免费医学论文发表-多种人体测量和致心律失常 12 导联心电图指数：孟德尔随机化研究

抽象

背景

观察性研究表明，心电图 （ECG） 指数可能受到肥胖和其他人体测量的影响，但由于残留混杂的风险，很难根据观察数据推断因果关系。我们利用孟德尔随机化（MR）来探索多种人体测量测量对P波持续时间（PWD）、PR间期、QRS持续时间和校正QT间期（QTc）的因果相关性。

方法和发现

不相关 （r2< 0.001）全基因组显著性（p < 5 × 10?8）单核苷酸多态性（SNPs）是从全基因组关联研究（GWAS）中提取的体重指数（BMI，n = 806，834），腰臀比调整BMI（aWHR，n = 697，734），身高（n = 709，594），体重（n = 360，116），脂肪量（n = 354，224）和无脂肪质量（ n = 354，808）。从GWAS中提取PR间期和QRS持续时间（n = 180，574），PWD（n = 44，456）和QTc（n = 84，630）的遗传关联估计值。数据源 GWAS 研究是在 2018 年至 2022 年间在主要是欧洲血统的个体中进行的。反方差加权MR用于初步分析;加权中位数MR和MR-Egger用作敏感性分析。较高的遗传预测BMI与更长的PWD相关（β 5.58;95%CI [3.66，7.50];p = < 0.001），脂肪量较高（β 6.62;95% CI [4.63，8.62];p < 0.001）， 无脂质量 （β 9.16; 95% CI [6.85，11.47];p < 0.001） 高度 （β 4.23; 95% CI [3.16， 5.31];p < 0.001）和体重（β 8.08; 95% CI [6.19，9.96];p < 0.001）。最后，遗传预测的BMI与更长的QTc相关（β 3.53;95%CI [2.63，4.43];p < 0.001），由脂肪量驱动（β 3.65; 95% CI [2.73，4.57];p < 0.001）和无脂质量（β 2.08;95% CI [0.85，3.31];p = 0.001）。此外，遗传预测身高（β 0.98;95% CI [0.46，1.50];p < 0.001）， 重量 （β 3.45; 95% CI [2.54，4.36];p < 0.001）和aWHR（β 1.92; 95%CI [0.87，2.97];p = < 0.001）都与较长的QTc相关。关键的局限性是，由于功效不足，我们无法探索单一的人体测量是否是观察到的关联的主要驱动力。

结论

这项研究的结果支持BMI对以前与心房和室性心律失常风险相关的多个心电图指数的因果作用。重要的是，结果确定了脂肪量、无脂肪量和身高在这种关联中的作用。

作者摘要

为什么要做这项研究？

以前的研究表明，较高的体重指数（BMI）与心电图（ECG）测量的变化有关。

然而，从现有的研究中尚不清楚这是由脂肪量还是瘦体重驱动的，因为BMI不区分这些。

此外，大多数可用数据来自观察性研究，这些研究容易混淆和反向因果关系。这种限制可以通过使用孟德尔随机化（MR）来克服

研究人员做了什么，发现了什么？

在这项MR研究中，作者探讨了较高的遗传预测BMI，脂肪量，脂肪量，脂肪量，体重，身高和腰臀比与心房和心室传导的心电图测量之间的关联。

作者发现，较高的遗传预测BMI与许多与心律失常风险相关的心电图指数有关，这是由脂肪量，无脂肪量和身高驱动的。

这些发现意味着什么？

在这项研究中，瘦体重特征似乎与致心律失常电生理重塑相关。

这些数据可能有助于对将从有针对性的体重管理干预中受益的个体进行风险分层。

主要限制是仅包含来自主要欧洲血统人群的数据，以及无法确定单一体型测量是否可能是推动关联最重要的因素。

数字

Table 3Table 4Fig 2表1图1表2Table 3Table 4Fig 2表1图1表2

引文： Ardissino M， Patel KHK， Rayes B， Reddy RK， Mellor GJ， Ng FS （2023） 多种人体测量和致心律失常 12 导联心电图指数：孟德尔随机化研究。公共卫生图书馆医学20（8）： e1004275. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004275

