免费医学论文发表-科特迪瓦莫西菌素和伊维菌素联合治疗淋巴丝虫病的安全性和耐受性：一项随机对照优势研究

抽象

背景

莫西克丁是一种大环内酯，注册用于治疗人盘尾丝虫病。该药物具有良好的安全性，大体积分布和长消除半衰期。本文报告了首次使用莫西克汀治疗班克罗夫提乌切氏菌感染患者的耐受性数据。

方法

在这项随机、开放标签、掩蔽观察者优势试验中，科特迪瓦的班克罗夫提微丝虫血症成人患者被随机分配到 1 个治疗组中的 4 个：伊维菌素 + 阿苯达唑 （IA）、莫西菌素 + 阿苯达唑 （MoxA）、伊维菌素 + 二乙基氨基甲嗪 （DEC） + 阿苯达唑 （IDA），或莫西菌素 + DEC + 阿苯达唑 （MoxDA）。作为更大规模疗效试验的一部分，所有受试者在治疗后7天都受到密切监测。

结果

53人接受了治疗，并监测了治疗紧急不良事件（TEAE）。1名受试者（2%）经历了一个或多个轻度（3级）或中度（3级）TEAE。1名受试者在治疗后出现短暂的22级血尿（IDA后41名，IA后53名）。没有严重的不良事件。治疗组之间TEAE的频率或类型无显著差异（IA = 24/40（60%），MoxA = 18/41（44%），IDA = 15/42（36%），MoxDA = 0/530（36%），p = 8.5）。2名受试者（2%）有多个TEAE，14.6%有一个或多个9级（中度）TEAE。5级TEAE在三联药物治疗后更常见（IDA，7.3%;MoxDA，2.5%）比双药物治疗后（IA，0.69%;MoxA，0.33%）。基于基线Mf计数（OR 1.43（0.319,<>.<>），p值<>.<>）的TEAEs没有差异。

结论

所有治疗方案均耐受性良好。我们观察到含有伊维菌素或莫西克丁的方案之间的安全性参数没有差异。

试用注册

Clinicaltrials.gov，NCT04410406。

作者摘要

淋巴丝虫病（LF）是一种蚊媒寄生虫感染，主要由班克罗夫蒂乌切氏菌引起。感染可导致严重的淋巴功能障碍，包括鞘膜积液和淋巴水肿，可进展为象皮病。世界卫生组织的全球消除LF规划（GPELF）建议在流行人群中进行大规模药物管理（MDA）以消除该疾病。GPELF 对 MDA 的建议包括在存在盘尾丝虫病的撒哈拉以南非洲地区使用伊维菌素 （IVM） 加阿苯达唑 （IA）。2018年，美国食品和药物管理局批准使用莫西克丁治疗盘尾丝虫病。莫西克丁是一种大细胞内酯，类似于IVM，但更亲脂，分布体积更大，半衰期更长。盘尾丝虫病研究发现，在盘尾丝虫病患者中，莫西菌素在清除微丝虫病方面优于 IVM，其治疗紧急不良事件 （TEAE） 特征与伊维菌素相似。莫西克丁尚未单独研究或与其他驱虫药联合使用。这是对莫西菌素联合治疗LF的首次试验的安全性评估，结果表明莫西菌素联合治疗方案在Wuchereria bancrofti感染患者中耐受性良好，TEAE特征与含伊维菌素的标准方案相当。

数字

Table 2Table 3Fig 1Fig 2Table 1Table 2Table 3Fig 1Fig 2Table 1

引文： Bjerum CM， Koudou BG， Ouattara AF， Lew D， Goss CW， Gabo PT， et al. （2023） 科特迪瓦莫西克丁和伊维菌素联合治疗淋巴丝虫病的安全性和耐受性：一项随机对照优势研究。PLoS Negl Trop Dis 17（9）： e0011633. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011633

