免费医学论文发表-性别特异性肝组织的代谢模型提示毒理学反应差异的机制
抽象
动物和人类研究中的男性受试者不成比例地用于毒理学测试。这种差异在临床医学中得到了证明，其中女性比男性更有可能因异生素而经历与肝脏相关的不良事件。虽然以前的工作已经显示了两性之间的基因表达差异，但缺乏系统级方法来理解这些差异的直接临床影响。在这里，我们将基因表达数据与代谢网络模型相结合，以表征代谢基因转录变化在性别差异和药物治疗背景下的影响。我们使用从差异表达推断的任务（TIDEs），一种以反应为中心的方法来分析基因表达的差异，发现几种代谢途径表现出性别差异，包括糖酵解，脂肪酸代谢，核苷酸代谢和异生素代谢。当使用TIDEs比较治疗和未治疗肝细胞的表达差异时，我们发现几个表达差异的亚系统与性别改变的途径重叠，如脂肪酸代谢，嘌呤和嘧啶代谢以及异生素代谢。最后，使用性别特异性转录组学数据，我们创建了个体和平均男性和女性肝脏模型，并发现了磷酸戊糖途径和其他代谢途径的差异。这些结果表明，磷酸戊糖途径对氧化应激的贡献可能存在性别差异，我们建议进一步研究这些反应对肝毒性药物的反应。
作者摘要
在药物的临床试验中存在男性偏见，女性中发生不成比例的肝毒性事件。以前的工作使用生物性别中的基因差异来解释这种差异，但很少关注这些差异的系统相互作用。为此，我们使用基因表达数据和代谢建模的组合来比较男性和女性肝脏与治疗和未治疗肝细胞之间的代谢活动。我们发现每个性别都有不同活性的几个子系统，当将这些子系统与那些由肝毒性药物改变的途径进行比较时，我们确定了几个重叠的途径。为了逐个反应探索这些差异，我们使用相同的性别特异性转录组学数据来将先前发表的Human1代谢模型置于上下文中。在这些模型中，我们发现通过磷酸戊糖途径的通量存在差异，这表明对氧化应激的反应存在潜在差异。这些发现可以帮助指导未来的药物设计、毒理学测试和性别特异性研究，以更好地解释整个人群。
数字
Fig 5图1图2图3Fig 4Table 1Table 2Fig 5图1图2图3
引文： 摩尔 CJ，霍尔斯泰格 CP，帕平 JA （2023） 性别特异性肝组织的代谢模型表明毒理学反应差异的机制。公共科学图书馆计算生物学19（8）： e1010927. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010927
编辑 器： Mark Alber，加州大学河滨分校，美国
收到： 2年2023月25日;接受： 七月 2023， 21;发表： 2023月 <>， <>
版权： ? 2023 摩尔等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 重现此分析的代码可在 （https://github.com/ConnorMoore1/-Spec-Hepato） 中找到。基因表达数据可在 GSE130991、GSE36059 和 GSE5281 下获得。
资金： 该项目由美国国立卫生研究院提供（R01-DK132369至J.P.和T32-GM145443至C.M.）提供支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。
介绍
在动物和人类研究中，男性受试者不成比例地用于毒理学研究[1，2]。这种差异导致对女性药物反应的错误假设，临床证明女性患者比男性更可能因对乙酰氨基酚、双氯芬酸和异烟肼等异生素药物而发生肝脏相关不良事件[3-5]。虽然男性和女性之间的基因表达差异已被广泛研究[6-8]，但对于这些表达变化如何导致功能变化导致这种不同的临床反应知之甚少。
性代谢差异是理解这些反应的关键[9]。转录分析可以深入了解哪些代谢基因被表达以及男性和女性之间的相关功能如何不同。先前的一项研究表明，男性和女性血清代谢谱具有不同的特征[10]，但基因表达和细胞机制的差异无法逐个基因地进行连接。为了分析数千个基因和反应的趋势，需要系统级的方法。
基因组规模代谢模型 （GEM） 已成为对基因组、转录组和代谢组进行综合分析的工具。GEM 是表征给定细胞类型的细胞内代谢的所有已知反应、代谢物和基因-蛋白质-反应映射 （GPR） 的数学表示。GPR将每个基因与一个或多个反应相关联，因此可以使用模型机械地评估基因组内容或转录的任何变化。以前的工作已经调查了代谢中的性别差异[11]，并使用GEMs表征了药物毒性反应[12]，但是在将代谢中的性别差异映射到毒理学反应方面存在差距。因此，转录组学数据可用于告知GEM哪些反应针对给定的性别或药物上调或下调。然后可以在GPR的背景下评估基因表达的这些差异，以描述在这些条件下每个反应的通量如何变化。
