厦门论文发表-环境和社会经济协变量对中国手足口病风险的综合影响：时空异质视角
抽象
背景
了解多源影响因素对手足口病流行的影响，对于制定适合区域特定需求的疾病控制政策具有重要意义，但知识非常有限。我们旨在识别并进一步量化环境和社会经济因素对手足口病动态的时空异质性影响。
方法
我们收集了2009-2018年中国省级手足口病发病率以及相关环境和社会经济数据。构建层次贝叶斯模型，研究区域手足口病与各协变量的时空关系：环境协变量的线性和非线性效应，社会经济协变量的线性效应。
结果
手足口病病例的时空分布高度异质，洛伦茨曲线和相应的基尼指数表明了这一点。高峰时间（R2= 0.65， P = 0.009）， 年振幅 （R2= 0.94，P<0.001）和半年周期贡献（R2= 0.88， P<0.001） 华中地区纬度梯度明显。2013年2017月至<>年<>月，手足口病最有可能聚集性地区位于华南地区（广东、广西、湖南、海南）。贝叶斯模型实现了最佳的预测性能（R2= 0.87，P<0.001）。我们发现月平均气温、相对湿度、归一化植被差异指数与手足口病传播之间存在显著的非线性关联。此外，人口密度（RR = 1.261;95%CI，1.169-1.353）、出生率（RR = 1.058;95%CI，1.025-1.090）、实际人均GDP（RR = 1.163;95%CI，1.033-1.310）和学校假期（RR = 0.507;95%CI，0.459-0.559）分别对手足口病有积极或消极的影响。我们的模型可以成功预测2009年2018月至<>年<>月中国各省手足口病暴发与非手足口病暴发的月份。
结论
我们的研究强调了手足口病传播动态的精确空间和时间数据以及环境和社会经济信息的重要性。时空分析框架可以为调整区域干预措施以适应当地条件和更广泛的自然科学和社会科学的时间变化提供见解。
作者摘要
手足口病（HFMD）是全球最常见的儿科传染病之一，自2008年以来，中国每年影响多达2009万儿童。本研究使用贝叶斯时空模型分析了2018-1年期间省级手足口病病例、环境和社会经济数据。研究发现，在时空尺度下，环境（温度、相对湿度和归一化植被差异指数）和社会经济协变量（人口密度、出生率、实际人均GDP和学校假期）都与手足口病的发生相关。该模型可能有助于（2）确定手足口病的暴发，包括其时间、地点和严重程度;（3）通过绘制手足口病随时间和空间的传播图来了解传播动态;（<>）通过在特定地理位置发现手足口病聚集性病例，指出风险较高或出现新疫情的地区。总体而言，这项研究为公共卫生决策者和研究人员提供了有价值的信息，使他们能够更好地了解疾病的传播，并更有效地确定他们的努力，以控制其传播和预防疫情。
数字
Fig 6Table 2Fig 7图1图2图3Fig 4Table 1Fig 5Fig 6Table 2Fig 7图1图2图3
引文： 李春华， 毛建军， 吴永军， 张斌， 庄鑫， 秦国， 等. （2023） 环境和社会经济协变量对中国手足口病风险的综合影响：时空异质视角。PLoS Negl Trop Dis 17（5）： e0011286. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011286
编辑 器： Piet Maes，鲁汶大学，雷加学院，比利时
收到： 29月 2022， 5;接受： 2023月 19， 2023;发表： <>月 <>， <>
版权所有： ? 2023 李等这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 作者确认，研究结果背后的所有数据都是完全可用的，不受限制。所有数据均可在 https://doi.org/10.5281/zenodo.7809542 中找到。
资金： 本研究得到了中国科技部对XZ的支持（批准2022YFC2304901），国家自然科学基金对GQ（NSFC，赠款81370520），中国江苏省科学技术支持计划对GQ（授予BE2015655），中国学位与研究生教育学会对HML（批准2020ZDB55）， 中国南通市科技局授予BZ（拨款HS2020001）。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。
介绍
在全球范围内，手足口病（HFMD）是最常见的儿科传染病之一，仍然是亚太地区大流行的主要问题[1]。在中国，自2008年在安徽省阜阳市首次大规模流行以来[2]，手足口病每年已影响多达3万儿童[4，5]。4岁以下的儿童特别容易患手足口病。虽然大多数病例表现为轻度和自限性疾病，但由于严重的神经系统和肺部并发症，手足口病在中国C类传染病中的死亡率最高[2013]。手足口病主要由人类肠道病毒（EV）A种感染引起。自6年以来，柯萨奇病毒-A6（CV-A10）和CV-A71已成为人类EV血清型，超过肠道病毒A71（EV-A16）和CV-A5[6，6]。这与2013年全球（包括欧洲）CV-A7的暴发一致[71]。EV-A2016疫苗自71年开始提供，预计将逐渐减少与EV50相关的手足口病病例。父母对疫苗的接受度低（<71%）可能是幼儿接种EV8疫苗的障碍[9]。此外，为了完全控制由几种病毒血清型引起的手足口病，迫切需要开发多价疫苗[<>]。