编辑 器： 格雷戈里·德耶，制服服务大学：美国健康科学统一服务大学

收到： 28月 2023， 31;接受： 2023月 18， 2023;发表： <>月 <>， <>

版权所有： ? 2023 比耶鲁姆等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

数据可用性： 所有相关数据都在手稿及其支持信息文件中。

资金： 该项目由比尔和梅琳达·盖茨基金会（https://www.gatesfoundation.org）资助，向圣路易斯华盛顿大学（GW）的DOLF NextGen赠款OPP120153。PB得到了国家过敏和传染病研究所（https://www.niaid.nih.gov）拨款编号K08 AI121422-01A1的部分支持。资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写、决定发表或准备手稿方面没有任何作用。

竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。

介绍

淋巴丝虫病（LF）是由布鲁吉亚的Wuchereria bancrofti引起的蚊媒寄生线虫感染。马来伊或B。蒂莫里。感染可导致严重的淋巴功能障碍、鞘膜积液和肢体淋巴水肿，可进展为象皮病。世界卫生组织 （WHO） 全球消除 LF 规划 （GPELF） 建议在流行人群中进行大规模药物管理 （MDA） 以消除该疾病。GPELF 是迄今为止尝试的最大基于 MDA 的传染病干预计划，在 9 年至 2000 年期间分发了超过 2021 亿剂药物。全球为消除LF传播所做的努力减少了LF风险人群，但仍推荐对885个国家的近45.1亿人使用MDA[2]。GPELF 先前对 MDA 的建议包括在存在盘尾丝虫病的撒哈拉以南非洲地区使用伊维菌素加阿苯达唑 （IA），在 LF 和罗阿罗亚虫共同流行地区每年两次阿苯达唑，在其他流行地区使用二乙基氨基甲嗪 （DEC） 加阿苯达唑 （DA）。然而，在巴布亚新几内亚和科特迪瓦进行的临床试验发现，伊维菌素加DEC加阿苯达唑（IDA）的联合治疗优于2种药物[4-26]，随后在000,5多名受试者中进行的大型多国安全性试验显示，与DA相比，IDA治疗紧急不良事件（TEAEs）没有增加[6]，WHO支持IDA治疗没有盘尾丝虫病或罗刀虫病的某些情况下的MDA[<>]。].然而，IDA不能在撒哈拉以南非洲使用，因为DEC可诱发盘尾丝虫病患者的严重不良眼部事件。仍然需要安全和更有效的治疗，可用于盘尾丝虫病共同流行地区的LF消除项目中的MDA。

2018年，美国食品药品监督管理局批准使用莫西菌素治疗盘尾丝虫病[7]。莫西克丁是一种大细胞内酯，类似于IVM，但更亲脂，分布体积更大，半衰期更长。在利比里亚、刚果民主共和国和加纳进行的盘尾丝虫病研究发现，在清除盘尾丝虫病患者微丝虫病方面，莫西菌素优于IVM，其TEAE特征与伊维菌素相似（7）。莫西克丁尚未单独或与其他驱虫药联合使用，以对抗LF的安全性或有效性。在这里，我们报告了莫西菌素联合治疗LF的首次试验的研究设计和安全性评估。

方法

道德声明

研究方案和相关文件得到了圣路易斯（华盛顿大学，IRB#202005076），美国克利夫兰（凯斯西储大学，IRB#STUDY20200714）和科特迪瓦（CNESVS #011-20 / MSHP / CNESVS-km）的机构审查委员会的批准。该试验在 Clinicaltrials.gov（NCT04410406）注册。