收到： 12月 2022， 10;接受： 七月 2023， 8;发表： 2023月 <>， <>

版权所有： ? 2023 阿迪西诺等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

数据可用性： 本研究中使用的所有数据均可在引用的出版物和链接中免费下载，如下所示： 体重指数： https://portals.broadinstitute.org/collaboration/giant/images/1/14/Bmi.giant-ukbb.meta-analysis.combined.23May2018.HapMap2_only.txt.gz 脂肪量： https://broad-ukb-sumstats-us-east-1.s3.amazonaws.com/round2/additive-tsvs/23100_irnt.gwas.imputed_v3.both_sexes.tsv.bgz 无脂肪量： https://broad-ukb-sumstats-us-east-1.s3.amazonaws.com/round2/additive-tsvs/23101_irnt.gwas.imputed_v3.both_sexes.tsv.bgz 身高： https://portals.broadinstitute.org/collaboration/giant/images/6/63/Meta-analysis_Wood_et_al%2BUKBiobank_2018.txt.gz 体重： https://broad-ukb-sumstats-us-east-1.s3.amazonaws.com/round2/additive-tsvs/23098_irnt.gwas.imputed_v3.both_sexes.tsv.bgz 腰臀比： https://portals.broadinstitute.org/collaboration/giant/images/6/6e/Whradjbmi.giant-ukbb.meta-analysis.combined.23May2018.HapMap2_only.txt.gz P 波持续时间： http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST004001-GCST005000/GCST004826/Pwave_duration_GWAS_ALL_maf0.01.txt.gz PR 间隔： http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST008001-GCST009000/GCST008042/ QRS 持续时间： http://ftp.ebi.ac.uk/pub/databases/gwas/summary_statistics/GCST008001-GCST009000/GCST008054/ QTc 间隔：https://personal.broadinstitute.org/ryank/Nauffal_2022_QT_GWAS_SAIGE.zip 统计代码可在 GitHub 上找到：https://github.com/mardissino/bmi-ecg-mr.git。

资金： 这项研究得到了英国心脏基金会（FSN的RG / F / 22 / 110078，FSN的RE / 18 / 4 / 34215），FSN的国家健康研究所帝国生物医学研究中心的资助以及MA的国家卫生研究所学术临床奖学金的支持。所有其他作者均未报告相关资金。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。

竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。

缩写： 自燃， 心房颤动;aWHR， 调整腰部：臀部比例;体重指数， 体重指数;心电图 心电图;全球气体系统， 全基因组关联研究;IVW， 反方差加权;先生 孟德尔随机化;残疾人， P波持续时间;QTc， 矫正QT;SCD， 心源性猝死;单核苷酸单核苷酸， 单核苷酸多态性;95%置信区间， 95% 置信区间

介绍

肥胖是一个日益严重的全球性健康问题，与高心脏代谢发病率相关[1-3]，是心房[4]和室性心律失常的独立危险因素[5]。既往观察性研究发现，肥胖增加与心电图异常之间存在关联[12]，例如PWD延长、P波弥散增加（表示心房传导延迟）[6，7]、QT弥散增加和矫正QTc延长（心室激活和复极异常标志物）[8-9].这些心电图变化具有临床意义，因为先前的孟德尔随机化（MR）研究已经证明它们与多种不良结局（如心房颤动（AF）[11]和心源性猝死（SCD）））具有因果关系[12]。

然而，体重指数（BMI）不仅由肥胖决定。其他人体测量指标，如脂肪量、无脂肪体重和身高，是 BMI 的重要决定因素。虽然人们认为BMI与电生理重塑之间的关联是由脂肪组织强烈介导的，但上述BMI的其他决定因素也可能发挥重要作用，并且这些参数对ECG指数的潜在影响仍然相对较少。此外，除了整体肥胖之外，其分布可能在确定心律失常风险方面发挥重要作用。鉴于内脏脂肪被认为比皮下肥胖更有害健康，这具有临床相关性[14]。因此，从目前BMI与致心律失常心电图变化的公认关联来看，不可能确定是否真的只是肥胖增加影响电生理重塑，除此之外，很难确定这种关联是否真正具有因果关系，并且独立于其他并发的心脏代谢危险因素。例如，较高的BMI与高血压和缺血性心脏病等多种疾病有关，这也会引起不良的心脏重塑[3]。反过来，这些关联也可能至少部分由中间危险因素介导，例如2型糖尿病。在观测数据的设置中，很难准确描述这些复杂的因果关系。

