免费医学论文发表-损伤基质：多西紫杉醇在休眠乳腺癌逃逸中的作用

休眠期后乳腺癌复发的机制基础在很大程度上尚未确定。PLOS Biology上的一项新研究表明，多西紫杉醇诱导的肿瘤基质细胞损伤刺激支持乳腺癌细胞休眠逃逸的细胞因子的释放。

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引文： 库珀 TT，Postovit L-M （2023） 伤害基质：多西紫杉醇在休眠乳腺癌逃逸中的作用。公共科学图书馆生物学21（9）： e3002297. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002297

发表： 13月 2023， <>

版权： ? 2023 库珀，波斯托维特。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

资金： 作者没有收到这项工作的具体资金。

竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。

缩写： 富奇， 荧光泛素细胞周期指示剂;RGF BME， 降低生长因子基底膜提取物;SASP， 衰老相关分泌表型;scRNA， seq，单细胞RNA测序;TME， 肿瘤微环境;议员 肿瘤基质类器官

阐明手术、化疗药物和慢性炎症后乳腺癌复发的细胞机制对于提高治疗效果至关重要[1]。尽管人们越来越认识到肿瘤微环境（TME）在唤醒休眠癌细胞中的作用，但细胞通信网络的细节在很大程度上仍未解决[2]。在PLOS Biology最近的一份报告中，Ganesan及其同事阐明了迄今为止未知的乳腺癌复发机制，其中TME驱动进展[3]。研究人员提供的证据表明，给予多西他赛可以通过促进有利于癌症复发的免疫抑制和促转移性TME来改变基质细胞分泌组并唤醒休眠癌细胞。值得注意的是，作者将MEK / ERK确定为可靶向的信号枢纽，以防止休眠乳腺癌细胞的“觉醒”。这些发现促进了我们对乳腺癌休眠的理解，并可能为未来旨在预防癌症复发的治疗策略提供信息。

为了追踪休眠逃逸，作者在单型培养物的4D乳腺癌球体中或与基质和内皮细胞（称为肿瘤基质类器官（TSOs））结合使用，在3D乳腺癌球体内使用了荧光泛素细胞周期指示剂（FUCCI）报告系统[2]。FUCCI报告系统由2种荧光报告基因结构组成，可通过红色荧光报告基因（mKO1-cdt5）的表达监测细胞周期停滞，以及通过绿色报告基因荧光构建体（Clover-Gremlin）的过渡表达重新进入细胞周期。此外，研究人员利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）在降低生长因子基底膜提取物（RGF BME）中培养TSO来证明TSO维持休眠状态，并且多西紫杉醇激活癌细胞中的细胞周期途径，同时减少基质细胞增殖。值得注意的是，与基质细胞一起培养的癌细胞（但不是单一培养）可以克服药物治疗后的休眠。来自多西紫杉醇治疗的肿瘤基质培养的癌细胞也通过Matrigel表现出增强的迁移能力，并且能够更好地形成肺转移，这表明TME内的外在刺激促进了癌细胞的觉醒[<>]。

细胞休眠的标志包括维持在G0周期细胞停滞内的静态表型[1]和矛盾地触发癌细胞觉醒的衰老相关分泌表型（SASP）[6]。为了确定SASP相关因子对治疗的反应产生程度，通过32重细胞因子阵列检查TSO分泌组，该阵列包括化学/细胞因子，如IL-6，G-CSF，TNFα和VEGF。通过scRNA-seq确定了这些因素的来源，得出的结论是，多西他赛诱导的癌细胞增殖与发炎基质细胞的IL-6和C-GSF分泌有关（图1）。IL-6 / G-CSF的中和能够防止多西紫杉醇诱导的体内休眠癌细胞的活化;然而，IL-6 / G-CSF抑制是否可以将唤醒的癌细胞恢复到休眠状态仍有待确定。这是一个重要的警告，因为进入休眠状态对于癌细胞适应缺氧和免疫不耐受的微环境至关重要。

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图1. 多西紫杉醇调节乳腺癌相关基质细胞的分泌组，“唤醒”休眠肿瘤细胞并促进免疫抑制微环境。

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002297.g001

scRNA-seq在单剂量多西紫杉醇后鉴定出超过1,500个差异调节基因，其中许多与化学耐药性，肿瘤发生和癌症侵袭性增加有关。几种与癌症相关的途径被激活，ERK相关基因的显着上调。这些发现支持先前关于转移性癌症ERK/p38比值增加的报道[7]。来自多西他赛处理的基质细胞的条件培养基增加了TSO中的ERK活化，而MEK1 / 2抑制剂selumetinib阻止了化疗诱导的体外和体内休眠逃逸，从而减少了癌细胞增殖而不影响基质细胞。这表明基质细胞响应治疗而分泌的因子导致休眠逃逸，至少部分是通过激活癌细胞中的ERK信号传导。这种激活的可能候选者是IL-6和G-CSF，作为IL6 / G-CSF / MEK1 / 2的中和减轻ERK的磷酸化，同时减少癌细胞增殖和侵袭。

为了进一步探测TME，研究人员利用流式细胞术和scRNA-seq来研究解离肿瘤中的免疫细胞景观。组织驻留免疫细胞（如巨噬细胞和中性粒细胞）在维持癌细胞休眠方面具有既定作用，同时矛盾地促进激活时的“觉醒”[4,8]。多西紫杉醇治疗后诱导向促肿瘤景观的转变。具体而言，在TME内观察到髓源性抑制细胞，中性粒细胞和M2巨噬细胞的增加（图1）。免疫抑制调节性T细胞群也增加，与独立于CD8 +细胞增殖的抗肿瘤CD4 + T细胞群减少相吻合。IL-6 / G-CSF / MEK1 / 2的抑制将免疫细胞景观转向抗肿瘤谱，表明这些途径也指导促肿瘤免疫TME。

