厦门论文发表-厦门论文发表-自组装耦合液-液相分离
抽象
处理内部目标和环境中突出事件之间的接口涉及各种自上而下的过程。以前的研究已经确定了多个用于显著性处理的大脑区域，包括显著网络（SN），背侧注意力网络和腔规则 - 去甲肾上腺素（LC-NE）系统。然而，这些系统在显著性处理中的相互作用尚不清楚。在这里，我们同时记录了听觉古怪范式中的瞳孔测量，脑电图和功能磁共振成像。对EEG和fMRI数据的分析揭示了时空组织的目标相关神经相关性。通过对目标调制有效连接进行建模，我们发现目标诱发的瞳孔响应与试验中从晚期到早期子系统的网络定向耦合以及SN启动的网络切换有关。这些发现表明，SN可能与瞳孔索引LC-NE系统合作，以重置和切换皮质网络，并阐明它们在各种认知过程和神经系统疾病中的影响。
作者摘要
在感知体验中，大脑不断处理环境中的内部目标和突出事件。人们认为这种处理招募了不同的大脑网络，其中显著网络（SN）起着核心作用。在这里，通过使用多模态神经成像方法，我们的研究确定了时空可分离的大脑网络，反映了显著性处理中的不同认知过程。使用瞳孔直径的变化作为腔规则-去甲肾上腺素（LC-NE）神经调节系统位点神经活动的代理，我们发现有证据表明SN和LC-NE系统相互作用以协助显着处理中内部和外部认知过程之间的重组。
数字
Fig 7Fig 1Fig 2图3Fig 4Fig 5Fig 6Fig 7Fig 1Fig 2图3
引文： 何 H， 洪 L， Sajda P （2023） 瞳孔反应与显著性处理过程中功能性大脑网络的重置和切换有关。公共科学图书馆计算生物学19（5）： e1011081. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081
编辑 器： 丹尼尔·马里纳佐， 比利时根特大学
收到： 21月 2022， 6;接受： 2023月 12， 2023;发表： <>月 <>， <>
版权： ? 2023 他等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 所有数据均在手稿及其支持信息文件中。分析脚本可在以下网址获得：https://github.com/hehengda/EffectiveConnectivity_paper_code。数据集和演示可在以下位置获得：https://doi.org/10.6084/m9.figshare.22518010.v1。有效连接状态空间模型可在 https://github.com/taotu/VBLDS_Connectivity_EEG_fMRI 中找到。
资金： 该研究由美国国防部的Vannevar Bush教师奖学金（N00014-20-1-2027）和空军科学研究办公室的卓越中心资助（FA9550-22-1-0337），均授予PS。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 我已经阅读了该期刊的政策，这份手稿的作者有以下竞争利益：P.S.是Optios Inc.和OpenBCI LLC的科学顾问。所有其他作者都声明他们没有竞争利益。
介绍
为了驾驭复杂和动态的环境，我们的大脑不能将注意力分配给一切，而是必须不断标记和处理突出的物体[1]。例如，当我们走在繁忙的街道上时，我们可能会将注意力转向交通信号灯、警报器和我们计划的路线。在心理学和神经科学中，这个术语。“显著性”是指从周围环境或背景中脱颖而出的明显或重要的物体。显著性通常伴有意外性、新颖性和不频繁性[2]。通常，显著性处理涉及两种一般机制[3]：1）自下而上的处理，包括过滤和放大感官信息;2）自上而下的处理，以支持预期，认知控制和目标导向行为。为了研究显著性处理，广泛使用的实验范式之一是古怪任务，其中指示受试者在标准刺激流中检测明显的不常见的目标刺激。在先前的功能磁共振成像（fMRI）研究中，已经确定多种大脑区域与显著性处理相关，包括背侧注意网络（DAN）、显著网络（SN）、感觉皮层、初级躯体感觉皮层（S1）和皮层下的区域[2，4-6]。然而，解开和解释这些空间分布区域背后的不同认知过程具有挑战性。尽管功能连接分析已被用于解离大脑网络[7]，但缺乏时间尺度以及这些大脑区域和网络耦合的方向性仍然阻碍了它们在显著性处理中的作用的推断。
除皮质网络外，作为去甲肾上腺素（NE）主要来源的腔规则位点（LC）也与显著性加工有关。相LC活性已被证明可产生P300事件相关电位（ERP），在古怪的范式中，P8事件相关电位（在标准刺激后反应较弱）后通常表现强劲[9，300]。除P10 ERP外，瞳孔直径也被用作LC活性的心理生理标志物[11]。例如，在一项单单元记录研究中，LC和瞳孔直径的尖峰活动都是在意外的听觉刺激后被唤起的[12]。还观察到瞳孔反应幅度和LC反应之间存在逐项试验关联。LC活性与瞳孔直径波动之间的关联也已在一项具有古怪范式的fMRI研究中得到证实[13]。总之，这些发现表明了在古怪范式中显着刺激的神经过程中LC-瞳孔关系的可靠性。瞳孔直径波动反映了显著性、注意力、惊讶、努力和唤醒[13]。在古怪范式中，目标驱动的瞳孔扩张不仅反映了自下而上的过程，还反映了决策和任务需求的自上而下的认知过程[<>]。
皮层网络动力学和LC-NE系统都得到了很好的表征，例如SN和DAN的网络交换模型[3]，以及LC的网络复位和自适应增益理论[8，14，15]。尽管SN，DAN和LC-NE系统彼此密切相关[8，16-18]并且都位于显著性处理的中心位置，但尚不清楚它们在显着事件的认知过程中的整合作用是什么。因此，研究皮质网络动力学与瞳孔索引神经调节系统（如LC-NE系统）之间的皮质-皮质下关联将是有价值的。至关重要的是，更好的理解需要评估皮层网络之间的定向耦合，以及它们在显著性处理背景下与瞳孔测量（脑 - 瞳孔关系）的关联。
来自近期文献的新证据表明，神经调节系统（如LC-NE系统）是塑造功能性网络连接、重组和动力学的重要因素[19-22]。因此，在这项研究中，我们以一种奇怪的范式同时记录瞳孔测量、脑电图（EEG）和功能磁共振成像来探索这种可能性。我们首先使用单试验变异性（STV）脑电图知情功能磁共振成像分析，这使我们能够绘制神经级联潜在的显著性处理。其次，通过对fMRI数据的功能连接（FC）分析，我们能够绘制这些神经相关性的可分离时空功能网络组织。然后，通过利用脑电图的时间动力学，我们进一步用有效的连接状态空间模型表征了这些区域之间的定向相互作用[23]。最后，我们评估了脑-瞳孔关系，这表明皮质网络动力学与瞳孔索引LC-NE系统之间存在皮质-皮质下关联。具体来说，我们假设瞳孔索引LC活性与显著性处理功能网络的有效连接有关。我们的结果表明，瞳孔索引LC-NE系统和SN在显著性处理中功能大脑网络的重置和切换中具有综合作用。
结果
所有受试者都正确响应了任务，准确率为 99.4%±0.1%（平均± SD;SD，标准偏差）检测古怪球，响应时间 （RT） 为 403.5 ± 66.9（平均值 ± SD）毫秒。
瞳孔测量分析