在这里，我们在人类GEM的背景下使用组织特异性和药物特异性基因表达数据对男性和女性肝脏代谢进行分析。来自基因表达综合（GEO）的肝源、肾源和脑源转录组学用于确定代谢的一般和肝脏特异性性别差异，其中肝脏充当感兴趣的性别二态组织，肾脏代表类似的性别二态组织，大脑作为已知的性单态组织发挥作用[6]。我们还使用来自ToxicoDB的表达数据比较了有和没有暴露于药物的肝细胞之间的代谢[13]，特别关注那些已知在男性和女性来源的肝组织之间不同的代谢途径。然后，我们使用男性和女性来源的肝脏基因表达数据来创建个体和平均的男性和女性特异性 GEM，并使用通量采样来说明磷酸戊糖途径中涉及的核心代谢和代谢物的差异。总之，这些结果表明，性别二态性不良事件频率可能是由对氧化应激的反应差异驱动的。
结果
不良事件的报告频率因性别而异
我们使用美国食品和药物管理局的不良事件报告系统（AERS），这是一组自愿来自医疗保健专业人员和公众的副作用报告，来量化性别特异性不良事件的频率（图1）。每份报告都包括有关事件、患者的性别和年龄、正在使用的其他药物以及事件发生时间的信息。我们使用AERSMine [14]从该数据库中收集报告，AERSMine是一个旨在提高AERS可访问性的应用程序。从2004年到2021年，每个季度都计算与肝功能障碍相关的报告，并除以该季度的报告总量，以解释报告趋势的增加（图1A）。我们发现，不仅女性患者的报告总数更多，而且女性患者始终比男性患者更频繁地经历肝脏相关不良事件（图1B）。这一结果部分可以通过先前关于女性处方药消费总体增加的报告来解释[15]，因此我们接下来研究了药物的性二态反应。我们比较了每种药物对每种性别的报告比例，仅包括报告超过100，000份的药物，以确保差异效应是稳健的，而不是由于样本量小。出乎意料的是，更多的药物不成比例地影响了男性，但那些在女性中更频繁报告的药物往往具有更高的女性特异性报告比例（图1C）。然而，重要的是要注意，并非所有药物在两性中都平等使用。例如，阿仑膦酸主要用于骨质疏松症，替诺福韦二吡呋酯用于HIV治疗，女性和男性发病率分别为较高[16，17]。表现出一系列反应的常用药物表明性别是确定肝毒性的相关变量，因此了解基于性别的毒性代谢特征是该问题的一个重要方面。
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图1.
（A）使用肝脏相关术语与AERSMine一起检索FDA的不良事件报告系统（AERS）。（B）每个季度计算所有带有性别数据的报告并进行比较。表示 p 值< .001 的显著性。（C）比较了所有时间段报告最多的药物的报告。
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转录组知情代谢模型表明未处理组织中的性别和组织特异性特征
接下来，我们试图了解男性和女性之间功能性肝脏代谢网络的差异。为此，我们使用GEO的微阵列数据来表征未发生毒性的男性和女性患者的基因表达差异。为了了解肝脏，肾脏和脑组织特有的性二态代谢也作为比较纳入了该分析。肾脏作为具有性别特异性基因表达的组织，使我们能够识别那些可能是性别特异性而非组织特异性的代谢功能，而大脑作为一个明显的性单态器官，充当对照[6]。
对于每种组织类型，计算两性之间的差异表达基因（DEGs）（FDR < 0.1）（图2A）。然后，我们使用公开可用的GEM，Human1 [18]为差异表达基因的功能影响提供背景。Human1 占了超过 13000 个反应、8300 种代谢物和 3600 个基因的功能，GPR 将这些基因和反应联系起来。我们将差异表达推断的任务（TIDEs）[19]应用于人类GEM，以描绘差异活跃的代谢系统。TIDEs以前已被用于识别不同用途的代谢任务;然而，鉴于这里应用于没有先前策划的代谢任务的各种组织类型模型，我们将TIDEs应用于网络重建的子系统（而不是代谢任务）。使用TIDE推断差异活性子系统与其他富集类型分析不同，因为该分析适用于将基因连接到反应的GPR映射的网络重建。使用 Human1 定义的子系统，我们可以根据 DEG 的对数倍数变化和 GEM 的 GPR 为子系统中的每个反应分配权重，以生成该子系统的 TIDEs 分数。然后可以将该TIDEs评分与每个反应的随机权重进行比较，以确定该子系统的TIDEs评分是显着更高还是更低（男性或女性偏倚）（图2B，左）。因此，该评分不仅可以将DEGs分组在一起，还可以通过考虑这些DEG，其随后的蛋白质及其相应的反应之间的关系来识别性别偏向的代谢子系统。
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图2.