研究设计

这项单点、III 期、随机、开放标签、掩蔽观察者优势试验包括四个治疗组：伊维菌素 200μg/kg + 阿苯达唑 400mg （IA）、莫西菌素 8mg + 阿苯达唑 400mg （MoxA）、伊维菌素 200μg/kg + DEC 6mg/kg + 阿苯达唑 400mg （IDA） 和莫西菌素 8mg + DEC 6mg/kg + 阿苯达唑 400mg （MoxDA）。主要研究终点是12个月（IA与MoxA比较）和24个月（IDA与MoxDA比较）完全清除微丝虫血症的受试者比例。次要终点包括治疗后前7天内TEAE的频率和严重程度。受试者来自科特迪瓦东部的阿博维尔、阿库佩、阿本古鲁和邦古努卫生区（图1）。这些地区是LF和盘尾丝虫病的流行地区，但罗阿丝虫病非流行性。符合纳入研究条件的参与者是健康的非怀孕，非母乳喂养，Wuchereria bancrofti感染的成年人，预计至少有40 W。每毫升血液的班克罗夫提微丝蚴 （Mf） 基于预筛选 60 μL 夜间血涂片的结果。选择此Mf临界值是为了确保研究的主要疗效终点（即微丝虫血症的完全清除）是有意义的，并且不会由于起始Mf计数低而随机变化。评估不良事件的个体对治疗组不及法。

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图1. 学习地点图。底图：https://www.openstreetmap.org/#map=5/8.798/-3.010。

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寄生虫学检测

W.bancrofti感染由科特迪瓦卫生部内的国家血吸虫病、蠕虫病和丝状淋巴瘤防治规划（PNL-SGF）使用循环丝虫抗原血症快速检测（丝虫病试纸或FTS）进行。FTS 结果呈阳性的患者在 21：30 至 23：30 之间采集血液，通过校准的三行 60 μL 厚血涂片进行 Mf 测试。在入组时以及所有随后的研究时间点，Mf 测试是通过膜过滤 <> mL 抗凝静脉血进行的。两名显微镜学家独立读取Giemsa染色的滤光片以评估Mf计数。

在入组时，所有参与者都接受了盘尾丝虫病筛查，并在每个髂嵴上进行皮肤活检（“皮肤剪”）。患有盘尾丝虫病的参与者，定义为一个或多个盘尾丝虫扭转Mf存在于任一皮肤剪中，被排除在研究之外。

参与者和注册

该研究分两部分进行。第一部分涉及 72 年 20 月 2020 日至 22 年 2020 月 72 日期间入组的 7 名患者。它包括在治疗后的前4小时内在位于科特迪瓦阿博维尔地区医院的阿博维尔丝状淋巴研究中心进行住院治疗和密集的安全监测，并在第6天进行，在第1-2020天在他们的村庄进行被动门诊安全监测。在未观察到该队列的安全信号后，数据安全监测委员会批准了预先指定的计划，通过每日门诊 TEAE 监测来治疗他们村中的其余患者。随后的注册（第二部分）在 30 年 2021 月 <> 日至 <> 年 <> 月 <> 日期间进行。

符合条件的受试者包括18-70岁的健康成年人，近期没有急性疾病，过去一年内没有接受过抗丝虫治疗。所有育龄妇女都需要在治疗前和治疗后1个月内进行避孕。孕妇或哺乳期妇女被排除在外。排除标准包括：慢性肾脏或肝脏疾病史;肌酐，血清丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平>正常上限的2倍（由便携式生化分析仪测量）;血红蛋白<7克/分升;既往对研究药物的过敏反应史;合并感染 O.肠扭转，或在研究开始后一周内自我报告使用任何可能干扰测试药物代谢的药物（在支持信息中列出）。没有排除条件的受试者在基线夜间Mf计数结果可用之前被招募，随机分组和治疗;在某些情况下，这导致受试者的入组小于40 Mf/mL，这是纳入功效分析的预先指定的阈值。然而，所有接受研究药物的受试者，无论基线Mf计数如何，都被纳入该安全性分析。纳入标准的这一变化得到了所有IRB和伦理委员会的批准。所有参与者在筛选和参加研究之前签署了书面知情同意书。完整的研究方案可作为补充信息1提供。

治疗

受试者被随机分配到以下口服单剂量联合疗法之一：伊维菌素200μg/kg加阿苯达唑400mg（IA），每年给予（科特迪瓦LF MDA的标准护理），莫西菌素8mg加阿苯达唑400mg（MoxA），伊维菌素200μg/kg加DEC 6mg/kg加阿苯达唑400mg（IDA），或莫西菌素8mg加DEC 6mg / kg加阿苯达唑400mg（MoxDA）。研究药物由非盲药剂师根据预先指定的块随机化列表制备和管理。没有其他人员可以随机分组或随机分组哪些手臂参与者。参与者和所有进行实验室测试，评估TEA，进行物理或超声检查的个人对研究手臂不知情。