总的来说，这项研究强调了化疗的意外后果，并建议将MEK / ERK信号传导作为防止休眠癌细胞觉醒的潜在治疗靶点。虽然诱导从休眠中醒来可能会促进转移潜力和复发，但它也可能被用来使癌细胞对化疗药物更敏感。因此，未来的研究应将直接针对休眠细胞的策略与阻止退出休眠以维持非转移状态的策略进行比较和对比[1]。这项研究没有考虑多西紫杉醇影响基质细胞的机制。然而，紫杉烷通过结合β-微管蛋白和降低抗凋亡BCL2水平来阻止G2/M中的活性细胞[9]。因此，多西紫杉醇很可能直接扰乱基质和免疫细胞表型。

TME通过自分泌和旁分泌信号网络促进癌症干细胞自我更新、可塑性、化学耐药性和免疫耐受，从而推动癌症进展[2,4,5,8]。细胞（基质，内皮，免疫细胞）和非细胞成分（细胞外囊泡，细胞因子）以及细胞外基质组成影响向休眠与唤醒癌细胞状态的转变。其他研究强调了缺氧在休眠和化学耐药性中的作用，通过平行修饰翻译、代谢、表型和分泌网络来促进癌细胞中的干细胞表型[5]。虽然尚未探索，但mTOR信号网络在多西他赛治疗的TSO中得到了高度修饰，可以调节癌细胞中的翻译和代谢机制，以调节癌细胞休眠[10]。核酸代谢或脂肪酸氧化网络也可能调节休眠[10]和转移。

TME内外基质衍生分泌组调节这些过程的程度尚未完全了解。TME外基质损伤已被证明可增加乳腺脂肪垫肿瘤免疫功能正常小鼠的继发性肿瘤形成[11]，肿瘤切除模型中的炎症治疗可减少继发性肿瘤的形成[12]。全身性 IL-6 和 G-CSF 水平在手术损伤和慢性炎症期间升高;因此，对比化疗后产生的炎症分泌组与肿瘤切除过程中遇到的手术损伤将是很有趣的。其他促炎细胞因子是直接唤醒乳腺癌，还是基质细胞既是受体又是信使？炎症相关细胞因子浓度和/或细胞的机制是否具有特异性？虽然目前的研究阐明了TME可能促进退出休眠的机制，但需要进一步的研究来考虑可能促进癌症进展的其他动态互惠。

引用

1.Recasens A，Munoz L.靶向癌细胞休眠。趋势药理科学 2019;40：128–141.密码：30612715

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

2.埃尔霍利 IE， 拉隆德 A， 帕克 M， 科特 J-F.乳腺癌转移性休眠和复发：微环境之谜。癌症研究 2022;82：4497–4510.pmid：36214624

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

3.Ganesan R， Bhasin SS， Bakhtiari M， Krishnan U， Cheemarla NR， Thomas BE， et al.紫杉烷化疗通过基质损伤介导的IL-6 / MAP2K信号传导导致乳腺癌休眠逃逸。公共科学图书馆生物学. 2023;21（9）：e3002275。

查看文章谷歌学术搜索

4.Albrengues J， Shields MA， Ng D， Park CG， Ambrico A， Poindexter ME， et al.炎症期间产生的中性粒细胞细胞外陷阱唤醒小鼠休眠的癌细胞。科学。2018;361：eaao4227.密码：30262472

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

5.萨默斯·马，麦当劳，裘槎PI。转移中的癌细胞休眠。冷泉哈布透视医学2020;10.pmid：31548220

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

6.Demaria M， O'Leary MN， Chang J， Shao L， Liu S， Alimirah F， et al.细胞衰老会促进化疗和癌症复发的不良反应。巨蟹座迪斯科夫。2017;7:165–176.密码：27979832

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

7.阿吉雷-吉索 JA， 埃斯特拉达 Y， 刘 D， 奥索夫斯基 LJ.ERKMAPK活性作为肿瘤生长和休眠的决定因素;由p38SAPK监管。癌症研究 2003;63：1684–1695.

查看文章谷歌学术搜索

8.沃克ND， 埃利亚斯 M， 吉罗 K， 巴蒂亚 R， 格列柯 SJ， 布莱恩 M， 等.来自差异激活巨噬细胞的外泌体影响骨髓基质内乳腺癌细胞的休眠或复苏。细胞死亡 2019;10：59.pmid：30683851

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

9.杜琪，姜G，李S，刘Y，黄Z.多西紫杉醇增加非小细胞肺癌治疗中严重感染的风险：荟萃分析。肿瘤科学。2018;5:220.pmid：30234144

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

10.巴特洛梅 S， 贝瑞 CC.最近对代谢对乳腺癌细胞休眠的影响的见解。Br J 癌症。2022;127:1385–1393.密码：35715635

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

11.Krall JA， Reinhardt F， Mercury OA， Pattabiraman DR， Brooks MW， Dougan M， et al.对手术的全身反应触发了休眠小鼠模型中远处免疫控制肿瘤的生长。科学翻译医学 2018;10：eaan3464.

查看文章谷歌学术搜索

12.帕尼格拉希 D， 加通 A， 杨 J， 杨 H， 吉利根 MM， 苏西纳 ML， 等.术前刺激消退和炎症阻断可根除微转移。J 临床投资。2019;129:2964–2979.pmid：31205032

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索