我们使用与MRI兼容的眼动追踪相机来跟踪瞳孔直径波动，同时记录测量大脑活动的脑电图和功能磁共振成像。然后对瞳孔直径数据进行预处理和纪元化（详见S1文本）。刺激锁定的大平均瞳孔直径波动如图S1所示。我们观察到目标古怪刺激引起的缓慢瞳孔扩张在刺激后1.4秒左右达到峰值。为了量化显著刺激引起的瞳孔扩张，我们提取了每项试验中最大瞳孔直径变化百分比作为任务诱发的瞳孔反应（TEPR）。
单试验脑电图知情功能磁共振成像分析
为了确定显著性处理级联中涉及的神经相关性，我们进行了单试验脑电图知情功能磁共振成像分析。简而言之，该方法提取了在跨越试验的不同时间窗口下区分目标与标准试验的脑电图成分，这些用于使用fMRI数据绘制与显著性处理相关的时间进化的大脑活动。采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）评价单次试验判别效果，AUC值在0-75 ms之间高于200.700。更多详细信息在材料和方法以及S2图中。作为健全性检查，传统的脑电刺激锁定ERP和传统的功能磁共振成像分析结果包含在S3和S4图中。我们在ERP分析中观察到P300成分的峰值约为390 ms，在传统的fMRI分析中，DAN，SN，视觉和听觉皮层，S1和皮层下的区域被确定为重要的簇。在脑电图知情的fMRI分析中，从得到的组水平全脑血氧水平依赖性（BOLD）激活图中，我们确定了特定窗口的显着簇（p < 0.05，簇校正），如图1A所示。这些结果揭示了与显著刺激处理相关的大脑区域：左顶上小叶（lSPL）（225毫秒;阳性簇），左S1（lS1）（250，275，350和375毫秒;阳性簇），左眶额叶皮层（lOFC）（375毫秒;负簇），左顶下小叶（lIPL）（375毫秒;负簇），左额叶盖和颞极（600毫秒;负簇）， 右初级运动皮层 （rM1）（225 毫秒;阳性集群）、右次级视觉皮层 （rV2）（275 毫秒;阳性集群）、右 SPL （rSPL）（275 和 300 毫秒;阳性集群）、右侧 OFC （rOFC） 和下额叶皮层 （rIFC）（375 ms;负集群），以及补充运动区 （SMA） 和内侧前额叶皮层 （mPFC）（400、425 和 600 ms;负集群）。这些结果表明，与任务相关的神经级联协调，代表了显著性处理中神经相关性的时空动力学。
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图1. 用脑电图单试验变异性（STV）定义的显著性处理的神经相关性告知fMRI分析。
（A）显示显著组级激活集群的时序图（p < 0.05 集群倍数比较校正）。使用区分目标试验与标准试验的脑电图时间成分中的STV来绘制跨试验的时空分布的BOLD fMRI相关性。脑电图 STV 信息作为大胆预测因子纳入 fMRI 的体素通用线性模型 （GLM） 分析中，控制由于刺激和响应时间 （RT） 的存在引起的方差。簇颜色表示正面（红色）和负面（蓝色）效果。时间是相对于刺激开始的。（B）显著性处理节点的定义。每个节点都是一个以组级STV EEG知情功能磁共振成像分析结果的峰值体素为中心的球体。峰位置的质心用于涉及多个时间窗口的区域。节点颜色表示从早期到晚期参与试验的时间（时间顺序：红色、橙色、黄色、绿色和蓝色）。所有簇和节点都叠加在3D蒙特利尔神经学研究所（MNI）152脑皮表面上以进行可视化。大胆，血氧水平依赖;RH，右半球;LH，左半球;A，前方;P，后部;S，上级;我自卑;SPL，顶上小叶;M1，初级运动皮层;S1，初级躯体感觉皮层;V2，次级视觉皮层;OFC，眶额叶皮层;强脉冲光，顶下小叶;IFC，额叶下皮层;mPFC，内侧前额叶皮层;SMA，辅助电机区域。
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与显著性处理相关的大脑区域的网络组织
在观察到的与显著性处理相关的神经级联之后，我们提出的一个自然问题是关于这些时空分布区域的组织。具体来说，我们旨在评估这些大脑区域之间的网络组织和连接。因此，我们定义了 10 个节点：lSPL [x = -34， y = -52， z = 64;蒙特利尔神经病学研究所 （MNI） 坐标]， lS1 （x = -46， y = -28， z = 52）， lOFC （x = -40， y = 60， z = 4）， lIPL （x = -48， y = -60， z = 50）， 左额叶盖膜和颞极 （x = -54， y = 16， z = -6）， rM1 （x = 18， y = -22， z = 76）， rV2 （x = 8， y = -94， z = 22）， rSPL （x = 38， y = -42， z = 60）， rOFC-rIFC （x = 42， y = 46， z = -8）， mPFC-SMA （x = 4， y = 18， z = 56），如图1B所示（有关显著性处理节点定义的详细信息，请参见S1文本）。
鉴于新出现的证据表明任务激活与大脑的内在网络组织之间存在相关性[24]，我们假设先前确定的节点可能代表参与显著性处理的有组织的底层大脑网络。为了验证这一假设，我们执行了一种网络定位方法来映射与每个节点功能连接的大脑区域（有关详细信息，请参阅材料和方法;图2中的结果）。在最早的时间窗口（225至275毫秒）中，正如预期的那样，节点rM1位于感觉运动网络中，而rV2是视觉网络的一部分。lSPL，rSPL和lS1是显著性处理级联中的时空异质区域，被映射到单个大脑网络，即DAN。同样，lOFC、rOFC-rIFC和lIPL都与刺激后375毫秒的EEG判别成分相关，属于执行控制网络（ECN）[7]。最后，在最新的时间窗口（400至600 ms）中，我们发现与晚期判别成分相关的节点，即mPFC-SMA，左额盖和颞极，是SN的一部分。总体而言，这一观察结果表明，这些分布式节点在空间上被组织成内在的大脑网络，这表明跨越试验的不同任务激活区域的时间演变（图1A）可能得到一组特定的大脑网络的支持（图2）。
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图2. 网络定位方法，用于映射显著性处理节点底层的功能网络。
（A）从节点（与灰质掩模相交）提取粗体信号，控制滋扰信号（运动相关信号、心室信号和白质信号）。（B）每个节点的组级功能连通性（FC）结果（t值，混合效应，p <0.001未校正）。基于种子的FC分析（与任务相关的变异性回归）用于映射连接到每个节点位置的区域网络。颜色表示正（红色）和负（蓝色）相关性。（三）在FC地图中对每个节点的空间重叠进行识别，识别出空间网络组织的显著性处理节点。颜色表示重叠的 FC 贴图的数量。lSPL 和 rSPL，左顶叶和右顶上小叶;rM1，右初级运动皮层;lS1，左初级躯体感觉皮层;rV2，右次级视觉区域;lOFC和rOFC，左右眶额叶皮层;lIPL，左顶下小叶;rIFC，右下额叶皮层。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.g002