（A）总结了从差异表达（TIDEs）推断的任务。首先，反应被描述为代谢亚系统的一部分。然后使用表达数据和GPR将log2倍变化分配为每个反应的权重。然后将TIDEs评分计算为子系统的平均权重，并与数据中其他基因的随机倍数变化进行比较，以确定显着性。（B）该方法用于比较性别特异性未经处理的肝，肾和脑表达数据以及经过治疗和未处理的培养肝细胞表达数据。（C）37个子系统仅在肝脏中存在性别偏见，16个子系统仅在肾脏中存在性别偏见，0个子系统仅在大脑中存在性别偏见。7个亚系统在肝脏和肾脏中均根据性别而改变，其中6个亚系统在两种组织类型中在男性中上调，1个在女性肝脏和男性肾脏中上调。用 BioRender.com 创建。
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在GEM定义的135个亚系统中，发现37个仅在肝组织中，16个仅在肾脏中，7个在肝脏和肾脏中，0个在大脑中，发现男性和女性患者之间存在显着差异（图2C）。男性和女性脑组织的基因表达数据在TIDEs中没有差异，表明这种组织类型中两性的代谢功能高度相似。然而，肝脏和肾脏组织的表达谱确实具有显着的性别偏向TIDE。在性别偏倚的子系统中，发现7个在肾脏和肝脏组织中都有偏倚，其中6个偏向于男性（酰基甘油酯代谢、胆固醇代谢、甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢、蛋白质组装、类固醇代谢和酪氨酸代谢），0个偏向女性，1个偏向肝脏女性，肾脏偏向男性（戊糖和葡萄糖醛酸相互转化）。仅在肝脏中存在性别偏见的子系统包括几种核心代谢途径，例如糖酵解和糖异生，脂肪酸途径，例如β氧化和激活，以及核苷酸代谢，包括嘌呤和嘧啶代谢。这些子系统中的每一个都被发现是男性偏向的，除了嘌呤和嘧啶代谢，它们在女性肝脏中都显示出更多的活性。为了提供这些途径的额外背景，我们接下来看看它们如何受到肝毒物的影响。
肝细胞表达数据表明，一些性别偏向的亚系统也被肝毒性药物改变
使用来自ToxicoDB的基因表达数据[13]，我们使用TIDEs为男性和女性原代人肝细胞的治疗和无治疗条件之间的DEG提供背景。仅观察肝脏中存在性别偏见的子系统，我们发现几个亚系统也受到肝毒物的广泛影响（图3和S1）。与脂肪酸活化、脂肪酸去饱和、维生素B12代谢和异生素代谢相关的基因在这些物质存在下调，而脂肪酸的β-氧化下调。我们还发现酰基甘油酯代谢、胆固醇生物合成、嘌呤代谢和嘧啶代谢中影响较小但持续受影响的亚系统。此外，与女性来源的细胞相比，男性来源的肝细胞差异较小，但这一结果可能是由于在男性来源的肝细胞上测试的药物数量很少。这些因性别和治疗而改变的子系统表明，代谢在对肝毒性药物的性别特异性反应中起作用。
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图3. 显示了男性和女性来源的未处理肝细胞和药物治疗肝细胞与TIDE的TIDEs评分比较结果，每行代表不同的治疗，每列代表不同的子系统。
在我们的TIDEs分析中，每个子系统都存在性别偏见。我们发现这些子系统中的几个在响应已知的肝毒物时也发生了改变的行为。
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个体性别特异性模型的通量采样揭示了性别内和性别间的差异性
虽然子系统级的观点可以帮助解释新陈代谢的广泛差异，但更精细的新陈代谢比较可能会提供额外的见解。为了了解男性和女性肝脏代谢在各个反应基础上的差异，我们使用了来自TIDE的相同肝脏特异性基因表达数据，通过简约和转录本分布的反应包含或RIPTiDe[20]。RIPTiDe利用基因转录物丰度和整体通量节俭来修剪在给定环境中不反映细胞转录组的反应，在这种情况下是男性或女性肝脏（图4A）。使用这种方法，我们使用每个单独的转录组来创建特定于样本的模型。我们测试了各种目标分数，并删除了那些无法达到原始最大生物量通量至少40%的模型，留下403个女性和109个男性模型进行分析。每个模型都经过110次采样，以达到RIPTiDe所需的采样深度。
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图4.