采血和不良事件评估

对于第一部分，10名同性参与者在治疗前一天晚上被带到研究中心进行筛查，其中包括基线实验室检查，体格检查和男性阴囊超声检查。第二天早上，从早上7点开始，早餐后约30分钟内，根据随机化方案，参与者接受了单次共同给药剂量的研究药物治疗。所有研究药物均作为直接观察疗法给药，受试者在给药后观察30分钟。在治疗后24和48小时以及7天重复生化和尿液检查。药代动力学样品的所有抽血以及生化实验室评估均100%依从。TEAE被定义为在治疗期间出现的不良事件，在治疗前不存在，或相对于治疗前状态恶化。治疗后，参与者在前6小时内每48小时监测一次TEAEs，然后每12小时监测一次，直到72小时，并在治疗后第7天再次监测TEAEs。在最初的72小时后返回家乡后，由训练有素的社区卫生工作者在第4-6天由参与者家乡的训练有素的社区卫生工作者对潜在的TEAE进行被动监测，并在第7天由研究人员进行积极随访。新的或恶化的症状、生命体征的变化或实验室检查或体格检查中新的异常发现被认为是 TEAE，并使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准 v4.0 的修改版本进行评分。我们评估了客观和主观的TEAEs。主观TEAEs是参与者感觉到和报告的症状，而客观TEAEs是测量的实验室值，生命体征或体格检查结果。

在对第一部分（住院监测）的安全性数据进行预先指定的审查后，DSMB建议继续第二部分（门诊治疗和监测）。第二部分的参与者在其居住的村庄入组和治疗，采用与第一部分相同的筛选和资格标准。治疗后24小时重复生化和尿液检查。在第48天，由训练有素的乡村卫生工作者进行被动监测。随访任何 48 级（中度）或更高的 TEAE，直至消退或稳定。

随机化和统计分析

样本量是根据预期的疗效结局确定的。科特迪瓦的一项先前临床试验发现，IA在26个月时12%的参与者完全清除了Mf。3.如果 MoxA 在 44 个月时有 80% 的参与者获得清除率（而 IA 为 55%），则每组 12 人的样本量将有 26% 的功效来显示 MoxA 和 IA 之间的统计学显着差异。同一项试验发现，IDA在50个月时约24%的参与者延长了Mf清除时间。这项研究旨在检验以下假设：MoxDA后将出现80%的清除率，而IDA后在50个月时为24%。每组 39 人的样本量需要具有 80% 的功效来检测这种比例差异，双侧类型 2 错误率为 1.0。假设失访率高达05%，我们需要每组招募22名参与者（总共50名）才能检测到预期的差异。参与者由华盛顿大学的研究统计学家使用计算机生成的按性别分层的排列块随机化来分配治疗组。所有结果均基于治疗意图分析。描述性统计量报告为分类变量的频率和百分比、连续变量的均值和标准差 （SD），以及偏斜连续变量的中位数和四分位数间距 （IQR）。使用卡方检验或分类变量的Fisher精确检验和连续变量的Kruskal-Wallis检验按治疗组对TEAE进行比较。我们分析中考虑的基线特征包括年龄（以年为单位），性别，体重指数（BMI，kg / m2）、任何基线异常和基线 Mf 计数（二分法为大于或等于 40 Mf/ml 与小于 40 Mf/ml）。在控制基线协变量后，使用多变量logistic回归分析来比较治疗组的任何TEAE的几率。结果报告为优势比（OR）和95%置信区间（CI）。所有分析均在 SAS 9.4 版（SAS 研究所，北卡罗来纳州卡里）中进行，p 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。

