免费医学论文发表-中国西南部某县县级鼠疫耶尔森菌传播模式50年的基因组流行病学分析

抽象

鼠疫是人类历史上最具破坏性的传染病之一，由鼠疫耶尔森菌引起。自1950年代以来，中国云南省德宏傣族景颇族自治州（DH）记录了鼠疫疫情，导致1，153例人类病例和379人死亡。Y.该地区的鼠疫菌株仍然未知。在这里，我们对175 Y进行了高分辨率基因组流行病学分析。19年至1953年期间，从DH的2007个县和1个城镇分离出的鼠疫菌株。系统发育分析表明，大多数DH菌株位于谱系2.ORI1中，可进一步细分为7个亚系统群（SPG1982-SPG2007）。Y的主要亚系统群。DH的鼠疫在不同时期有所不同，并呈现种群变化。基因组证据表明，鼠疫可能从DH西南部（例如龙川县或瑞丽县）或其邻国出现，随后在<>年至<>年间分多波传播到东北部。我们的研究推断了DH Y的精细系统发育和传播模式。鼠疫种群，扩展了我们对鼠疫遗传多样性的认识，为该地区未来防控鼠疫提供了线索。

作者摘要

鼠疫耶尔森菌是鼠疫的病原体，已导致三次历史性大流行，并且仍然是一个主要的公共卫生问题。这里，基因组流行病学分析175 Y。从位于中国西南部的德宏傣族景颇族自治州分离出50多年的鼠疫菌株揭示了Y的基因组进化情景。具有高分辨率的鼠疫。结果表明，该地区鼠疫流行由不同的系统群主导，且在不同年份观察到种群转移事件，表明Y的动态性很高。当地天然鼠疫疫源地的鼠疫种群。我们发现鼠疫传播由西南向东北，推断出疫情的可能起源，有助于加强对当地自然鼠疫疫源地的动物疫病监测，促进人类鼠疫的防控。

数字

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引文： 秦军， 石林， 吴葫， 孔杰， 钱霞， 张霞， 等. （2023） 中国西南部某县县级鼠疫耶尔森菌传播模式50年的基因组流行病学分析。PLoS Negl Trop Dis 17（8）： e0011527. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011527

编辑 器： Richard A. Bowen，科罗拉多州立大学，美国

收到： 7月 2023， 11;接受： 七月 2023， 7;发表： 2023月 <>， <>

版权所有： ? 2023 秦等这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

数据可用性： 原始读段和基因组组装在生物项目PRJNA910854下存放在NCBI。

资金： 这项工作得到了国家自然科学基金（LS第82260659号）、生物安全重点研发技术项目（编号：2021YFC1200203）和国家重点研发计划（编号：2022YFC2305304）的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。

竞争利益： 作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可以解释为潜在的利益冲突。

介绍

鼠疫是由鼠疫耶尔森菌引起的致命传染病，在某些情况下可通过受感染的老鼠、跳蚤或空气飞沫传播给人类[1-3]。鼠疫感染的临床形式主要有三种：腺鼠疫、肺鼠疫和败血性鼠疫[4]。考虑到鼠疫遍布全球的自然病灶、高死亡率和通过呼吸道传播的能力，鼠疫仍然是全球的主要公共卫生问题[5-9]。

德宏傣族景颇族自治州（DH）是中国云南省的一个县，与缅甸共享500多公里的陆地边界，是连接中国和东南亚的重要贸易中心[10]。缅甸北部靠近中缅边境的天然鼠疫疫源地气候、植被景观和动虫分布与中国DH相似。相似的生态环境，加上频繁的跨境贸易和人员流动，为瘟疫在DH、缅甸和其他邻国之间传播提供了机会。记录在案的DH鼠疫爆发可以追溯到1938年[11]，Rattus tanezumi（R.谷泉）作为主要的啮齿动物宿主。在1938年至1949年期间，共报告了9，134例确诊感染和4，259例死亡，死亡率为46.63%。自1950年代以来，云南省地方病预防研究所成立，每年开展积极的动物鼠疫监测工作[12]。虽然如今人类鼠疫流行有所下降，但瘟疫在滇南仍然流行[13-15]。

遗传多样性调查有助于了解Y的遗传特征和传播模式。鼠疫。多种分子基因分型方法，包括多个位点VNTR、不同区域、CRISPR和脉冲场凝胶电泳分析[16-21]，已被用于研究Y的遗传多样性。在DH中分离出的鼠疫菌株，有助于其快速筛查和初步种群分配。然而，这些方法的低系统发育分辨率限制了对该地区分离菌株的精细系统发育和传播细节的推断。基于全基因组单核苷酸多态性（SNPs）的基因组流行病学研究已被证明可有效重建全球和局部范围的高分辨率进化史，为近期疫情和历史疫情的传播提供了证据[6，8，22]。