中国东部、中部和西部地区之间的显著地理差异对疾病控制政策构成了挑战[10]。先前的研究表明手足口病的空间异质性以及一些可能的影响因素，如环境和社会经济变量[11]。一些研究发现，气候因素（即温度、相对湿度和风速）可能与手足口病传播有关，社会经济因素（即国内生产总值、城乡人口和出生人口之比）可能与手足口病传播有关[12-16]。然而，大多数研究是在城市规模或省级范围内进行的，不包括社会经济因素的分析。此外，国家尺度的时空分析很少。
鉴于手足口病的高流行性和动态复杂性，我们的研究有三个主要目标：（1）基于中国10个省份31年的月度数据，检测和量化手足口病的空间异质性;（2）构建贝叶斯时空模型，估算手足口病风险，评估模型性能;（3）确定手足口病的驱动因素，并量化其在不同地区的影响。
材料和方法
数据来源
31-2009年中国2018个省份手足口病病例的月度数据来自中国疾病预防控制中心（CCDC）公共卫生科学数据中心网站（www.phsciencedata.cn）[17]。气象数据由中国气象数据网（data.cma.cn/en）从中国地表气候数据日数据集（V3.0）中检索，由全国824个气象站的观测数据组成[18]。社会经济数据来自中国国家统计局（www.stats.gov.cn）[19]。从中分辨率成像光谱仪（MODIS）产品MOD1Q1（https://giovanni.gsfc.nasa.gov/ 提供的卫星图像中检索归一化差异植被指数（NDVI，范围从-13到1）)
时间分析
手足口病发病率的季节性分析使用X-12自回归积分移动平均模型（ARIMA），这是将时间序列分解为趋势、季节性和残差分量的最广泛使用的方法[20]。通过Morlet小波分析检测和量化手足口病发病时间序列的周期性[21]。季节性指数按平均发病率与每月平均发病率之比计算。制作了手足口病月发病率的热图，以确定不同省份的旺季。采用季节性多元线性回归模型，使用表示年度和半年周期的谐波项来估计各省手足口病活动的年度和半年度周期的峰值时间和幅度[3]。
空间分析
通过绘制洛伦兹曲线并计算相应的基尼指数来判断手足口病的空间异质性[22]。人口累积百分比和手足口病病例累积百分比以图形方式绘制，反映了病例分布的不平衡程度。基尼指数（0-1）总结了洛仑兹曲线产生的统计数据。基尼指数值接近1表明空间异质性高度。
全球Moran's I指数用于同时测量基于HFMD位置和发病率值的全球空间自相关[23]。莫兰 I 指数的值范围从 -1 到 1。如果指数显著大于0，则表示各省之间的空间集聚。负值表示空间差异。
我们还使用 ArcGIS Pro 版本 2.5（ESRI Inc.，雷德兰兹，加利福尼亚州，美国）执行热点分析，以识别局部空间自相关 [24]。具体而言，本研究计算了手足口病发病率的局部优势比（OR）图（即热点图）的Getis-Ord Gi*统计量。
时空扫描分析
Kulldorff的回顾性时空扫描统计量[25]基于离散泊松概率模型，用于检测手足口病发病率明显高于邻近地区的潜在集群的地理区域和时间段。时空扫描窗口（簇）的形状是圆柱体，半径（地理）和高度（时间）。计算相对风险（RR）和对数似然比（LLR）。圆形底座的最大半径设置为处于危险中的总人口的50%，圆柱体的最大高度设置为总研究期的50%。分析使用SaTScan版本10.1（Kulldorff和Information Management Services Inc，美国马萨诸塞州剑桥）进行。然后，利用ArcGIS可视化手足口病在高风险聚类区域的相对风险（RR）。
时空建模和分析
本研究中收集的所有变量最初都是使用方差膨胀因子（VIF）通过多重共线性检验筛选的[26]。如果变量的 VIF 值> 10，则会被拒绝。贝叶斯模型平均（BMA）方法用于进一步的变量选择[27]。它可以根据后验概率作为权重来识别性能最佳的模型，以平均所有考虑的合理模型。
为了探索环境、社会经济协变量和手足口病风险的关系，我们考虑了四种类型的回归模型，这些模型响应了31-2009年间中国18个省份的每月手足口病病例。模型1是普通多元线性回归（MLR）[28]。模型2是分布式滞后非线性模型（DLNM）[11]。模型3是针对时间和空间混杂效应进行调整的分层贝叶斯时空模型（HBSTM）[29]。我们对所有时间和空间随机效应超参数使用了惩罚复杂性先验方法[30]。模型4是HBSTM和DLNM的组合，以进一步解释环境协变量的非线性效应[31]。对于每种模型，均使用负二项分布来解释手足口病病例计数的过度离散[26]。拟合优度（GoF）通过渡边赤池信息标准（WAIC）和偏差信息准则（DIC）进行评估，其中值越小表示模型拟合越好[32]。分析使用R软件版本4.2.1（R统计计算基金会，奥地利维也纳）进行，主要使用“bma”，“inla”和“dlnm”软件包。