（A）RIPTiDe可用于从转录组数据和现有模型创建性别特异性模型，方法是将基因转录本丰度映射到反应并修剪那些缺乏表达证据的反应。（B）检查反应在每个性别中的唯一性。具有特定反应的性别特异性样品数量除以该性别的样品总数，并将该反应放入适当的箱中。对每组样品中的每个反应重复此过程。（C）将含有特定反应的男性样本的比例与女性样本中所含的相应比例进行比较，以确定性别之间的唯一性。任一极端的条形代表特定于每个性别的反应。用 BioRender.com 创建。
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对每种性别变异性的分析表明，反应通常是核心代谢的一部分，或者存在于极少数模型中（图4B）。在比较性别时也可以看到类似的分布，其中大多数反应在每个性别中以几乎相等的比例发现，第二大组是性别特异性反应（图4C）。具体来说，我们发现男性和女性模型分别包含18和177个独特的反应，每个性别至少占样本的10%。这些独特的反应倾向于分为特定的途径：女性的核苷酸和核心代谢（表1）和男性的转运反应（表2）。这些分析表明，虽然个体之间的基因表达存在差异，但男性和女性肝脏之间也存在几种关键的代谢途径。
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表 1. 基于女性模型中唯一反应数量的顶级唯一子系统。
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表 2. 基于男性模型中唯一反应数量的顶级唯一子系统。
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磷酸戊糖途径的差异表明氧化还原平衡存在性别特异性差异
我们使用具有平均基因表达的RIPTiDe来创建男性和女性代谢模型。我们发现，男性模型直接输出核糖，而女性模型首先将核糖转化为核糖醇，也产生NAD+（图5）。该反应是磷酸戊糖途径（PPP）的关键步骤，已知该途径直接影响糖酵解，糖异生，核苷酸代谢和脂肪酸代谢，如上所述，这些都被视为性别特异性亚系统。PPP具有众所周知的氧化还原稳态能力[21]，这一结果表明，途径中的性别差异可能导致氧化应激处理的差异。由于氧化应激是药物毒性的一个显著结局[22]，PPP中发现的这些性别差异可能导致临床上观察到的性别特异性肝毒性反应。
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图5. 此处显示了磷酸戊糖途径的一系列反应。
两种型号均将核糖-5-磷酸转化为核糖，但女性模型首先将这种核糖转化为核糖醇，然后再排泄。这种转化还产生可用于氧化还原代谢的NAD+分子。表示 p 值< .001 的显著性。N.S. 表示不显著。用 BioRender.com 创建。
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讨论
我们分析了女性偏倚的不良事件报告，肝脏代谢的性别二态性特征，肝细胞对有毒药物的反应以及性别特异性GEM的差异。我们发现，性别作为一种生物变量对于描述代谢物通过肝细胞的流动至关重要，并且那些表现出性别差异的子系统和那些对药物做出反应而经历变化的子系统之间存在一些重叠。在Human135代谢网络重建中定义的1个亚系统中，发现肝脏中的44个，肾脏中的23个和大脑中的0个因性别而异，这表明肝脏在功能代谢方面可能比其他组织类型具有更多的性别特异性差异，这支持了先前在小鼠中发现的结论[6]。然而，重要的是要注意，在我们用于分析的人类肝脏数据集中，参与者都被归类为肥胖，因此可能正在经历与肝脏相关的健康问题，这些问题稀释了性的影响，导致潜在的混淆结果。