研究Y的遗传多样性和传播模式。鼠疫，我们收集并测序了175 Y的全基因组。在DH R中分离出50多年的鼠疫菌株。谷泉瘟疫焦点。通过结合全基因组多样性分析和当地流行病学文献，我们重建了DH Y的系统发育树。鼠疫菌株并推断出与其传播相关的可能驱动力。

方法

鼠疫杆菌菌株采集和DNA提取

在这项研究中，175 Y。从DH R收集鼠疫菌株。1953年至2007年，当地疾病预防控制中心以及云南省地方病预防研究所在常规监测和鼠疫暴发期间对谷泉鼠疫的关注（S1表）。分别在寄主动物洞穴和居民区附近放置捕鼠器和笼子，并连续监测三天，以识别监测区附近的活体啮齿动物。同时，根据中国国家鼠疫监测计划（http://www.gov.cn/yjgl/2005-08/30/content_28245.htm）的标准规程，在流行病学调查中发现了不明原因的死亡啮齿动物。此外，还对高烧、重病和/或与确诊鼠疫病例有接触史或接触鼠疫的个体进行了检查。

在平板上培养样本，包括患者淋巴液、捕获的活啮齿动物的肝脏和脾脏、捕获的啮齿动物身上跳蚤的胃内容物、心脏、腺体、肺、脾脏、肝脏、死亡啮齿动物的骨髓和土壤样品[23]。根据鼠疫诊断标准WS279-2008的附录B，在中华人民共和国健康行业标准范围内，从这些样本中分离和鉴定鼠疫杆菌菌株。

使用新鲜脱脂纯牛奶保存鼠疫杆菌菌株，然后冻干并储存在-20°C。 当需要提取DNA时，将保存的菌株接种到加入血液的LB培养基中，并在28°C下培养24小时。经过三次传代后，使用QIAGEN DNeasy血液和组织试剂盒（QIAGEN上海，中国，编号69506）提取DNA。在进行二代测序之前，进行凝胶电泳进行质量控制[23]。

Y的全基因组测序和组装。鼠疫菌株

共514年。本研究使用了鼠疫基因组，包括从DH R收集的175个新测序的基因组。谷泉鼠疫焦点（S1表）和从NCBI下载的339个全球分离株（截至2018年2月，S175表）。 在172个基因组中，<>个是从中缅边境附近的缅甸分离出来的，其余<>个是从卫生署不同市辖区采集的。

175 年基因组DNA文库。根据制造商的建议，使用TruSeq DNA文库制备试剂盒制备鼠疫菌株，并在具有150 bp配对末端测序文库的Illumina X-Ten测序平台上进行测序。使用FastQC（v0.11，https://www.bioinformatics.babraham.ac.uk/projects/fastqc/）评估测序质量，以确保所有样品的高质量数据。使用Trimmomatic （v0.40） [24]过滤原始读数，删除平均Phred质量得分低于20的低质量读数。然后使用SPAdes（v3.11）软件组装过滤后的读取[25]。

单核苷酸单核苷酸 （SN

这些组件与参考Y的染色体对齐。鼠疫CO92基因组（NC_003143.1）使用MUMmer（v3.0）[26]鉴定核心基因组中的SNP。位于重复区域的SNP被移除。通过使用BWA（v0.7）[27]和GATK（v3.8）[28，29]将测序读数映射到参考文献，进一步验证了基于组装体的已鉴定SNP。每种菌株中的高质量SNP需要Phred基础质量评分>20，至少10个支持读数和90%的等位基因频率。最后，保留了至少95%的基因组中存在的高质量SNPs以供进一步分析。

系统发育分析

在3株菌株的数据集中共鉴定出483，514个高质量SNP。然后，使用级联SNP在广义时间可逆模型下使用IQ-TREE（v1.6）[30]构建最大似然（ML）树，自举值为100。

为了获得DH菌株的高分辨率拓扑结构，我们使用相同的管道召回了位于系统组172.ORI175中的1个新测序基因组中的2个的SNP。在132株DH菌株的数据集中共鉴定出172个高质量SNPs，CO92为外群。Bionumerics 6.6软件（Applied Maths NV，2012）和IQ-TREE（v1.6）[30]分别用于在1.ORI2中构建DH菌株的最小生成树和ML树。