MR是一种遗传流行病学方法，可以使用不易受到反向因果关系和混杂影响的框架来估计危险因素对结局的影响[15]。MR利用等位基因分类和受孕的随机过程，导致个体有效地“随机化”为高风险因素的高或低遗传风险。然后，在工具变量分析框架中，这种遗传责任可以用作暴露本身的代理。由于最初的遗传风险分配几乎完全是随机的，类似于临床试验中的随机化，因此不受混杂或反向因果关系的影响。因此，MR框架可用于在一组关键假设下研究暴露对结果的因果相关性。

本研究的目的是利用MR探索人体测量指标与PWD、PR间期、QRS持续时间和QTc间期的关联，以阐明体型和组成对致心律失常电生理重塑的影响。独特的是，除了常用的BMI指标外，我们还试图研究其身高，脂肪量和无脂肪质量的决定因素的具体影响，并通过探索BMI调整的腰臀比（aWHR）来探索肥胖分布的影响。目前，尽管有大量观察证据表明较高的BMI与心电图测量的变化有关，但没有基于观察或MR的研究对此进行探索。

方法

道德和数据访问

这项研究使用了公开的全基因组关联摘要数据。所有纳入的研究均根据参考文献中提供的个别方案获得了伦理认可和受试者同意。该研究是根据孟德尔随机化（STROBE-MR）指南（S1 STROBE检查表）加强流行病学观察性研究的报告[16]报告的。所有分析均在R版本4.1.2 [17]上使用TwoSampleMR [18]和Mendelianrandomization包[19]进行。没有预先注册任何协议。

仪器变量选择

全基因组显著性 （p < 5 × 10?8） BMI 的工具变量（单位：kg/m2) [20]，aWHR（单位：cm）[20]和身高（逆正态转换和标准化cm）[21]分别从已发表的全基因组关联研究（GWAS）的汇总统计数据中提取，包括806，834名参与者，697，734名参与者和709，594名参与者。全基因组显著性 （p < 5 × 10?8）体重（逆正常等级转换kg，n = 360 ，116），全身脂肪量（逆正常等级转换kg，n = 354，244）和全身无脂肪质量（逆正常等级转换kg，n = 354，808）的工具变量从Neale实验室英国生物银行GWAS汇总统计（http://www.nealelab.is/uk-biobank/ ).使用阻抗测量全身脂肪量和无脂肪质量，按照方案和原始论文中概述的测量[22]。

从GWAS结局中提取结局的遗传关联估计值，包括PR间期和QRS持续时间（ms，n = 180，574名受试者）[23]、PWD（n = 44，456名受试者）[24]和QTc（n = 84，630）[25]。原始GWAS研究中的心电图测量值来自仰卧位静息时的12导联心电图。使用各种软件算法提取心电图测量值，如P波指数，这些算法在各个GWAS论文中都有详细描述[23-25]。

所有关于暴露和结局的GWAS研究都是在大型、多中心人群研究的范围内进行的。有关研究队列的更多详细信息可在相应的出版物中找到，并在表1中提供。

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表 1. 有关从中获得遗传关联数据的研究和联盟的信息。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004275.t001

协调和结块

每次暴露的基因暴露关联估计与结果数据中相应工具SNP的基因 - 结果关联估计值保持一致。试图在协调过程中推断阳性链等位基因。如果无法推断这一点，或者如果SNP是回文或模棱两可的，则排除SNP。仅纳入具有可用基因暴露和基因结局关联估计的SNP;如果结局数据中没有工具变量的匹配SNP，则不寻求代理。协调后，SNP聚集以仅保留不相关的变体（成对连锁不平衡r2<0.001）。仪器强度使用F统计量量化。

统计分析

具有乘法随机效应的逆方差加权（IVW）MR[26]被用作所有模型的主要分析方法，以估计每个遗传预测的人体测量性状与心电图表型之间的关联[15]。结果以β系数（β）表示，具有各自的95%置信区间（95%CI），可以解释为每1个单位的暴露变化，心电图间期的预期变化（以毫秒为单位）。表1中报告了每次暴露的单位。

IVW MR方法有3个核心假设，如果不满足，可能会导致不可靠的结果。其中包括以下内容：

仪器变量预测暴露;