交叉验证
建立现实的流行模型的一个重要步骤是对照疫情的历史传播和潜在模式进行交叉验证[33]。2009 年 2018 月至 95 年 10 月的样本外预测手足口病发病率作为后验平均值和 12% 的可信区间，是根据最终的 HBSTM+DLNM 模型（拟合 75 × <> 个月，不包括预测有效的月份）计算得出的。我们估计移动的爆发阈值为 <>千手足口病病例在120个月期间每月分布的百分位数，一次不包括1个月。应用移动阈值来产生超过10-2009年所有2018年爆发阈值的预测概率。
结果
手足口病的时间、空间和人口分布
在2009-2018年期间，中国大陆20048244个省份共报告了31例手足口病病例（S1文件和图1A中的表A）。12个月的季节性指数在0.16至2.09之间，年流行高峰期为1—1月（图1B）。时间序列季节性分解分析显示出显著的季节性周期性（S0文件中的图A-A）。国家水平的小波谱功率分析显示，5 y处有明显的带，1.1 y处有不一致的带，表明手足口病的长期时间变化以年模式为主（S1文件中图A-B）。当数据按地理区域分层时，西部、中部和东部地区代表低、中、高传输强度（图1C）。年平均发病率的三维趋势呈现由北向南的上升弧形趋势（图5D）。洛伦茨曲线表明，中部地区的空间异质性大于东部和西部地区（图22E）。3岁以下儿童手足口病的平均发病率最高（每1000人1.35例），而男孩的发病率是女孩的25.4倍（18.8例/1000人0.001例，P <1.0）（图019F）。手足口病的病死率（总体12.0%）在034个月<儿童中最高（1.<>%）（图<>G）。
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图1. 2009-2018年中国手足口病的时间、空间和人口分布。
（A） 每月手足口病发病率的时间序列。（B）季节性指数计算为给定月份的平均病例数与10×12个月内每月平均病例数的比率，其95%置信区间使用SD计算。季节性指数大于 1.0 表示季节性趋势。（C） 手足口病发病率的地理分布。西部地区包括位于中国内地的11个省份：陕西，甘肃，青海，宁夏，新疆，四川，重庆，云南，贵州，广西和西藏。中部地区包括9个省：山西、吉林、黑龙江、内蒙古、安徽、江西、河奈、湖北、湖南。东部地区包括11个沿海省份：辽宁、河北、北京、天津、山东、江苏、上海、浙江、福建、广东、海南。该图像是在 ArcGIS Pro 版本 2.5（ESRI Inc.，雷德兰兹，加利福尼亚州，美国）中使用从中国国家测绘中心 （https://www.ngcc.cn/ngcc/html/1/） 免费下载的形状文件生成的。（D）手足口病年平均发病率的三维趋势。（E） 省一级手足口病病例分布与人口规模的函数的洛伦茨曲线。黑线（第一对角线）代表手足口病病例的恒定分布（无异质性）。手足口病报告病例的年龄-性别分布（F）和病死率（G）。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011286.g001
区域手足口病季节性模式
在10年期间，手足口病发病率保持相对稳定。手足口病的季节性在全国各地各不相同，传播高峰期出现在今年早些时候的南方（图2）。我们基于具有调和项的负二项式（NB）广义线性模型（GLM）对季节模型进行了建模[34]。中位数模型适应度（R2）的所有省份达到0.63（范围0.28-0.81）（S1文件中的图B）。估计的季节性在中国手足口病的峰值时间、年幅值和半年周期性（以半年振幅与年和半年幅之和之比衡量）的贡献方面表现出显著的纬度梯度。中部地区的梯度强于其他两个区域，表明地理依赖性更高（P < 0.05，（S3文件中的图1和C）。
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图2. 2009-2018年中国手足口病发病率的时空变化。
100000 年 2009 月至 2018 年 <> 月期间手足口病月发病率（每 <> 人）在省一级汇总。各省按其地理位置排序。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011286.g002
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图3. 中国手足口病季节性的纬度梯度.
