剂量的免疫球蛋白G相关的多学科监测，间隔30天，被证明是暴露（未感染）儿童暂停用药的安全参数。除了减少不良反应外，它还可以节省成本并减轻母亲与婴儿的任务负担。我们必须考虑到，每天和一周中的每一天都服用三种不同剂量的药物需要对已经对婴儿承担许多任务的妇女做出相当大的承诺。

这项研究的局限性在于i）无法根据预防性治疗、螺旋霉素或三重方案确定产前传播是否存在差异;ii）该研究主要收集了参加公共卫生服务的儿童的数据，这意味着未在公共卫生服务中看到的儿童不会被发现;iii） COVID-19 大流行造成损失和后续不连续性，导致数据丢失;iv）尽管是巴西南部的代表性样本，但它仍然是一个有限的样本，需要多中心研究。

通过对孕妇及其子女的多学科随访、血清学和放射学检测的使用以及药物治疗的机会，验证了先天性弓形虫病传播风险的降低。通过仔细的随访，可以在暴露的儿童中暂停药物，并仅在受感染的儿童中维持治疗，从而减少副作用和成本。未来的研究必须更好地阐明感染儿童的中性粒细胞减少，并阐明中性粒细胞与刚地弓形虫之间的关系。

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（三十）

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