工具变量与暴露与结果之间关联的混杂因素无关;和

该工具变量仅与通过暴露的结果相关联。

第一个假设是通过使用F统计量量化仪器强度来检验的。在工具性SNP通过与暴露平行但不通过暴露起作用的其他生物途径影响结果的情况下，这些假设在称为水平多效性的现象中被违反。使用加权中位数MR [27]和MR-Egger的敏感性分析可用于探索这一现象。加权中位数方法已被证明即使在多达一半的仪器性SNP无效或水平多效性的情况下也能提供一致的估计值[27]。此外，MR-Egger方法可用于通过添加和测试截距项来更正式地测试方向多效性的存在，尽管该方法依赖于较弱的假设，即仪器强度与直接影响无关（InSIDE假设）[28]。

在对 0 个假设进行检验的 Bonferroni 调整后，α 值为 0021.24 时考虑了统计学显著性（6 个结果中有 4 个暴露，0.05/24）。

结果

P 波持续时间

较高的遗传预测BMI与更长的PWD相关（β 5.58;95%CI [3.66，7.50];p < 0.001），遗传预测脂肪量较高（β 6.62;95% CI [4.63，8.62];p < 0.001）和无脂质量（β 9.16; 95% CI [6.85，11.47];p < 0.001）。基因预测身高（β 4.23;95%CI [3.16， 5.31];p < 0.001）和体重（β 8.08;95% CI [6.19，9.96];p < 0.001）也与较长的PWD有关。然而，遗传预测的aWHR与PWD的差异无关（β-1.24;95%CI [-3.73，1.25];p = 0.330）。结果如图1和表2所示。

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图1. MR估计遗传预测的BMI对PWD和PR间隔的影响。

aWHR，调整腰部：臀部比例;BMI，体重指数;置信区间，置信区间;MR，孟德尔随机化;毫秒，毫秒;PWD，P 波持续时间。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004275.g001

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表 2. 单变量 MR 估计遗传预测人体测量特征对心电图参数的影响，使用具有乘法随机效应的 IVW 模型。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004275.t002

如表3所示，使用加权中位数MR的敏感性分析结果保持一致。 MR-Egger估计值也保持一致，截距检验未发现与BMI（p = 0.534）、身高（p = 0.107）、脂肪量（p = 0.657）、无脂肪质量（p = 0.326）、体重（p = 0.292）和aWHR（p = 0.748）相关的定向多效性的证据= 10.4）。如表<>所示，所有病例的工具变量F统计量均为><>。

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表 3. 使用加权中位数 MR 和 MR-Egger 模型分析遗传预测人体测量特征对心电图参数的影响的 MR 敏感性分析。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004275.t003

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表 4. 研究暴露的仪器强度。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004275.t004

公关间隔

较高的遗传预测BMI与更长的PR间期相关（β 2.29;95%CI [0.78，3.79]; p = 0.003），但在考虑多次检验（阈值 p 值 = 0.0021）后，这不再显著。较高的遗传预测脂肪量（β ?0.97; 95%CI [?2.61，0.67];p = 0.248）、无脂质量 （β 0.66;95% CI [?1.29，2.60];p = 0.509）， 高度 （β ?0.52; 95% CI [?1.41，0.38];p = 0.258）， 体重 （β 0.42; 95% CI [?1.11，1.94];p = 0.594），或 aWHR （β ?0.24; 95% CI [?2.00，1.52];p = 0.791）和PR间隔。结果如图1和表2所示。

如表3所示，使用加权中位数MR和MR-Egger进行敏感性分析的结果保持一致。MR-Egger 截距检验未发现与 BMI （p = 0.498）、身高 （p = 0.451）、脂肪量 （p = 0.631）、无脂肪质量 （p = 0.913）、体重 （p = 0.689） 和 aWHR （p = 0.078） 相关的定向多效性证据。如表10所示，所有仪器的F统计量均为>4。

QRS 持续时间

较高的遗传预测BMI与QRS间期差异无关（β 0.06;95%CI [?0.62，0.74];p = 0.856），遗传预测的脂肪量（β ?0.20; 95%CI [?0.96，0.55];p = 0.599）， 无脂质量 （β ?0.01; 95% CI [?1.35，1.33];p = 0.989）， 高度 （β ?0.59; 95% CI [?1.52，0.34];p = 0.211）， 权重 （β ?0.24; 95% CI [?1.08，0.59];p = 0.567）和aWHR（β 0.69;95%CI [?1.09，2.48];p = 0.445）。结果如图2和表2所示。