（一）高峰时间。（b） 年振幅。（c） 半年振幅。（D）半年分量比率（比率越高表示半年周期越强）。符号大小与每个省的病例数成正比。黑色实线表示线性回归拟合。颜色代表不同的地理区域（红色 = 东部区域，绿色 = 中部区域，蓝色 = 西部区域）。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011286.g003
手足口病的空间和时空聚类
我们发现2009-2018年期间手足口病发病率在省级具有显著的正空间自相关。全球Moran's I指数范围为0.416至0.608（S1文件中的表B），表明手足口病发病率在地理上是聚集的。基于空间自相关分析的局部指标，2009年北方观测到热点（高-高聚类），覆盖2010个省份。自2014年高风险集群向南移动以来，以及自1年以来，当冷点（低低集群）向东移动以来，观察到了变化（S<>文件中的图D）。
基于Kulldorff的时空扫描分析[35]，1—2年，中国每年检测到2009个最有可能的高风险时空聚类区和2018-2013个次级风险聚类区。2017年2014月至4年1月，手足口病最有可能聚集性地区位于华南地区（广东、广西、湖南、海南）。<>年<>月至<>月，二级集群区域位于中国中部和东部部分地区（北京、天津、河北、山东、江苏、上海、浙江）（S<>文件中的图<>和表C）。
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图4. 2009—2018年中国手足口病事件的时空聚类分析.
利用Kulldorff的时空扫描统计量来识别手足口病发病率明显高于邻近地区的潜在集群的地理区域和时间段。具有最大对数似然比（LLR）的窗口定义为最可能的聚类区域，而具有显著LLR的其他窗口定义为次要潜在聚类。使用蒙特卡罗模拟对 9999 个重复进行了具有统计学意义的评估，显著性水平为 0.05。对于其他参数，圆底的最大半径设置为处于危险中的总人口的 50%，圆柱体的最大高度设置为总研究周期的 50%。S1 文件中的表 C 中提供了更多详细信息。该图像是在 Arcgis Pro 版本 2.5（ESRI Inc.，雷德兰兹，加利福尼亚州，美国）中生成的，使用从中国国家测绘中心 （https://www.ngcc.cn/ngcc/html/1/） 免费下载的形状文件。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011286.g004
模型选择和评估
使用方差膨胀因子（VIF）作为筛选工具，将VIF>10的1个协变量视为共线并被删除（S1文件中的图E和表D）。此外，贝叶斯模型平均（BMA）方法应用于回归模型。如S1文件中的表E所示，与其他选定模型相比，模型50（考虑0个解释变量）具有最高的后验模型概率（PMP）（占总后验概率的<>.<>%）。
从传统的线性和非线性模型（MLR和DLNM）出发，我们注意到分层贝叶斯时空模型及其与DLNM的结合形式的模型拟合和预测性能的逐步改进（表1）。为了选择最佳拟合模型，我们纳入了省级月随机效应，以解释不同地区之间的不同季节性（S1文件中的图F），以及特定年份的空间随机效应，以解释无法解释的年际空间异质性（S1文件中的图G）。
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表 1. 中国手足口病案例替代回归的贝叶斯建模评估考虑了模型适应度的复杂性和预测能力。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011286.t001
发现疫情
这些模型明确纳入了主要环境和社会经济协变量的数据，并显示了中国省级手足口病发病率（每100000万人）的样本外预测率与观测口语发病率。我们发现，我们的模型可以正确捕捉手足口病暴发的一般时间和强度，除了四川和海南两个省（中位数拟合优度R2= 0.78，范围 0.28–0.89，图 5）。图6显示了两个代表性省份（即山东和广东）超过移动暴发阈值的概率。它很好地区分了十年中的爆发和非爆发月份。
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图5. 各省手足口病发病率的预测与观测。
每 100000 人中观察到的平均手足口病发病率（黑色曲线），以及从 HBSTM+DLNM 模型模拟的相应样本外平均预测发病率（红色曲线）和 95% 可信区间（阴影区域）（从 12 年 10 月至 2009 年 2018 月重拟 75 × <> 个月，不包括预测有效的月份）。移动的爆发阈值（蓝色曲线）计算为 <>千手足口病病例在120个月期间每月分布的百分位数，一次省略一个月。省份按其地理位置排序。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011286.g005