结果

本文重点介绍了药物治疗的安全性和耐受性。药代动力学和疗效结局将单独报告。

结果

PNL-SGL 在 9-000 年间对研究区域内的 2018,2020 多人进行了社区调查，确定了近 200 名至少 3 W 的人。班克罗夫提60 μL 夜间浓血涂片上的 Mf（表明通过过滤，它们可能至少有 40 Mf/ml）。164人接受了研究筛选，其中2人符合所有资格要求，被随机分组和治疗（图1）。92名受试者参加了第2部分（强化住院安全监测），其余24名受试者参加了第48部分（门诊监测）。在第163天，99名受试者（72%）和所有7名参加第一部分的受试者在1和88小时完成了主动AE评估。每个组的基线人口统计数据如表53所示。基线异常很常见，<>名（<>%）受试者在治疗前报告主观症状或有轻微的生命体征或实验室异常。

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图2. 研究参与者的筛选和随机化（组合图）。

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表 1. 入组参与者的基线特征。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011633.t001

164名受试者中有53名（1%）在治疗后54天内至少经历了60次TEAE，其中IA组44%，MoxA组55%，IDA组0%，MoxDA组530%（p = 41.32）。大约三分之一的参与者经历了一个以上的TEAE;IA、MoxA、IDA和MoxDA分别为34%、35%、0%和848%（p = 3.0）。在IA、MoxA、IDA或MoxDA之后，具有任何TEAE的TEAEs的平均数量分别为2.0、2.9、2.6和0.197（p = 1.40）。任何治疗组均未发生严重不良事件。经历过TEAEs的人和没有经历过TEAE的人之间的基线特征没有差异（S40表）。对于基线时≥ Mf/ml 的患者和低于 2 Mf/ml 的患者，TEAE 没有差异（S<> 表）。

在经历主观不良事件的人中，肌肉或关节疼痛、头痛、腹痛和腹泻最为常见。阴囊疼痛或淋巴结肿大发生在接受IDA或MoxDA治疗的2人中，但在接受IA或MoxA治疗后没有发生（表3和表48）。所有主观TEAE均为轻度，并在3小时内消退。没有一项需要干预。在经历客观TEAEs的人中，有1人发烧，2人发烧8级，5人11级。1.17%的受试者出现蛋白尿，2%的受试者出现血尿，各治疗组无差异。7%的受试者出现轻度（2级）肌酐升高。4名受试者有3级蛋白尿，<>名受试者有<>级血尿，<>名受试者有<>级血尿。这些TEAEs发生在所有治疗组中。

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表 2. 治疗紧急不良事件（TEAE）摘要，总体和研究组。

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表 3. 主观治疗紧急不良事件（TEAE）摘要，总体和按研究组。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011633.t003

总体而言，8.5%的参与者经历了2级TEAE，TEAEs在组间没有显着差异，发生在IA后的3/42（7.3%），MoxA后的1/40（2.5%），IDA后的6/41（14.6%）和MoxDA后的4/42（9.5%）（p = 0.267）。大多数 2 年级 TEAE 在第 7 天就解决了。2人失访，7人坚持<>天，在研究后期重复访问时消退）。

讨论

这是莫西菌素联合阿苯达唑（联合或不联合DEC）治疗W型患者LF的安全性和耐受性的首次评估。班克罗夫特微丝虫病。它表明这些组合是安全的，与目前世卫组织推荐的IA和IDA治疗方法具有相似的安全性。

轻度至中度全身性 TEAE 在 LF 治疗后立即很常见，这些主要与宿主对垂死的 Mf 的反应有关。它们通常发生在治疗后的最初24-48小时内，并在1-2日内消退[8,9]。成虫死亡可导致延迟炎症反应，伴有新的或恶化的淋巴水肿、鞘膜积液和阴囊疼痛。这些反应通常在治疗后几天至 1 周开始，可持续数周;治疗后TEAE的发生率和严重程度随着Mf计数的增加而增加[10]。接受LF治疗的未感染者的TEAE可能包括恶心，呕吐或腹泻。这些可能与药物直接相关[11,12]或由于药物对肠道蠕虫的影响。 对于大环内酯类药物（伊维菌素和莫西克丁），健康、未感染志愿者的不良事件可能包括轻度和短暂的CNS效应（头痛、头晕），可能与其结合哺乳动物GABA受体的能力有关，以及安全性与安慰剂相似[13-18]。