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图2. MR 估计遗传预测的 BMI 对 QRS 持续时间和 QT 间期的影响。

aWHR，调整腰部：臀部比例;BMI，体重指数;置信区间，置信区间;MR，孟德尔随机化;毫秒，毫秒。

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004275.g002

如表3所示，使用加权中位数MR的敏感性分析结果保持一致。 MR-Egger估计值也保持一致，截距检验未发现与BMI（p = 0.802）、身高（p = 0.263）、脂肪量（p = 0.537）、无脂肪质量（p = 0.927）、体重（p = 0.987）和aWHR（p= 0.076）。如表10所示，所有仪器的F统计量均为>4。

校正的QT间期

较高的遗传预测BMI与更长的QTc相关（β 3.53;95%CI [2.63，4.43];p < 0.001），由遗传预测的脂肪量驱动（β 3.65; 95% CI [2.73，4.57];p < 0.001）和无脂质量（β 2.08;95%CI [0.85，3.31];p = 0.001）。此外，遗传预测身高（β 0.98;95% CI [0.46，1.50];p < 0.001）， 重量 （β 3.45; 95% CI [2.54，4.36];p < 0.001）和aWHR（β 1.92; 95%CI [0.87，2.97];p < 0.001）都与较长的QTc相关。结果如图2和表2所示。

如表3所示，使用加权中位数MR的敏感性分析的结果保持一致。 MR-Egger估计值也保持一致，截距检验未发现与BMI（p = 0.709），身高（p = 0.088），脂肪量（p = 0.704）相关的定向多效性的证据;无脂肪质量 （p = 0.939）、体重 （p = 0.305） 和 aWHR （p = 0.575）。如表10所示，所有仪器的F统计量均为>4。

讨论

在这项研究中，我们使用MR来研究与肥胖和瘦身体成分相关的多种人体测量特征以及与心房和室性心律失常相关的12导联心电图指数的因果相关性。主要发现可以概括为4个关键点。首先，结果支持肥胖与长期PWD之间关联的因果关系，但不支持肥胖对PR间期的因果作用。其次，它们揭示了较高的瘦体重和身高与PWD之间的关联，但与PR间隔无关。第三，较高的肥胖与延长的QTc间期有关，但与较长的QRS间期无关。最后，我们证明了瘦体重和身高与QTc延长之间的关联，这是以前没有报道过的。

基于MR研究结果可以做出的因果推断依赖于满足许多工具变异假设。这些声明指出，仪器必须预测暴露，它们必须仅通过暴露与结果相关联，并且没有混杂因素或暴露的共同原因，在这种情况下是遗传变异，并且存在结果。为了解决第一个假设，我们正式量化了F统计量，并且没有发现可能偏向结果的弱工具的证据。为了评估第二个假设，进行了敏感性分析。这些仅确定了BMI与PR间期关联的水平多效性证据，表明这种关联可能存在偏倚，因此，不应将这一结果视为支持因果相关性。然而，重要的是，众所周知，MR-Egger在用于获取基因暴露和基因结果关联估计的GWAS研究之间存在显着重叠的环境中表现不佳。由于本研究就是这种情况，因此不能排除其他关联可能存在一些多效性[29]。为了进一步研究，我们还进行了加权中位MR分析以证实MR-Egger的发现，这进一步保证了定向多效性不太可能未被发现而发生。最后的假设不能正式检验，但可以通过使用来自相似祖先的GWAS数据来减轻。出于这个原因，我们只利用了来自欧洲血统个体的研究数据。然而，对于某些数据源，特别是PR间期和QRS持续时间的数据来源，由于缺乏仅欧洲血统个体的数据，研究中包括了一定比例的非欧洲血统个体。虽然在这些研究中只有少数受试者是非欧洲血统，但应该考虑到这可能会产生一些偏见。

这项研究的结果支持BMI与心房传导较慢之间关联的因果关系。先前的观察性研究概述了肥胖特征（包括体重、BMI和脂肪量）与心房去极化、心房传导较慢之间的关联，最常见于BMI较高的个体中较长的PWD [8，11，30–33]。我们的研究结果表明，体重控制可能在降低肥胖患者的房性心律失常风险和优化 AF 节律控制策略方面发挥重要作用。有希望的证据证实，体重减轻后这些心房心电图变化具有一定程度的可逆性[8，34-37]。结合先前的观察证据，将较长的PWD与导管消融术后更大的心房颤动风险和更高的复发率联系起来[38-46]，我们的研究结果提供了进一步的证据来支持减轻体重在降低房性心律失常发作和复发风险方面的核心作用。