根据这些结果，不同的节点可能属于一个公共网络，我们的下一个目标是直接检查节点之间的功能连接。如图3所示（p < 0.05，未校正），与先前观察到的网络连接揭示的节点空间组织一致（图2），我们发现每个网络中的节点之间都有很强的连接。例如，与其他节点的连接相比，lSPL、rSPL 和 lS1 在网络内（即 DAN 的节点）连接性更强。此外，功能连接结果清楚地确定了三组不同的节点，由EEG区分组件时间窗口组织，表明节点的时间组织。因此，为了评估参与任务相关神经级联的大脑网络，我们定义了三个内在连接的显著性处理网络，即早期（节点：lSPL，rM1，rV2，rSPL和lS1），中期（节点：lIPL，lOFC和rOFC-rIFC）和晚期（节点：mPFC-SMA，左额盖和颞极）网络。
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图3. 跨显著性处理节点的功能连接 （FC）（组平均 z 分数，混合效应，p < 0.05 未校正）。
从节点（与灰质掩模相交）提取fMRI BOLD信号，控制滋扰信号（运动相关，心室和白质信号）。Pearson的相关性是在来自节点的BOLD信号之间计算的（与任务相关的可变性回归）。FC结果确定了三组不同的节点，按脑电图区分分量时间窗口进行组织，表明节点的时间网络组织：1）早期网络包括lSPL和rSPL，rM1，rV2和lS1;2）中间时间网络包括lOFC和rOFC，lIPL和rIFC;3）晚期网络包括mPFC，SMA，左额盖和颞极。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.g003
通过显著性处理调制有效连接
在上述功能磁共振成像数据的功能连通性分析中，我们检查了显著性处理节点的空间组织。我们的下一步是通过将EEG数据与状态空间有效连接（EC）模型拟合来研究这些节点之间的时间依赖性和方向相互作用（有关详细信息，请参阅材料和方法）。在组水平分析中，显著刺激调节EC（贝叶斯参数平均;α < 0.05;邦弗朗尼校正）如图 S5 所示，正负连接如图 4 所示。为了量化每个节点的连接强度，我们计算了总连接强度（S6 图），这是与节点关联的所有无符号连接参数（传入、传出和自连接）的总和。这些结果表明，mPFC-SMA和lSPL分别具有最高的传入和传出连接强度，表明mPFC-SMA和lSPL是处理显著刺激的枢纽。
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图4. 跨显著性处理节点的有效连接 （EC）（贝叶斯参数平均值，α < 0.05，Bonferroni 校正）。
（A） 正 EC，（B） 阴性 EC。利用脑电数据中的高时态信息，将有效的连通性状态空间模型与显著性处理节点拟合。连接线的箭头和粗细分别对应于EC的方向性和强度。在lSPL，lOFC和mPFC-SMA的连接中观察到主要影响。此处的结果反映了均值组效应。节点颜色表示参与的时间（早期：红色;中期：绿色;后期：蓝色）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.g004
有效连接与瞳孔反应之间的关系
在演示了由显著刺激调制的节点之间的定向交互之后，我们接下来基于先前定义的显著性处理网络研究了网络级EC。为了表征正负连接中的网络级连通性，对于每个受试者，我们分别计算了正负网络连接强度作为从一个网络节点集到另一个网络节点集（或自身作为自连接网络强度）的所有正负连接参数的总和。接下来，我们通过计算主体间正（或负）网络连接强度与TEPR之间的皮尔逊相关性，评估了网络级EC强度与TEPR的相关性。我们发现晚至早正网络连接强度与TEPR之间存在显著相关性（r = 0.6352，p = 0.0035;图5A;控制RT和模型证据下限（ELBO）后：r = 0.6347，p = 0.0035;ELBO被用作模型拟合的评估），而其他网络交互没有显示出显着的相关性（Bonferroni校正;在S1文本中产生结果）。如果所有受试者的运行被合并（r = 0.4124，p = 0.0002），则这种显着关系在运行之间水平仍然成立。这一结果表明，在处理显著刺激的过程中，TEPR与从晚期网络到早期网络的正网络耦合有关，表明TEPR相关的大脑网络兴奋性反馈（晚期到早期）信号。
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图5. 显著性处理中皮层网络级有效连接 （EC） 和任务诱发瞳孔反应 （TEPR） 的脑瞳孔关系。
（A）从晚期到早期网络的古怪调制正EC强度与古怪试验的较高TEPR相关（p < 0.0035）。在（B）和（C）中，测试瞳孔测量与三重网络模型（SN，显著性网络;DAN，背侧注意力网络;DMN，默认模式网络），我们跨这些网络的节点计算 EC。（B）从SN到DAN的古怪球调制正EC强度与古怪试验的较高TEPR相关（p < 0.0013）。（C）从SN到DMN的古怪球调制负EC强度与古怪试验的较高TEPR相关（p < 0.0060）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.g005
腔规则位点参与显著性处理
鉴于大量证据表明瞳孔直径与LC中的神经元活动紧密耦合[8，11]，瞳孔直径已被用作LC活性的指标[15]。因此，通过观察到的晚期到早期网络反馈信号与TEPR之间的相关性（图5A），我们假设LC可能在大规模皮层网络之间的相互作用中发挥作用。为了测试LC在显著性处理中的参与度，我们首先检查了LC和显著性处理节点之间的功能连接（有关LC定位和BOLD信号提取的详细信息，请参阅S1文本）。LC与lSPL、lS1（lSPL：t = 2.64，p = 0.017;lS1：t = 3.80，p = 0.001;早期网络和DAN的节点）和mPFC-SMA（t = 3.15，p = 0.006;后期网络的节点和SN）显示出显著的功能连接，但是，LC与其他显著性处理节点之间没有显着的结果（结果在S1文本中）。作为健全性检查，对S7图进行了全脑时间信噪比分析，LC的基于种子的全脑FC结果包含在S8图中。通过与早期和晚期网络节点的函数耦合，表明LC可能是这两个网络之间定向相互作用的重要因素。这一结果也与lSPL和mPFC-SMA是调制EC中的枢纽的观察结果一致，这使得它们在显著性处理中的重要性。
根据LC参与后期到早期网络反馈信号以及DAN和SN节点（lSPL，lS1和mPFC-SMA）的结果，并考虑到关于DAN，SN和默认模式网络（DMN）的三重网络模型[3]的大量文献，我们提出的最后一个问题是该反馈信号是否反映了SN的网络交换功能， 以及瞳孔索引LC系统是否与这三个大规模皮质网络之间的相互作用有关。因此，我们将EEG数据与有效的连接状态空间模型相匹配，包括由HCP-MMP（人类连接组项目多模态分化）图谱[25]定义的SN，DAN和DMN的节点（有关SN，DAN和DMN节点定义的详细信息，请参阅S1文本和S9图;EC结果见S10图）。正如预期的那样，我们发现调节SN--DAN正网络EC强度的显着刺激与TEPR之间存在显着的正相关（r = 0.6804，p = 0.0013;图5B;控制RT和ELBO后：r = 0.5949，p = 0.0072）。这一发现与我们之前关于LC参与晚期到早期网络反馈信号以及DAN和SN节点的结果一致。有趣的是，我们还观察到显著刺激调节SN-to-DMN负网络EC强度与TEPR之间存在显着的负相关（r = -0.6055，p = 0.0060;图5C;控制RT和ELBO后：r = -0.6820，p = 0.0013）。如果运行在所有受试者中汇集（SN 到 DAN 连接：r = 0.4051，p = 0.0002;SN 到 DMN 连接：r = -0.2311，p = 0.0356）。为了消除在SN，DAN和DMN之间信息流方向上不同的可能替代模型，我们在TEPR和所有其他网络间连接之间进行了相同的分析，并且它们之间没有显着关系（S1文本中的结果）。这些结果与之前关于SN在反相关网络之间切换的功能的研究一致[1，26，27]。总之，结果表明LC参与了皮质网络之间的切换。