点差形态推理

Y的传播。基于位于系统组172.ORI1中的2个DH菌株，使用R的“evobiR”（v1.1）和“phytools”（v0.7-80）包评估了DH内不同城市地区之间的鼠疫菌株[31，32]。源记录（市政区域）使用 EvobiR 中的 ReorderData 函数与 ML 树的尖端进行匹配。然后使用Phytools中的“make.simmap”函数在ARD模型下执行随机源映射，重复100次。

所有图表中使用的数值数据都包含在 S1 数据中。

结果

DH中的鼠疫杆菌采样

自1950年代以来，卫生署每年都会进行积极的鼠疫监测计划。从1953年至今，鼠疫在1个DH县流行，包括153，379例人间病例和33例死亡[35-175]。共1953年。来自DH R的害虫菌株。在2007-172年期间收集了谷泉鼠疫病灶，包括从DH的19个县和1个城镇采样的1株菌株和来自缅甸的1982个菌株（图168A和S175表）。大多数菌株是在96年以后分离的（00/1，1.<>%），之前分离了<>株菌株（图<>B和S<>表）。

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图1. Y的分布。1953年至2007年间DH Rattus tanezumi鼠疫焦点中的鼠疫菌株。

（A）175个新测序菌株的空间和（B）时间分布。地理简称：盈江、梁河、龙川、瑞丽、芒石（MS）。较小的字母表示城镇（例如，ZN） 城镇缩写：日纳（ZN），新城（XC），九城（JC），农张（新西兰），平远（PY），太平（TP），胡萨（HS），成子（CZ），京汉（JH），张峰（ZF），龙巴（LB），万定（WT），蒙茂（MM），介祥（JX），农道（ND），浙江（Z.F），九宝（JB），浙岛（ZD），芒东（MD）。圆圈大小表示菌株的数量。不同的颜色代表系统群或县，如图例所示。该地图是使用 R 软件 （v2.3.4） 的“ggplot1”（v1.0.13）和“sf”（v4.2–2）包创建的。地图中使用的基础图层是从高德地图的开放数据平台 （http://datav.aliyun.com/portal/school/atlas/area_selector） 获得的。

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Y.DH中的鼠疫

表征DH分离株在Y谱系中的系统发育位置。鼠疫，我们将175个新测序的菌株与339个已发表的基因组（S2表）进行了比较，以重建系统发育。在所有样本中总共鉴定出3，483个SNPs并用于构建树，这表明98.29%（172/175）的DH菌株属于系统群1.ORI2（图2），而其他三个系统群中的每一个只有一个菌株，包括1.IN2，2.MED3和2.ANT3。因此，1.ORI2 是主导 Y。DH人群中的鼠疫菌株。

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图2. 德宏傣景颇族（DH）Y的系统发育定位鼠疫菌株。

基于核心基因组中的175，339个SNPs，产生了包括3个DH菌株和483个公开可用的基因组在内的最大似然系统发育。每个菌株的隔离位置在外圈中指示。为清楚起见，仅标记涉及DH菌株的系统群。

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为了进一步研究DH菌株之间系统发育关系的细节，我们使用Y从DH中分离的172株1.ORI2菌株重建了系统发育。鼠疫CO92菌株为1.ORI1为外群。总共确定了132个SNP。排除独特的CO92 SNPs后，DH 104.ORI1菌株仅剩下2个SNP，它们之间的平均成对遗传距离为1个SNP，表明Y具有较高的克隆特征。DH的鼠疫。根据系统发育，DH菌株可归因于七个亚系统群，分别命名为SPG7-SPG3（图86001A）。值得注意的是，一个菌株（YN3）位于所有七个亚系统群的最新共同祖先（MRCA）的位置（图<>A），这为DH鼠疫流行的原始来源提供了线索。

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图3. DH Y的人口结构鼠疫菌株位于谱系 1.ORI2。

（A） 172 DH Y 的最小生成 （MS） 树。基于核心基因组中的 132 个 SNP 的鼠疫菌株，使用 Y。鼠疫CO92菌株为外群。粉红色圆圈表示亚系统群。MS树的圆圈大小代表菌株数，而不同颜色的圆圈代表地理隔离位置，缩写如下：盈江（YJ）、梁河（LH）、龙川（LC）、瑞丽（RL）和芒石（MS）。（B） 最大似然树为 172 DH Y。基于核心基因组中的 132 个 SNP 的鼠疫菌株，使用 Y。鼠疫CO92菌株为外群。亚系统群用黑线标记;位于系统发育根部附近的SPG2菌株没有标记。隔离日期和地点以不同的颜色显示。