重要的是，结果表明肥胖特征主要与PWD相关，没有证据表明与PR间隔相关。因此，我们认为，由于房室结是PR间期的主要决定因素，因此人体测量性状的潜在影响可能主要通过心房的电生理和结构重塑（例如纤维化、扩张）[47]，导致心房传导减慢，而不是通过对特化传导组织的直接影响。从机制上讲，心外膜脂肪可能起关键作用，因为已知它通过旁分泌机制调节离子电流来影响心脏电生理学[6]。重要的是，如前所述，PR 间隔的 GWAS 处于多血统队列中，因此不应将零发现解释为缺乏关联的确凿证据，并且应该在欧洲血统队列中复制。

与我们的研究结果相反，先前的一项MR调查发现PWD、PR间期和AF风险之间存在负相关，而非直接关联[12]。这与我们的结果在直觉上不一致。较高的 BMI 对 AF 有公认的因果关系。在这项研究中，我们还证明，较高的BMI会导致较慢的心房去极化，以及较高的PWD和PR间期。因此，我们预计较高的PWD和PR间期可能与较高的心房颤动风险相关。这种差异很可能是由于心房心电图指数与心房颤动风险之间存在非线性关联来解释的，即分布的低端和高端个体的心房颤动风险增加。然而，鉴于目前缺乏证据来证明这一点，正如作者在原始研究中适当强调的那样，它是进一步研究的重要目标。

结合肥胖相关性状的发现，我们的研究结果支持无脂肪质量和身高对增加PWD的额外作用。身高和无脂肪体重是2种密切相关的表型[48]。虽然这些人体测量特征与心房传导心电图指数之间的关联之前没有描述，但研究表明，与脂肪量相比，瘦体重对BMI赋予的过度AF风险的贡献更大[49-52]。同样，在观察性和MR研究中，身高与心房颤动风险增加有关[53-61]。虽然这些关联的机制尚不清楚，但可能的解释与左心房容量有关。事实上，左心房容量与心房颤动风险之间的相关性已得到充分证实[62]。较高的个体左心房绝对容积较高，因为心腔容积是体型的直接函数[63]。尽管身高赋予的体积增加具有非病理性质，但它仍可能导致一定程度的电生理功能障碍和心律失常易感性[63]，正如本研究MR分析中描述的与较长PWD的关联所表明的那样。总体而言，这种关联背后的机制仍然是一个重要的悬而未决的问题，也是进一步探索的关键目标。

所研究的任何拟人化特征与 QRS 持续时间之间没有关联。由于His-Purkenje网络促进了心室去极化，这表明身体成分对心室心肌的影响比对特化传导组织的影响更明显。肥胖与QRS持续时间之间关联的观察证据好坏参半，一些研究发现没有关联[64]，另一项研究报告BMI增加与QRS持续时间之间存在关联，这与性别和年龄等其他协变量无关[65]。我们的研究通过表明肥胖与QRS持续时间之间缺乏因果关系来增加这一对比证据。然而，必须注意的是，QRS 间期的 GWAS 研究是多血统队列进行的;因此，无效结果不应被解释为缺乏关联的确凿证据，并且应该在欧洲血统队列中复制。

一些观察性研究报道了BMI与QTc之间的直接关联[9，11，66]，体重显著减轻后具有一定程度的可逆性[66]。最近另一项使用英国生物样本库数据的观察性研究也显示，QTc间期随着BMI、体脂、腰臀比以及臀围和腰围的增加而延长[67]。较长的QTc与SCD风险之间的相关性已得到充分证实，并得到MR证据的支持[13]。与此一致，在先前的观察性研究中，肥胖与室性心律失常的风险较高有关[68]，并且是SCD最常见的缺血性原因[69]，即使在调整了年龄、性别、种族和心血管危险因素后也是如此[14]。本研究的结果支持先前描述的这种关联可能具有因果相关性。结果特别证明了BMI和QTc之间的关联，以及总脂肪量和aWHR与QTc之间的关联，这表明肥胖体积及其分布的重要作用。考虑到QTc和SCD之间已建立的关联，以及在显着体重减轻后表现出的心电图表型的可逆性，本文的结果强调了减轻体重对降低肥胖个体SCD风险的重要性。尽管SCD仍然是一种罕见的死亡原因，但对高危人群（例如既往有心肌梗死或射血分数降低的患者）进行有针对性的减肥干预可能具有重要益处，应成为随机研究的关键优先事项。