讨论
显著性处理中的时空脑网络
我们使用脑电图知情的功能磁共振成像分析来绘制显著性处理中神经底物的时空动力学。具体而言，在试验的不同时间窗口提取脑电图中的STV时间信息，以解释功能磁共振成像信号的差异。这种方法已被广泛用于研究广泛的认知功能和人类行为[28，29]。与传统的功能磁共振成像分析相比，脑电图知情的fMRI分析使我们能够在时间上解离刺激诱发的大脑激活，甚至识别常规分析中不存在的区域（由于时间整合效应而被取消）[29，30]。这项工作通过将功能连接组引入框架来扩展这种方法，以映射这些神经底物的底层时空网络组织。功能性连接组已被证明是阐明内在大脑组织[31]和模拟认知任务激活[24]的可靠方法。在这项研究中，基于STV EEG知情的功能磁共振成像分析和功能连接组网络定位，我们在显著性处理中观察到神经底物的时空内在网络组织（图6）。这些节点和网络参与听觉怪球任务与先前的研究一致：DAN、运动网络、ECN和SN[6]以及视觉网络[30]。在这项研究中，由于其相关性和功能磁共振成像数据的低时间分辨率，FC分析仅用于绘制大脑区域的网络组织，而不是对相互作用进行推断。因此，我们使用脑电图数据进行了EC分析。与同步EEG-fMRI的功能和有效连接之间的比较很有趣，但是，它超出了本文的范围。
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图6. 显著性处理的神经级联和显著性处理节点的时空网络组织。
先前基于种子和逐节点的功能连通性结果分别表明了已识别的显著性处理节点的空间和时间网络组织。我们假设这些功能网络的节点特异性参与可能表明这些节点在显著信号的时间演变过程中以及这些网络之间的关系中起着至关重要的作用。ECN，执行控制网络。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.g006
鉴于这些观察结果，我们推断大脑根据特定认知过程和行为反应的需求，在试验的不同时间窗口灵活地招募不同网络的特定节点。在早期的窗口中，我们观察到DAN子系统的持续激活从225 ms到375 ms，rM1为225 ms，rV2为275 ms。文献表明，DAN与目标驱动的注意力以及将它们与适当的运动反应联系起来的作用有关[16]。观察到的早期网络激活可能反映了这些系统在显著性处理中的功能。例如，rM1和lSPL在225 ms时的共激活可能反映了DAN与运动网络之间的关系，以及它们在连接刺激和反应中的作用。基于先前DAN对感觉皮层表现出自上而下影响的证据[16]，我们假设视觉网络区域的参与可能表明注意力资源分布的调节[32]。在rV2中观察到的自我抑制EC也支持了这一假设（图4B）。与脑磁图（MEG）研究中报告的视觉空间注意任务背后的时间成分类似[33]，我们还观察到ECN节点在顶叶和视觉区域早期激活后立即受累（375毫秒）。该网络的特定节点参与可能表明这些节点在网络和显著性处理中的关键作用。例如，既往研究表明ECN和SN之间存在共同节点（左眶额叶、mPFC和右背外侧前额叶皮层）[7]。因此，观察到的左额叶盖膜和mPFC-SMA在晚期的受累可能反映了它们在ECN和SN之间关系中的作用，这可能促进试验后期从ECN到SN的时间过渡。未来的研究需要研究这些节点在大脑网络之间关系中的特定功能。
显著性处理中的认知控制
根据网络中淋巴结的解剖位置，ECN和SN也分别被命名为L-FPN和中腹-岛网络（M-CIN）[34]。先前的研究表明，ECN/L-FPN和SN/M-CIN是两个突出的认知控制网络，支持目标导向的认知和行为[35，36]。在这些研究中，L-FPN和M-CIN被命名为额顶网络和cingulo-opercular network。为了保持本研究中大脑网络的术语一致，我们按照[34]中的指南参考了ECN/L-FPN和SN/M-CIN。SN（认知域名）和M-CIN（解剖学名称）包含这些核心区域：双侧前岛叶和前扣带中皮层。ECN（认知域名）和L-FPN（解剖学名称）包含以下核心区域：外侧前额叶皮层、顶叶前下小叶和顶内沟。ECN/L-FPN和SN/M-CIN在目标导向的行为和任务中作为任务激活集成[7]共同激活。然而，来自文献的趋同证据表明，ECN/L-FPN和SN/M-CIN在目标导向行为中的不同作用。ECN/L-FPN充当目标相关信息的灵活协调者[37]，并可能成为阶段性控制的基础，例如启动外源性触发控制、适应性调整和执行功能[38，39]。而 SN/M-CIN 与任务集的稳定维持 [36] 和强直警觉性 [40] 有关，并且还被提议在借出处理资源以帮助其他目标相关网络 [37] 方面发挥作用。
在本研究中，利用脑电图中的STV时间信息梳理目标导向显著性处理中的时间神经过程，我们将ECN/L-FPN和SN/M-CIN的刺激诱发共激活分解为两个不同的时间分量（ECN的子系统作为中间时间网络在375 ms时停用，SN的子系统作为后期网络在400-600 ms停用）。随着这种时间解离，ECN/L-FPN和SN/M-CIN似乎在显著性处理中具有不同的作用，其中ECN/L-FPN在行为反应（组平均RT：404 ms）和SN/M-CIN失活之前被停用。ECN/L-FPN充当相位对照（仅在375毫秒时停用），这可能为SN/M-CIN提供快速控制启动（从400毫秒开始停用）。EC结果也支持这一点，即与从SN/M-CIN子系统连接到ECN/L-FPN（晚到中;正：0.0165;负：0.1126）相比，奇数调制EC（S5图）从ECN/L-FPN子系统到SN/m-CIN的连接强度更强（中后期;正：0.0165;负：0.1126）。这些结果与ECN/L-FPN和SN/M-CIN的交互式双网络模型一致[38]。这种快速控制启动可能主要由EC从lOFC驱动到mPFC-SMA，如强连接强度所示（图4A）。然而，SN/M-CIN在应答后立即在多个时间点（400、425、600ms）失活，表明强直警觉性稳定维持，这可能有助于在下一个试验中获得更好的检测性能[40]。[4，5]报道了SN/M-CIN区域参与处理显著刺激，其中前扣带和辅助运动区被认为在预期即将到来的刺激方面发挥作用。我们建议，SN在后期时间窗口的参与可能会让大脑脱离当前的试验，并为下一次即将到来的刺激做好准备。正如一项单单元记录研究中提出的，pre-SMA（mPFC-SMA）与任务切换有关，首先抑制不相关的任务集，然后通过相关任务集增强受控响应[41，42]。在本研究中，我们发现mPFC-SMA从400毫秒开始失活，这可能反映了对当前试验编码任务集的抑制或抑制。