在肝脏中，我们发现了几个感兴趣的性别偏见子系统。异生代谢在未经治疗的男性中更为活跃，而戊糖和葡萄糖酸的相互转化偏向于女性。这一结果表明治疗前基因表达存在差异，这可能导致I期和II期代谢对肝毒性药物的初始反应不同。在以往的报道中，对于每种性别中哪些酶和亚系统上调存在分歧[23-25]，对这些特性的最新重点研究可以预测性别特异性肝毒性，并建议临床实践中的性别特异性治疗剂量。我们还观察到胆汁酸生物合成中的性别偏见。结合异生代谢，这一结果可能表明肠道微生物组的性别差异[26]驱动的细菌去缀合差异[27]。我们还发现几种基本代谢途径存在差异，例如糖酵解/糖异生、核苷酸代谢和脂质代谢，在人[28]或大鼠[29，30]肝细胞中存在支持证据。
我们对肝细胞对细胞毒性药物反应的分析也显示了脂质代谢、核苷酸代谢和异生代谢的变化。虽然脂质代谢失调[31]、DNA复制减少[32]和异生素代谢上调是肝毒性的显著标志物，但我们也发现维生素B12会因治疗而改变，我们仅在一种药物的文献中发现了维生素B33[34]。我们看到来自男性和女性组织的细胞的活性存在微小差异，但这一结果可能是由于在男性肝细胞上测试的药物数量很少。此外，该表达数据是从原代肝细胞中收集的，随着采集时间的增加，原代肝细胞已被证明会失去肝功能，尽管这种方法仍被认为是体外人肝细胞检测的“金标准”[<>]。尽管有这个警告，我们发现有趣的是，其中一些子系统被性和药物治疗改变了，并建议进一步研究这些反应组。
我们的个体模型表明，在每种性别之间和性别之间都存在核心和独特的新陈代谢。在两性之间，这种独特的代谢主要涉及男性的转运反应和女性的核苷酸代谢和核心代谢。嘌呤代谢、嘧啶代谢、核苷酸代谢和糖酵解/糖异生也被发现是性别偏向的TIDEs，嘌呤和嘧啶代谢也显示出对肝毒物的反应活性改变。由于先前的文献表明核苷酸合成、脂质合成和糖酵解可能受到PPP的影响[21]，因此我们选择通过平均性别特异性肝脏模型来研究该途径的差异。我们发现核糖和核糖醇出口存在差异，女性模型在出口前将核糖转化为核糖醇，同时在此过程中产生NAD+。PPP也被证明是一种“代谢氧化还原传感器”[35]，是人类神经炎症的关键[36]，也是氧化应激的介质[37]。药物诱导损伤的显著标志物的氧化应激和炎症[32]，表明PPP可能对药物表现出性别特异性活动，并可能导致我们在临床上看到的性别二态反应。
在考虑此分析的结果时，有一些重要因素需要注意。首先，使用AERS数据库时存在几个已知的局限性，包括未知的处方趋势、自愿报告以及报告某些药物时的医生偏见[38]。虽然我们在这里提供的分析是有限的，但我们希望它能强调性在肝毒性中的重要性。此外，许多基因表达数据整合算法的一个假设是，表达水平与蛋白质水平有关，随后与特定代谢反应的存在与否有关。当然，转录后和翻译后修饰可以改变蛋白质丰度并影响代谢活动[39]。虽然这个假设不是本文独有的，但它仍然是许多基因表达整合方法的一个重要警告。此外，我们这里的分析一次只考虑一种组织类型;在评估毒性时，器官和器官系统之间的串扰是一个必要的考虑因素，因为不同器官的吸收、分布、代谢和排泄会影响肝损伤[40]。
性别作为一种生物变量仍然是任何生物学研究的相关考虑因素。许多表达数据集没有随样本记录性别信息，降低了数据的质量以及我们可以建模的潜在数据池。了解性作为一个变量的必要性将为进一步追求精准医学和药物治疗提供所需的基础。
方法和材料
不良事件报告
我们使用AERSMine [14]来评估2004年第一季度至2021年第三季度美国不良事件报告的差异。仅使用那些包含年龄和性别信息的报告，并考虑年龄在15至65岁之间的患者。如果标有以下其中一项，则不良事件被认为是“肝脏相关”：“药物性肝损伤”、“肝毒性”、“肝酶升高”、“肝和肝胆疾病”、“肝功能分析”、“肝和肝胆疾病”、“肝衰竭和相关疾病”和“肝酶和功能异常”。编制后，计算每个季度报告总数的百分比，并与双侧曼-惠特尼U检验进行比较。可视化是在R中执行的。