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DH的人口转移事件

我们注意到Y的优势亚群。DH的鼠疫在不同时期有所不同。在1982年之前，在DH中分离出的所有1种菌株都属于SPG3组（图1982B）。以2年以后分离的菌株为中心，发现SPG72是这一时期的第一优势种群，主要围绕龙川（LC）、瑞丽（RL）多个市辖县，占97—54年分离株总数的74.1982%（1986/4）（图1988A）。1996—4年间，SPG47（82/57，32.7%）和SPG22（82/26，83.2%）取代SPG3成为主要人群，主要分布在RL、LC、两河（LH）和盈江（YJ）。其他亚系统群，包括SPG5，SPG6和SPG1982，也出现在<>年之后，但分散在该地区作为小种群。

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图4. Y的动态变化。1982年后DH Rattus tanezumi鼠疫集中的鼠疫亚群。

（A） DH Y的时间分布。1982年后分离的鼠疫亚群。（B） DH Y的地理分布。1982年至1989年间分离的鼠疫亚群。（C） DH Y的地理分布。1990年至1999年间分离的鼠疫亚群。（D） DH Y的地理分布。2000年至2007年间分离的鼠疫亚群。城市表面的边界使用黑线表示。浅灰色曲线表示交通线。地理简称：盈江、梁河、龙川、瑞丽、芒石（MS）。城镇简称：日纳、新城、九城、农张（新西兰）、平远、太平、湖沙、成子、京汉、张峰、蒙茂、揭乡、农城、九宝、浙岛、芒东（马里兰州）。该地图是使用 R 软件 （v2.3.4） 的“ggplot1”（v1.0.13）和“sf”（v4.2–2）包创建的。地图中使用的基础图层是从高德地图的开放数据平台 （http://datav.aliyun.com/portal/school/atlas/area_selector） 获得的。

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Y的局部传播。DH中的鼠疫

大多数DH菌株属于系统组1.ORI2，1982年后分离（166/175;94.86%）。我们调查了DH 1.ORI2菌株在流行期间的跨县传播。在1980年代（1982年至1989年之间）从RL或LC分离的大多数菌株位于系统发育分支（SPG2）的骨架上，SNP差异很少或没有，这代表了Y的克隆爆发。此阶段的害虫（图 3B、S1 和 S3 表）。我们还发现，位于SPG86001-SPG1的MRCA位置的YN7也于28年1982月3日从LC中分离出来（图1982B）。这些结果表明，鼠疫可能起源于LC或RL（位于DH西南部）或其邻国。鼠疫杆菌在1989年至4年间以RL为YJ（DH西南至北部）的方向（图1B和S<>）。

1989年以后，从DH西南部向北部和东北部观察到更多的传播事件，有两个新涉及的区域，LH和Mangshi（MS）（图4C）。鼠疫分别于1990年和1991年首次引入LH和MS（图3B）。系统发育分析显示，Y.在MS（SPG5）中分离出的鼠疫通过一次传播事件从LC（67%的可能性）或RL（40%的可能性）传播，而鼠疫通过至少六个单独的传播事件引入LH：一个来自LC或RL（SPG5），五个来自YJ（SPG4）（图5，S1和S4表）。2000年后，鼠疫流行强度下降，只有4株从东北部分离出来，没有来自DH西部或中部地区的菌株（图<>D）。

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图5. Y的西南至东北分布路线。1982年后隔离的鼠疫。

黑线表示传播路线，箭头表示传播方向。数字表示传播事件。绿色圆圈内的县表示DH鼠疫流行的可能来源。地理简称：盈江、梁河、龙川、瑞丽、芒石（MS）。该地图是使用 R 软件 （v2.3.4） 的“ggplot1”（v1.0.13）和“sf”（v4.2–2）包创建的。地图中使用的基础图层是从高德地图的开放数据平台 （http://datav.aliyun.com/portal/school/atlas/area_selector） 获得的。