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图6. 超过移动爆发阈值的预测概率。
在中国山东省（A）和广东省（B）观察到手足口病疫情的预测概率。移动的爆发阈值计算为 75千从 2009 年 2018 月到 0 年 1 月，每月观察到的手足口病病例的百分位数，不包括预测有效的月份。样本外预测分布是从HBSTM+DLNM模型模拟的。分级色条表示从 <>（浅色）到 <>（深色）的预测概率。超过移动暴发阈值的月份用五角星标记。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011286.g006
环境和社会经济协变量的综合影响
估计了环境和社会经济协变量对手足口病动态的两种总体影响。一种是基于HBSTM的线性效应，另一种是基于HBSTM+DLNM的非线性和延迟效应。我们在表2中总结了线性HBSTM和HBSTM+DLNM的关键参数，包括总体系数及其相对风险。该HBSTM解释了85-6年期间手足口病传播方差的2009.2018%，而HBSTM + DLNM占86.9%。在环境协变量方面，温度、相对湿度和归一化植被差异指数（NDVI）是手足口病传播的显著正刺激因素。此外，在社会经济协变量中，人口密度、出生率、实际人均GDP与手足口病发病率呈正相关，而学校假期则起到了抑制作用（减少近一半）。
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表 2. 2009-2018年中国环境和社会经济协变量对手足口病风险的线性影响。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011286.t002
此外，我们发现环境协变量与手足口病传播之间存在显著的非线性关联，允许与潜在的社会经济条件相互作用（图7）。线性模型的结果（表2）似乎掩盖了这种关联的非线性趋势。非线性趋势因协变量而异。图7A和7B捕捉了气候协变量（月平均温度2°C，月平均相对湿度60%）效应开始显著变化时的阈值。在线性回归模型中，较高的NDVI与较高的手足口病风险相关;然而，这种关联的方向在非线性模型中发生了逆转。图7D显示了NDVI和手足口病风险之间的负相关，当值范围超过0.6时，曲线变得相对平坦。图7E–7H显示了环境协变量的极值（5%和95%百分位数）的滞后响应关联。图7I–7L是环境协变量与手足口病风险之间暴露-滞后-响应关联的等值线图。在这种情况下，人口密度（RR = 1.261;95%CI，1.169-1.353）、出生率（RR = 1.058;95%CI，1.025-1.090）、实际人均GDP（RR = 1.163;95%CI，1.033-1.310）和学校假期（RR = 0.507;95%CI，0.459-0.559）分别被确定对手足口病有积极或消极的影响（表2）。最后，我们通过该模型获得了10-2009年2018年期间中国大陆手足口病发病率的省级估计值。省份越暗，发病率越高。模型预测的发病率接近实际发病率结果，发病率中心逐渐由北向南移动（S1文件中图H）。
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图 7. 环境协变量对手足口病风险的非线性和延迟影响。
（公元至日）3个月内的累积风险。线和阴影区域显示了每个环境协变量与手足口病发病率之间相对于该协变量中位数的相对风险（RR）及其95%CI。（E-H）环境协变量的极值（5% 和 95% 百分位数）的滞后响应关联。（一至一）环境协变量与手足口病发病率之间暴露-滞后-响应关联的等值线图。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011286.g007
综上所述，本研究从时空异质的角度拓展了中国不同协变量与手足口病关联关系的有限认识。它可能有助于增进我们对复杂的手足口病传播系统的理解，改善决策和应对全球挑战。该框架可为其他疾病-环境系统的研究提供启示。
讨论
关于手足口病在全国范围内传播的时空模式的研究很少，但这在设计因地制宜的监测和干预策略（如疫苗接种）方面可能证明是有价值的。我们使用中国这个地理上多样化的国家手足口病发病率数据来量化2009-2018年期间手足口病发病率和聚类的时空模式。毫不奇怪，我们的研究结果支持由环境和社会经济协变量驱动的手足口病流行模式的多样性。在这项研究中，我们开发了一个统计模型，可以成功预测2009年2018月至<>年<>月中国各省手足口病爆发与非手足口病爆发的月份。在实践中，CCDC可以使用该模型，通过天气预报产品和社会经济参数生成手足口病的疾病预测。公共卫生决策者可以利用这种预测作为早期预警工具，规划干预措施，以减少手足口病和其他传染病的风险。