瘦体重和身高与心室复极的相关性不如与肥胖的相关性得到很好的描述。迄今为止，还没有已发表的研究，观察性或基于MR的，评估身高和瘦体重与心室心电图参数的关联。然而，有观察性证据表明，随着身高增加，心室异位的负担也会增加[70，71]。相反，既往一项研究描述了身高与SCD之间的负相关[72]。病理生理学上，已知瘦体重和身高密切相关是左心室绝对质量的主要预测指标[73]。反过来，已知左心室质量及其与左心室肥厚的诊断相关性与较长的QTc间期有关[74-77]，并且是SCD的预测指标，包括在年轻、健康的个体和运动员中[78-81]。从机制上讲，本研究中观察到的身高和无脂肪质量与较长的QTc之间的关联可能是由左心室质量的“生理”增加介导的。总体而言，研究结果提出了一种可能性，即具有更大瘦体重的较高个体具有更致心律失常的电解剖室结构。

这项研究有许多局限性。首先，所提供的效应估计值不能用于推断暴露表型中每单位增加或减少的ECG参数的预测变化，BMI和aWHR除外。这是因为在原始GWAS研究中对用于分析的暴露度量执行的逆正态秩变换意味着无法直观地解释暴露的单位变化。其次，PR间隔和QRS持续时间的结果数据源来自混合血统人群的GWAS，而暴露数据集来自欧洲血统人群。尽管暴露和结局估计均根据人群结构进行了调整，但人群分层的MR估计可能存在残余偏差。这可以作用于任一方向（远离零或朝向零），因此，对这些结果的分析的零结果不应被视为缺乏关联的明确证据。第三，我们试图进一步探索左心房大小和心室质量在本研究中证明的关联中的机制作用，但没有足够的仪器在迄今为止最大的GWAS中进行MR分析[82]。第四，我们试图进行多变量分析，包括已知相关的多种人体测量特征（例如，脂肪量和无脂肪质量），试图建立与PWD和QTc关联的关键驱动因素。 不幸的是，这些分析中的大多数工具都很弱（条件F统计<10），因此不可靠。该分析的结果在 S1 表中报告，一旦获得更大的 GWAS 数据，这仍然是未来研究的重要目标。第五，主要使用欧洲血统的具体数据限制了对其他祖先的普遍性;因此，一旦获得其他祖先的数据，应使用其他祖先的数据来复制分析。第六，在这项研究中，存在一定程度的样本重叠，因为暴露和结果数据集都包括英国生物银行参与者。然而，由此可能产生的潜在偏倚是有限的，因为研究表明，即使存在完全的样本重叠，样本重叠对大型生物样本库设置的结果的影响也非常有限[29]。最后，用于推导基因结果关联数据的GWAS研究利用一系列方法和软件程序来提取心电图指数。在我们的研究范围内，我们无法获得个人水平的数据，因此无法访问心电图追踪，因此，我们无法使用不同的技术（如信号平均）重新计算心电图指数，众所周知，信号平均对肥胖者特别有用。

我们的结果支持多种人体测量特征之间的因果关系，包括肥胖和非肥胖相关，以及以前与心房和室性心律失常风险有因果关系的异常心电图指数。研究结果强调了高危人群体重管理的机制重要性，以防止或逆转致心律失常电生理重塑。大多数与心电图指数相关的关联反映了心肌细胞的电生理功能，而不是专门传导组织的功能。结果还确定了无脂肪质量和身高的重要作用，除了在 AF 风险的情况下，它们以前没有被描述为致心律失常因素。这些是进一步研究的关键目标，因为它们可能提供重要的生物学见解并帮助高风险个体的临床风险分层。

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使用孟德尔随机化（STROBE-MR）孟德尔随机化（MR）研究中要解决的推荐项目清单加强流行病学观察性研究的报告。

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S1 频闪清单。 使用孟德尔随机化（STROBE-MR）孟德尔随机化（MR）研究中要解决的推荐项目清单加强流行病学观察性研究的报告。

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S1 表。 多变量孟德尔随机化 （MVMR） 分析的结果。

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作者要感谢GIANT，英国生物银行，ARIC，HCHS / SOL，MESA和WHI研究的参与者和研究人员。

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