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讨论

既往研究表明，DH是云南省鼠疫流行时间最长、自然鼠疫疫源地面积最大的地区[15，33，34]。从局部地区分离出的丰富菌株为我们研究Y的跨县传播模式提供了机会。DH的鼠疫。我们的结果表明，鼠疫可能起源于LC，RL或邻国，然后从DH的西南部传播到东北部。有趣的是，我们发现一种菌株YN86001位于系统发育中SPG1-SPG7的MRCA位置（图3A）。由于YN86001于1982年从LC中分离出来，LC可能是引起DH鼠疫流行的重点区域。此外，基因组证据表明，Y.在缅甸和DH东北部分离的鼠疫菌株可能是通过几次独立的传播事件从LC和RL引入的，并且LC和RL之间存在频繁的互换（图5）。根据2011年的一份报告，多达15万人通过连接中国、南亚和东南亚的重要贸易中心RL的边境检查站[2，36]。到37年，这一数字增加到2019万[17]。此外，38-2005年间，云南省共报告了来自缅甸、老挝和越南的2017例事件和40，8例其他传染病病例，输入性传染病的数量逐年增加[252]。虽然我们没有关于瘟疫因交通和人口流动而传播的直接数据，但鉴于这些因素在云南其他传染病传播中的既定作用，我们有理由认为，类似的风险可能适用于蘟疫在卫生署内部或卫生署与邻国之间的传播。而且，LC的行政中心距离RL仅39.29公里，两县气候相似，温度和湿度相对恒定，适合啮齿动物生存。LC和RL之间没有天然屏障，例如高山，这可能促进Y。鼠疫传播。

值得注意的是，我们在DH Y中观察到了人口转移事件。鼠疫菌株，优势亚群在不同时期不同（图3B和4）。如先前报道的那样，啮齿动物宿主的多样性和丰度、生态变化、随机种群波动以及其他地区新品系的重新引入都可能导致种群迁移[6，40-43]。此外，积极干预措施，如消灭啮齿动物和跳蚤以及接种Y疫苗。鼠疫也可作为重要的驱动力[44，45]。DH R的结束。1950年代后期的谷泉鼠疫流行，伴随着SPG1的下降，与大规模的抗鼠疫干预密切相关[46]。随后，DH的鼠疫保持了20多年的沉默，只有少数减弱的Y。在当地自然鼠疫疫灶中观察到的鼠疫菌株和噬菌体[15]。每次爆发后都实施了类似的人类干预措施，导致Y的暂时真空。当地自然鼠疫疫源地生态位中的鼠疫和低宿主/媒介密度。随着宿主和媒介种群的恢复，Y.来自邻近地区的鼠疫或生存在土壤或啮齿动物库中的少量潜在种群可能会出现并导致新一轮的鼠疫流行，其表现为Y的转变。鼠疫种群。例如，自引入Y以来，SPG4取代了SPG2和SPG3，成为1990年代YJ的主要亚群。鼠疫，可能来自LC，RL或邻国（图4A-4C）。宿主动物的迁徙和人类活动，如登船贸易和公共交通，可能会促进新种群的引入和建立。

目前的研究存在一些局限性，主要包括抽样偏倚。首先，Y短缺。1980年代之前在DH中分离出的鼠疫菌株，由于1950年代人力和资源不足以及1960年代和1970年代当地鼠疫疫灶的沉默，本研究仅纳入了34株[46，47，1980]。因此，很难推断Y的遗传多样性和传播模式。这一时期的鼠疫菌株，并将其与1982年代以后的流行菌株进行比较。 第二，Y。偶尔从邻近的云南和其他东南亚国家收集鼠疫菌株。<>年后只收集了三种缅甸菌株。因此，没有足够的基因组证据来推断Y的跨境传播。鼠疫。

本研究分析了Y的遗传多样性和县级传播模式。在缅甸边境的DH分离了50多年的鼠疫菌株。系统群1.ORI2形成DH菌株的优势群体，可进一步细分为<>个亚系统群，种群转移事件发生在不同时期。重要的是，我们发现DH的鼠疫可能起源于西南部（例如LC或RL县）或其邻国，然后传播到东北部。DH是连接中国和东南亚的进口门户，云南的鼠疫自然疫源地分布广泛，鼠疫流行尤其持续。因此，阐明DH毒株的精细系统发育和县级传播模式将有助于预防和控制国内鼠疫和跨境传播事件。

支持信息

访问DH Y的传输。1982年后不同县的鼠疫菌株基于贝叶斯马尔可夫链蒙特卡洛方法。

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（提夫）

S1 表。 175 Y的背景资料。云南DH州的鼠疫菌株。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011527.s002

（四十一）

S2 表。 本研究中使用的339个已发表基因组的背景信息。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011527.s003

（三十）

S3 表。 Y的分布。不同DH县的鼠疫种群。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011527.s004

（三十）

S4 表。 1982年后，瘟疫在DH蔓延。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011527.s005

（三十）

S1 数据。 包含表格的电子表格，其中包含用于图 1B、4A、5 和 S1 的数字数据。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011527.s006

（三十）

确认

我们感谢云南省地方病预防控制所和德宏傣族景颇族自治州疾病预防控制中心的所有参与者。

道德声明

这项研究不需要伦理审查和批准，因为它是作为常规鼠疫监测的一部分进行的。

引用

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