随着pre-SMA（mPFC-SMA）在冲突监测中的作用[41，43]，在反应后不断变化的环境中，它的参与使大脑能够解决当前试验编码任务集与新环境之间的冲突，从而促进任务脱离。SN的这种任务集抑制和提升作用与网络交换理论[27]一致。值得注意的是，在传统的fMRI奇球效应分析（S4图）中，SN中的区域被确定为显着激活的簇，而我们的单次试验变异性脑电图知情功能磁共振成像分析结果表明，SN在响应后期窗口的古怪事件时被停用（图1和6).这些观察结果表明，尽管与标准试验相比，SN的平均反应在古怪试验中更强，但我们以脑电图为依据的时间分辨分析表明，在e试验，当一个古怪球与标准的区别较小时，通过脑电图测量，SN反应对古怪试验更强。我们相信这一结果支持了文献中SN提出的“挡风玻璃刮水器”作用[40]，并且SN中更强烈的反应可能会抑制当前试验的区分过程，促进任务脱离。然而，这一假设值得进一步研究。在预期即将到来的投入时，SN可能会采用这种机制，通过清除目前在多个皮质区域正在进行的活动来增加准备。目前的研究结果为这两个认知控制网络（即ECN/L-FPN和SN/M-CIN）的功能、关系和时间尺度提供了更多证据。
连接网络 有效的连接和瞳孔响应：LC 与网络重置相关联
LC-NE系统已被提出用于调节神经增益、注意力和觉醒[8]。瞳孔直径波动作为LC活性的代表[11，12]已被用于研究LC-NE系统的升序神经调节剂如何影响皮层[10]。关于大脑测量与瞳孔直径之间关系的研究越来越多，有证据表明瞳孔直径波动与皮质膜电位活动有关[44]，ERP的EEG P300组件[10]，DMN，SN，丘脑，额顶，视觉和感觉运动区域中的fMRI BOLD信号[45，46]，探索过程中的整体功能连接强度[47]，以及网络结构的全局波动[48]。这些发现揭示了对脑 - 瞳孔关系和皮质 - 皮质下关联的理解，然而，LC-NE系统在目标驱动任务（例如显着性处理）背景下特定大脑网络之间的连接和相互作用中的作用不太清楚。在这里，通过利用EEG的高时间分辨率，我们使用状态空间模型来推断参与显著性处理的大脑网络之间的EC。我们观察到晚期到早期的正网络相互作用强度与TEPR之间存在非常强的关系（图5A）。在具有运动响应的古怪范式中，研究表明TEPR不仅反映了自下而上的机制，还反映了自上而下的高阶处理[6，13]。鉴于这种TEPR相关网络相互作用的方向性，我们建议相位LC活动（由TEPR索引）与从后期网络（SN节点）到早期网络（DAN节点，视觉和感觉运动网络）的反馈（自上而下）信号相关联。除了LC活性与瞳孔直径波动之间的密切关系外，SN区域还与LC-NE系统和瞳孔测量密切相关。LC-NE系统已显示接收来自前扣带皮层（ACC）和前岛叶（AI）的投影[8，16]，并且与这些SN节点具有强大的功能连接[17，18]。一项颅内脑电图研究[49]发现，前岛叶的自发激活和任务诱发激活都与瞳孔扩张的动力学有关。SN和瞳孔测量都与任务需求，努力，难度[50，51]，不确定性和惊喜[13]，冲突和错误处理[52]以及焦虑[7，53]有关。 SN作为腹侧注意网络（VAN）的一个子系统[34]，其参与与VAN参与自下而上的刺激显著性和自上而下的内部目标的证据一致[16，54]。
即使LC神经元在整个皮层中广泛投射，最近的研究表明，这些投射存在实质性的特异性和异质性[20，47，55]。例如，DAN中的区域接收密集的LC-NE输入[56]。我们的功能连接分析表明，LC-NE系统与SN和DAN节点连接，可能在从SN到DAN的自上而下控制以及其他早期网络节点中发挥重要作用。我们的结果强烈支持网络重置理论，该理论提出VAN（SN作为子系统）标记行为转换并促进网络重置信号以及相位LC-NE活动（由TEPR索引），以重新配置DAN（早期网络的一部分），以便在新的环境情况下将大脑置于另一种状态[14， [16]该理论也与之前关于行为响应/转换的同步时间以及SN区域失活的讨论以及SN区域后期参与的准备作用一致。鉴于最近LC-NE系统对脑网络重构影响的研究[21]，需要更多的研究来研究LC-NE系统在脑网络之间相互作用中的作用[20，57]。
显著性处理中的SN、DAN和DMN：LC在网络交换中发挥作用
DAN和DMN之间的反相关性已被描述为人脑功能组织和动力学的一个重要方面[31]，DAN和DMN分别控制环境导向和内部导向的认知过程[16，31]。 收敛证据表明，SN的节点位于这两个反相关网络之间的皮层层次结构的顶点[26]，在它们之间的动态切换中起着关键作用[58]。已经为这三个核心神经认知网络提出了三重网络模型[3]，作为理解精神病理学[3]和认知衰老[59]的网络框架。然而，动态切换背后的神经机制，以及SN如何能够如此广泛地访问DAN和DMN以协调它们之间的切换，目前尚不清楚。在这里，结合上一节讨论的SN和LC-NE系统之间的密切关系，可以合理地假设脑干核（例如LC）可能通过释放神经调节神经递质在大规模脑网络的动态切换中发挥作用。已经提出了LC的神经调控模型。在自适应增益理论[8，15]中，LC从ACC（SN节点）和OFC接收任务效用信息，在皮质目标位点产生NE释放并调整增益。网络谷氨酸扩增去甲肾上腺素（GANE）模型[57，60]提出SN招募LC发射以实现NE局部浓度调节，同时并行增强和抑制大规模脑网络。为了支持我们的假设，即LC与SN的网络交换功能相关，我们发现TEPR（相LC活性指数）的增加与从SN到DAN的更强的正EC相关，以及从SN到DMN的更强的负EC（图5）。这一结果证实了先前SN启动动态切换的发现，据我们所知，这是第一个显示LC-NE系统和SN在反相关网络之间动态切换中的集成作用的研究。这表明皮质-皮层下综合网络重组（CS-INR）系统，在DAN和DMN之间的网络重组（复位和动态切换）中涉及SN和LC-NE系统（图7）。
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图 7. 皮质-皮层下综合网络重组 （CS-INR） 系统。
先前的脑瞳关系结果与文献中SN的网络切换模型一致，并且还显示了腔规则去甲肾上腺素（LC-NE）系统在网络重置和反相关网络（SN到DAN和SN-to-DMN）之间的动态切换中的作用。为了支持文献[14]，我们假设复位和切换可能通过NE的释放来调节，这是上升神经调控的影响，这表明SN和LC-NE系统可能合作并在显著性处理中发挥综合作用。dACC，背侧前扣带皮层;lAI和rAI，左右前岛叶;lSPL 和 rSPL，左顶叶和右顶上小叶;lFEF 和 rFEF，左右额眼视野;mPFC，内侧前额叶皮层;PCC，后扣带皮层;lAG和rAG，左右角回。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.g007