我们使用洛伦茨曲线及其相应的基尼指数量化了地理区域的空间异质性。手足口病季节性高峰和流行幅度在中国各地的潜在分布也是特征。中部地区的空间异质性最高。同时，手足口发展在同一区域内对季节趋势和特征的纬度依赖性最高。这些结果突出表明，在适当解开和解释传染病的相关季节性模式和分布时，必须纳入地理层面。也就是说，数据聚合可能会使我们对中国手足口病动态的理解复杂化。并发症可能是由不同空间异质地区的流行病学模式引起的。
早期的研究表明，温度、相对湿度和手足口病发病率之间的简单线性关系在日本[36]、香港[37]、山东省[38]和中国广州市[39]。其他研究表明，手足口病与中国北京和长沙的滞后气候协变量有关[40，41]。与这些研究一致，我们发现炎热潮湿的气候可能是手足口病传播的首选环境。可能的解释依赖于病毒学证据，即温度和湿度对EV的存活至关重要[42]。低温（<2°C）可能不利于病毒和个人密切接触者的生存，这可能会阻碍手足口病的传播。较高的湿度使病毒在无生命的表面上持续更长时间[43]。此外，在时间维度上，手足口病与温度、相对湿度之间的疾病-气候关联与手足口病本身的时间趋势非常相似，表明两个气候协变量在局部时间尺度上是手足口病发病率的更好解释因素。
关于NDVI与手足口病风险之间关联的研究很少。1项研究报告了负相关，NDVI每增加20σ，手足口病的发病率就会降低37%和44%[45，46]，而另一项研究则表明存在正相关[47]。我们发现两者之间存在负非线性关系。此外，值得注意的是，NDVI在春季和夏季增加，与手足口病季节相吻合，因此反映了正相关（在线性模型中）。我们的研究通过使用分层贝叶斯模型来评估NDVI的延迟和非线性效应，从而推进了以前的研究。一项研究发现，高NDVI可能与增强身体、心理和社会幸福感有关，从而提高免疫力，例如通过提供视觉复杂的环境来减轻压力和精神疲劳，或者通过添加地方的外观和感觉来为社交或身体活动提供一个愉快的场所[<>]。
在社会经济条件方面，我们测试的大多数协变量与中国手足口病发病率呈正相关，即人口密度、出生率和人均GDP。在发达地区，较高的人口密度导致病毒容易传播。学校假期是唯一与手足口病发病率显著负相关的社会经济协变量，可能是因为减少了儿童的密切接触[48]。另一项研究发现，学校假期并没有显著减少香港手足口病的传播[49]。这可能是因为香港每年都有许多假期和学校假期，与中国大陆不同。本研究中的人口水平结果表明，一些措施，如年度学校假期，可能对降低手足口病的发病率至关重要。
对于有效的疾病预测模型，确定反映当地疾病传播生态的关键驱动因素、滞后期和适当的模型制定至关重要。此外，协变量中的异常需要时间才能显现并导致疾病风险。我们的研究选择了一个模型来推断环境和社会经济协变量对手足口病风险的综合影响，并预测超过爆发阈值的可能性。需要谨慎地将概率转化为离散预警，并反映公共卫生系统应对即将爆发疫情的能力。
诚然，有几个局限性应该在未来的研究中更好地解决。首先，由于缺乏可用数据，可能存在一些我们没有考虑的重要效应修饰因子，例如病毒类型、繁殖数量和公共卫生干预措施。例如，灭活EV-A71疫苗在降低疫苗接种人群中EV71相关手足口病的发病率方面显示出一定的疗效[50]。由于主要致病病毒类型的变化[5]以及应用时间短（自2016年以来）和疫苗接种率低[8]，疫苗接种计划似乎没有引起手足口病流行的实质性变化，因此在当前的分析中没有考虑。其次，我们的分析量化了有影响力的协变量与手足口病传播之间的关联，但这种关联不一定是因果关系。例如，人均GDP可能只是代表经济活动，与传播无关。第三，手足口病病例和协变量在省内不同城市可能有所不同。有必要进行城市层面的比较研究，以解决这一问题，这对于一个发展不平衡的广大省份尤为重要。最后但并非最不重要的是，手足口病未来趋势的相对风险图尚未预测。实际上，在COVID-19大流行的背景下，许多传染病的行为已经改变[51，52]。
综上所述，本研究从时空异质的角度拓展了中国不同协变量与手足口病关联关系的有限认识。它可能有助于增进我们对复杂的手足口病传播系统的理解，改善决策和应对全球挑战。该框架可为其他疾病-环境系统的研究提供启示。
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支持信息S1_File：环境和社会经济协变量对手足口病的综合影响中国的风险：时空异质视角李春虎，1?毛俊杰，1?吴友佳，2?张斌，3庄迅，4秦刚，1,3*刘红梅5*1南通大学附属医院临床流行病学联合科，南通大学公共卫生学院， 南通， 中国2南通大学附属医院儿科，中国 南通3南通大学附属医院感染科南通， 中国4南通市公共卫生学院流行病学与生物统计学系大学， 南通， 中国5南通大学交通与土木工程学院， 南通，中国?李、毛、吴对这项工作的贡献同样大。*tonygqin@ntu.edu.cn;liu.hm@ntu.edu.cn1123456789101112131415161718192012