基因表达分析
在基因表达综合中发现了数据集中男性和女性样本之间的差异基因表达（肝脏：GSE130991，肾脏：GSE36059，大脑：GSE5281）。GSE130991 包含来自有和没有他汀类药物的肥胖患者的 910 份肝脏样本;GSE36059包含来自要移植的组织403个肾脏样本;GSE5281包含来自阿尔茨海默病和对照患者的161个大脑样本。肝脏数据集（GSE130991）进一步过滤了18至50岁之间未使用他汀类药物的患者。对于那些没有性别信息的数据集，男性被分配到男性特异性SRY基因前16%的样本，女性被分配到后16%的样本（高于和低于平均值一个标准差）。从ToxicoDB网站（https://www.toxicodb.ca/）下载了24小时内归类为“大多数DILI”的所有化合物的已处理原代肝细胞的差异基因表达数据。然后使用limma包[41]发现差异表达的基因，并过滤到那些可以在Human1代谢网络重建中鉴定的基因。那些在男性和女性之间显着差异的基因被分配了log2倍差异，所有其他基因被分配了log2差异为0。
偏倚代谢亚系统
为了识别性别偏向代谢亚系统的存在，使用了从差异表达推断的任务（TIDEs）[19]和Human1[18]。TIDEs识别用户定义的“任务”（或子系统）中与反应相关的所有基因，并根据这些基因表达的log2倍差异为每个反应分配权重。对于具有“OR”基因蛋白规则的基因，将使用最高的倍数差异;对于具有“AND”规则的基因，将使用最低的基因。然后对给定子系统的每个倍数差异进行平均，该平均值成为其 TIDEs 分数。然后将该分数与 1000 个随机任务分数进行比较，这些分数使用来自其他子系统的随机选择的对数折叠差异权重计算。如果p<0.025，则确定显著性，因为它是双侧检验。子系统被定义为由模型Human1分配的KEGG直系同源物子系统。
性别特定模型
使用Human1[18]，基因表达数据（GSE130991）以及通过简约和转录本分布（RIPTiDe）的反应包含[20]创建了性别特异性肝脏模型。使用基因表达数据，RIPTiDe 为 Human0 中的每个反应分配 1 到 1 之间的线性分布权重，其中 0 是分配最高丰度基因转录本的反应。然后将通量的总和最小化为目标函数，并修剪任何通量为 0 的反应。所得模型中的权重与前一个权重相反（1表示基因丰度最高的反应），并且通量总和最大化。使用这些受约束的通量分布对模型进行采样。该技术使用男性和女性肝脏数据进行，创建并采样了512个（403名女性/ 109名男性）个体模型和男性和女性的平均模型。
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带有药物诱导的 TIDE 评分的热图，包括每行使用的特定药物。
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S1 图 带有药物诱导的 TIDE 评分的热图，包括每行使用的特定药物。
显示了男性和女性来源的未处理肝细胞和药物治疗肝细胞与TIDE的TIDEs评分比较结果，每行代表不同的治疗，每列代表不同的子系统。每个矩形代表用药物（行）治疗时子系统（列）的 TIDEs 分数。在我们的TIDEs分析中，每个子系统都存在性别偏见。我们发现这些子系统中的几个在响应已知的肝毒物时也发生了改变的行为。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010927.s001
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