关于SN，DAN和DMN中任务响应的时间分布，我们的结果与几项颅内EEG研究一致[61，62]，他们发现响应分别在DAN，SN和DMN中达到最快，中等和最慢的速度。在我们的研究中，我们还发现 DAN 的早期参与（从 225 毫秒开始），在 SN 中的响应从 400 毫秒开始之前。有趣的是，在我们之前的同步EEG-fMRI研究中[63]，我们在相对较晚的时间窗口（525ms）发现了DMN中的显着反应，支持了这些颅内EEG研究中报告的DAN，SN和DMN中反应的时间顺序。然而，任务诱发响应中的这些发现并不意味着这些网络之间的相互作用。在这项研究中，我们的有效连接分析扩展了网络时间动态的框架，提出从SN到DAN的网络切换信号可能反映了延迟到早期的反馈信号。在这里，有效的连通性分析结果反映了网络之间的交互，而与时间窗口无关。为了支持先前的说法，SN-to-DAN EC和TEPR之间的密切关系表明LC-NE系统在该网络复位（或断路器）自上而下的控制信号中起着重要作用。基于SN节点作为后期显著性处理网络的参与（图6），以及其在DAN和DMN中的更高层次结构[26]，CS-INR被认为参与了显著性处理的后期阶段，反映了由SN停用启动的行为转换，任务脱离和准备的标志。然而，我们的研究结果并不排除CS-INR系统也可能参与试验其他阶段的可能性。例如，最近的一项研究发现，DAN、SN、视觉和额顶区域参与了重新定向的早期阶段，这已被解释为网络复位信号[64]。与我们的发现不同，这些结果可能反映了任务参与或自下而上的刺激处理中的重新定向调节。与我们的假设一致，LC激活已被证明比刺激开始更符合行为反应[8，57]，我们之前的工作也表明DMN参与了靶标检测任务的试验后期[63]。DMN已被牵连到未来的规划[65]，任务切换[66]，注意力转移[67]以及其他功能[65]中，并且已经提出了LC-NE系统来调节DMN作为走神神经调节剂[68]。我们的结果与LC-NE系统调节DAN和DMN之间的连接[69]以及作为“主开关”的拟议角色[70]的假设一致。LC-NE调节在DAN和DMN上的潜在候选机制是：1）LC-NE系统通过NE受体类型和密度在皮层中的异质空间分布来调节它们[19，71];2）LC细胞群的异质性可能是特定皮层区域靶向调节的原因[55，72]，例如，LC中的模块化组织具有dis已有关于传出神经投射模式的报道[57，73];3）LC-NE系统可能与调节中的其他皮层下核相互作用[20]，例如丘脑，它与LC活性[18]，SN活动[7]和皮质网络连接的调节有关[74，75]。 这项工作可能为未来研究皮层LC-NE调节背后的神经机制提供信息。
LC-NE系统与SN之间的密切关系已在文献中进行了彻底的研究，例如Herman等人发现，急性应激期间的去甲肾上腺素能激活导致SN内功能连接强度的变化，这些变化在他们的研究中被推断为网络重新配置[17].他们的发现建立了从LC-NE系统活动到SN活动的因果关系，但是SN与其他大脑网络之间的相互作用以及两个系统如何在综合框架中合作尚不清楚。然而，我们的研究表明，LC-NE系统可能负责SN和其他大脑网络之间的网络级相互作用。这里提出的CS-INR网络模型弥合了LC-NE系统的网络重置模型与SN的网络交换模型之间的差距，这可以作为皮质 - 皮层下网络重组范式，用于理解各种认知功能（如显著性处理）背后的神经动力学。凭借SN [27]的血管经济神经元（VENs）快速控制的神经元基础和LC [8]的空间弥漫投影，CS-INR系统非常适合各种复杂的认知过程。尽管我们的结果揭示了LC-NE系统与听觉古怪任务背景下的皮质网络重组之间的关系，但我们推测CS-INR系统可能在认知功能中发挥更普遍的作用，例如环境波动性的适应[53，76]，大脑状态切换/变异[44，77]，认知控制[15， 37， 48， 78]。需要进一步的工作来揭示CS-INR模型在各种认知过程和神经系统疾病中的含义。例如，先前的研究已将DAN和DMN区域的活动分别与开发和勘探联系起来[79]。并且有人提出SN和LC-NE系统可能在从开采到勘探的转换中发挥作用[8，79]，因此，在勘探和开发任务中测试CS-INR模型将是有趣的。
同步瞳孔测量-脑电图-功能磁共振成像研究的更广泛意义
在这项研究中，我们部署了一个框架，包括同时记录瞳孔测量、脑电图和功能磁共振成像，以研究显著性处理中的神经过程和相互作用。利用功能磁共振成像数据的高空间分辨率和功能连接分析来绘制神经基质和功能组织。采用具有高时间分辨率的脑电图数据、单试验分析和有效连接状态空间模型对神经底物进行时间“标记”并推断方向相互作用。作为LC活性的代表，纳入瞳孔测量法以研究皮质-皮质下关联。这里提出的多模态方法和CS-INR网络模型可能会促进对各种认知过程和神经系统疾病背后的大脑动力学的进一步研究。例如，LC在认知控制中的作用很有趣，但尚未得到充分探索。这可能是由于皮层的网络模型和LC模型之间的当前知识差距，例如LC在网络重置中的功能如何与SN的网络交换功能相关。除了本研究中证明的对注意力处理的关键贡献外，这里提出的CS-INR网络模型或其他皮质下网络模型对于理解神经系统疾病（如阿尔茨海默病（AD））也至关重要。作为出现AD相关病变的第一个脑区，LC与认知能力下降和衰老有关[80]。LC和瞳孔直径波动的研究及其与皮质网络的相互作用对理解神经系统疾病（如AD）具有重要意义。例如，最近的一项研究表明，老年人群中的LC减少了与SN的相互作用，表明随后网络交换的启动受损，以及优先考虑传入事件重要性的能力较差[81]。
In addition to the other work from our group where we used this multi-modal approach to examine the relationship between LC activity, pupillary response, and cortical dynamics [82], there are two other very recent instances where this simultaneous triple-modality data acquisition was reported [83, 84]. Together with the work presented here, all four studies showcase unique analyses and insights that could be harnessed from simultaneous pupillometry-EEG-fMRI. For instance, while this work and Hong et al. used an asymmetric fusion approach, Groot et al. applied a symmetric fusion to the multi-modal data through a support vector machine, in order to investigate neural signatures of task-unrelated thoughts. Taken together, we believe that despite the technical challenges, this simultaneous multi-modal approach holds great value and potential in unraveling cortical dynamics at various levels.
Limitations