虽然阿苯达唑影响丝虫成虫的生存能力和繁殖能力，但不能迅速杀死Mf或成虫，也不常见于TEAEs[19]。DEC既是一种杀微丝虫药，也是一种杀大丝药，因此DEC治疗后的TEAES可能与Mf和成虫的死亡有关。在这项研究中，淋巴结肿大和阴囊疼痛仅在接受含DEC方案的患者中可见，这与淋巴管中成虫的定位一致。IVM是一种微丝虫杀虫剂，不会以本研究中使用的剂量杀死成虫。最近比较了IA和MoxA组合用于治疗土源性蠕虫，特别是Trichiura蠕虫[20]，头痛和腹痛在该研究中比本研究更常见，但作者没有报告阴囊疼痛或淋巴结肿大，他们也没有发现IVM或含Mox的方案之间有任何差异。在我们的研究中，我们没有测试肠道蠕虫，因此无法评论它们对我们研究结果的可能贡献。

我们研究的局限性包括每组样本量小，女性入学人数有限以及缺乏孩子。既往研究观察到接受LF治疗的男性和女性发生TEAE的频率不同[5]。这项研究中女性的匮乏排除了有效的比较。尽一切努力纳入更多的妇女，然而，尽管对纳入的妇女和男子人数大致相等，但符合FTS和MF纳入标准的妇女很少。这很可能是由于妇女在这一领域的前几轮海域发展中参与人数较多。本研究未包括儿童，因为莫西克丁目前尚未批准用于12<岁的人。需要更多的研究来评估莫西克丁在该年龄组LF受试者中的安全性。此外，还需要更大规模的研究来确认本研究中观察到的安全性结果，该研究无法检测罕见的TEAEs。

该研究的另一个局限性是我们排除了一些通常被纳入MDA的个体。在这项研究中，我们排除了盘尾丝虫病患者，因为这是接受DEC的禁忌症。我们排除了70>的人，以减少在三年的随访过程中因虚弱或其他医疗并发症而失去随访的风险。这一点，以及研究的规模小，对我们研究结果的普遍性产生了一些限制性的影响。然而，纳入这些组不太可能显著改变结果，因为莫西菌素既往已被证明对盘尾丝虫病患者是安全的[7]，并且没有理由怀疑单剂量莫西菌素在>70岁人群中的安全性会有所不同。该研究规模小，主要疗效终点为动力，是大型安全性研究中需要解决的局限性，如果莫西菌素联合治疗证明比基于伊维菌素的治疗LF更有效。

总之，莫西菌素联合治疗LF是安全的，耐受性良好。莫西菌素联合治疗似乎与伊维菌素组合具有相同的 TEAE 特征，伊维菌素组合广泛用于 MDA 计划以消除 LF。非洲许多地区是LF和盘尾丝虫病的共同流行地，莫西菌素在清除O方面比伊维菌素更有效。扭转Mf 来自皮肤。因此，如果莫西菌素联合治疗比伊维菌素联合治疗更有效地治疗LF，那么在撒哈拉以南非洲，它们可能有助于加速LF的消除。

支持信息

基线人口统计学特征，无论个体是否经历过任何治疗紧急不良AE。

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（英文）

确认

我们要感谢由Meite Aboulaye博士领导的科特迪瓦国家被忽视的热带病规划（国家防治血吸虫、蠕虫病和丝状淋巴瘤规划），我们来自科特迪瓦瑞士科学研究中心的研究小组和我们在阿博维尔丝状淋巴研究中心的研究小组，区域卫生主任和村领导，特别是我们所有的研究参与者。我们感谢全球健康药物开发提供本研究中使用的莫西克丁。

引用

1米世界卫生组织 = 世界消除淋巴丝虫病全球规划：进展报告，2020 年 – 世界淋巴丝虫病规划：情况报告，2020 年。每周流行病学记录 = Relevé épidémiologique hebdomadaire。2021;96:497–508.

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