目录1. 时间分析................................................................................................................3表A：2009年至2018年中国所有手足口病病例的特点。..................................3图A. 2009-2018年中国手足口病病例的季节性和周期性。.........................4图B.中国31个省份的季节模型拟合度。.............................................................5图C. 2009-2018年中国手足口病季节性估计。...............................................62. 空间分析.....................................................................................................................7表 B. 全局空间自相关分析。......................................................................7图D：2009-2018年中国手足口病年发病率局部热点聚集性分布。....83. 时空扫描分析......................................................................................................9表C.2009-2018年中国手足口病事件的时空聚类。.................94. 时空建模与分析..............................................................................10表D：中国区域手足口病的省级潜在解释变量：EC1-EC8表示环境因素，SC1-SC10表示社会经济因素。........................10图E. 变量筛选程序：去除多重共线性较高的变量（VIF>10)...........................................................................................................................................11表E. BMA模型选择。...............................................................................................12图F. 省特定月随机效应对手足口病发病率的贡献（IR）估计。.........................................................................................................................13图G. 特定年份空间随机效应对手足口病发病率的贡献估计。...............................................................................................................................14图H.2009-2018年后预测平均手足口病发病率。.......................................152212223242526272829303132333435363738394041424334
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S1文件中的表A：2009年至2018年中国所有手足口病病例的特征。S1文件中的图A：2009-2018年中国手足口病病例的季节性和周期性。S1文件中的图B：中国31个省份的季节性模型拟合度。S1文件中的图C：2009-2018年中国手足口病的季节性估计。S1 文件中的表 B：全局空间自相关分析。S1文件中的图D：2009-2018年中国手足口病年发病率的局部热点集群。S1文件中的表C：2009-2018年中国手足口病事件的时空聚类。S1文件表D：中国区域手足口病的省级潜在解释变量：EC1-EC8表示环境因素，SC1-SC10表示社会经济因素。S1文件中的图E：变量筛选过程：删除多重共线性较高的变量（VIF > 10）。S1 文件中的表 E：BMA 模型选择。S1文件中的图F：省特定月随机效应对手足口病发病率（IR）估计的贡献。S1文件中的图G：特定年份的空间随机效应对手足口病发病率（IR）估计的贡献。S1文件中的图H：2009-2018年后验预测平均手足口病发病率。
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