In this study, we used effective connectivity to infer the directional couplings between brain networks. In the effective connectivity state-space model, the temporal dependence among the dynamics of latent neural states of different brain areas was modeled as a multivariate autoregressive process. For example, the effective connectivity estimates how the future neural states in one brain area are influenced by the current neural states in another brain area, and how the external experimental perturbation can modulate these couplings. Thus, the directionality of information flow was inferred based on temporal forecasting and control theory, and the ‘directional interaction’ in this paper is limited under the assumptions of our effective connectivity state space model. Future studies using simultaneous pupillometry, neuroimaging, and transcranial magnetic stimulation would be interesting to explore the relationship between pupil diameter fluctuations and brain networks couplings, and potentially to provide stronger evidence on the ‘directionality’ of brain networks interaction. Furthermore, the directionality in the cortico-subcortical interactions between the LC and cortex regions remain unclear. Based on the involvement of the SN in the late time of the trial observed in our data, we hypothesized that the network switching might be modulated by the release of the NE, as an effect of the ascending neuromodulation. Our hypothesis aligns with the findings in [17], which provided evidence on the causal link from the LC-NE system activity to the activity of the SN. Whereas, in the adaptive gain theory, the LC is proposed to receive inputs from ACC and OFC, with the release of NE at cortical target sites [8]. Further investigations will be needed to better understand the directionality in the interactions between the LC and cortex regions.
在以前的研究中[8，10，13，15]和当前的研究中，瞳孔测量法长期以来一直用于索引LC活性，尽管它具有挑战性，因为其他神经回路也参与控制瞳孔直径[13]。例如，注意力的转移部分由上丘（SC）介导。在先前的研究中，LC而不是SC对意外听觉事件表现出神经尖峰反应[11]。在一项奇怪的fMRI研究中，瞳孔大小波动与LC中的BOLD活性有关[12]。在这项研究中，我们利用这种经过充分研究的古怪范式，其中显示了瞳孔测量与LC活性之间的耦合，来研究LC中的瞳孔索引活性。然而，这并不排除其他皮质下核（如丘脑）或其他神经调节剂（如乙酰胆碱）可能导致瞳孔直径波动或与LC-NE系统相互作用的可能性。LC的直接神经影像学检查需要进一步研究，但由于脑干成像中生理噪声和畸变过多[85]，以及LC定位困难，因此具有挑战性[18]。此外，本研究没有检查LC活性与瞳孔反应之间的关系，以及它与皮层过程的EEG测量之间的关系。我们小组的另一项研究强调了LC活性及其关联的这些额外分析和全面检查[82，86]。在这项研究中，我们研究了个体间有效连接与瞳孔测量之间的关系，如图5所示。未来的研究需要在个人内部水平上复制我们的结果。但是，在没有足够数据点的情况下拟合有效连通性模型时应小心。可能需要为每个人进行更多的实验和数据采集。
In this study, we made inferences on the role of the pupil-indexed LC activity in salience processing, based on their interaction with the task-related neural substrates. However, besides the attentional processing of salient stimuli, pupil-indexed LC activity has also been associated to changes in arousal. Though these two LC associated processes, i.e. attention and arousal, have been shown to be independent [9], an important future direction will be accounting for the LC associated arousal, and assessing its relationship to the cortex. In future studies, novel tasks can be devised to dissociate pupil-indexed LC activity in attention and arousal.
Conclusions
综上所述，本研究对瞳孔测量-EEG-fMRI的分析揭示了显著性处理过程中的协调神经级联反应，涉及大脑在背侧注意力、视觉、运动、执行控制和显著网络中的区域。此外，该研究还确定了这些大脑区域之间的网络组织和有效连接，发现这些区域与显着刺激引起的瞳孔反应有关。这些发现与瞳孔索引LC-NE系统在网络复位中的拟议功能一致[14，16]。为了进一步了解神经调节系统和内在大脑网络与认知相关的相互作用，该研究对LC-NE系统与包括SN，DAN和DMN在内的网络之间的关联进行了额外的分析，其中结果为人类提供了LC-NE系统与SN功能在反相关皮质网络之间动态切换中的相关性的第一个证据。这项工作对多模态神经影像数据分析、脑瞳关系、注意力处理、认知控制网络和神经系统疾病的网络模型具有重要意义。
材料和方法
道德声明
我们研究的实验设计和招募过程得到了哥伦比亚大学机构审查委员会的批准。所有参与者都提供了参与研究的知情同意，并获得了参与者的书面同意。
Overview
In this section, we describe the analyses of the multimodal pupillometry-EEG-fMRI data, specifically focused on experimental design, data acquisition and preprocessing, EEG single-trial analysis, EEG-informed fMRI analysis, fMRI functional connectivity analysis, EEG effective connectivity analysis, and brain-pupil correlation analysis. A flow chart is included in S11 Fig to illustrate the steps of data processing and single-modality/cross-modality data analyses.
Participants and experimental design
Twenty-five healthy young subjects were recruited in this study and six of them were excluded from further analyses due to 1) missing neuroimaging data; 2) abnormality in the acquired neuroimaging data; 3) excessive movement; 4) inability to complete the task. Exclusion criteria were pre-established. Data from the remaining nineteen subjects (mean age ± SD = 25.9 ± 3.6 years, female/male = 13/6) were included in the analyses. All subjects had normal or corrected-to-normal vision and no history of psychiatric illness or head injury. We used a convenience sampling procedure through recruiting volunteer subjects from Columbia University and nearby areas. The sample size was based on previously published simultaneous EEG-fMRI studies using a visual oddball task with seventeen subjects [63] and a decision making task with twenty-one subjects [87].
An auditory oddball paradigm with 80% standard and 20% oddball (target) stimuli was performed, where standard stimuli were pure tones with a frequency of 350 Hz, and the oddball stimuli were broadband (laser gun) sounds. We chose an auditory (instead of visual) oddball paradigm to avoid the effects of luminance changes on the measurements of task-evoked pupillary response. We randomized the presentation of oddball and standard trials and trial order. The inter-trial intervals were in the range between 2 s and 3 s drawn from a uniform distribution, and each stimulus lasted for 200 ms. Subjects were first trained outside of the scanner to learn and perform the task comfortably and accurately on short training runs. All subjects performed the task correctly during training. During the data acquisition, stimuli were presented through MR compatible earphones, and subjects were instructed to maintain the fixation on the screen to a fixation target, and press a button (MR-compatible button box; PYKA, Current Designs, PA, USA) with their right index finger as soon as they heard the oddball sound. And subjects were instructed to ignore standard tones. Every subject was scheduled to complete five runs (105 trials per run), with an average of 4.7 runs per subject (range from three to five, SD = 0.7 runs) acquired in the experiment. The auditory oddball experimental task paradigm is illustrated in the first row of S2 Fig, where the first five trials were constrained to be standard stimuli, and no consecutive oddball trials was allowed.
Data acquisition and preprocessing
使用3T西门子Prisma扫描仪通过64通道磁头线圈获取瞳孔测量，脑电图和功能磁共振成像。使用兼容MR的EyeLink 1000 Plus远程安装记录瞳孔测量，采样率为1 kHz。使用64通道BrainAmp MR Plus系统（Brain Products，德国）以5 kHz的采样率记录EEG。64 个通道包括 63 个帽电极和 1 个 ECG 电极，采用扩展的 10-20 配置，接地电极位于 AFz，参比电极位于 FCz。 使用 T2* 加权回波平面成像 （EPI） 交错切片采集收集功能性 MRI 数据 （TR = 2100 ms;TE = 25 毫秒;体素大小 3 × 3 × 3 毫米;矩阵大小 = 64 × 64 × 42;150卷）。出于定位和配准的目的，我们收集了T1加权结构图像（MPRAGE，TR = 2300 ms;TE = 3.95 毫秒;体素大小 = 1 × 1 × 1 毫米;矩阵大小 = 176 × 248 × 256）和 T2* 加权高分辨率 EPI（TR = 6000 毫秒;TE = 30 毫秒;体素大小 2 × 2 × 3 毫米;矩阵大小 = 96 × 96 × 42;单卷）。对于LC的定位，我们还使用T1加权涡轮自旋回波（TSE）采集（TR = 600 ms;TE = 14 毫秒;体素大小 0.43 × 0.43 × 6 毫米;矩阵大小 = 416 × 512 × 5）。瞳孔测量、脑电图和功能磁共振成像数据预处理的描述包含在 S1 文本中。数据采集规范（以及为确保数据质量而采取的严格措施）在[82]中有详细描述。具体来说，通过Brain Products的SyncBox确保了脑电图记录和MR成像之间的正确同步。SyncBox直接接收来自扫描仪梯度时钟板的脉冲，因此可以将放大器的采样率与扫描仪时钟系统同步[88]。为了确保受试者在同时采集脑电图和功能磁共振成像过程中的安全，头皮和心电图电极分别嵌入了10 kOhm和20 kOhm的串联电阻。在实验过程中，电极的阻抗保持在25 kOhm以下（包括每个电极上的内置电阻器），以最大程度地减少EEG采集中的噪声。
脑电图单项试验分析
采用滑动窗口法对预处理的脑电信号幅度进行了单次试验分析[89]。具体来说，使用线性分类器最大限度地区分目标与标准试验，学习了一个超平面将多维脑电信号投射到低维脑电图单试验变异性判别分量中。给定脑电图信号，y我(t）在时间t，其中i = 1，2，T表示试验指数，使用逻辑回归来学习投影权重w（τ）。低维脑电图 STV 判别分量为：，其中 N = 50 ms 表示窗口宽度，窗口中心 τ 相对于刺激开始从 0 移动到 1000 ms，增量为 25ms。对于每个时间窗口，使用留一（LOO）交叉验证使用AUC评估分类器性能。使用排列检验获得AUC的显著性阈值（每个受试者排列的100倍），其中试验标签随机排列并进行LOO。生成AUC值的零分布，并使用p<0.01的阈值。STV分析的细节如S2图所示。
STV 脑电图知情功能磁共振成像分析
我们为每个脑电图STV时间窗口拟合一个GLM。使用具有五个感兴趣变量的多元回归在每个体素上独立执行一级 GLM。回归因子包括：1）具有未调制高度的事件相关回归因子，并且起始和持续时间与刺激的存在相匹配（目标和标准各一个）;2）RT变异性回归器，具有未调制的高度，起始时间与刺激开始匹配，持续时间与试验的RT匹配（相对于目标事件相关回归因子正交）;3） EEG STV 回归器，其高度使用降级的 EEG STV 判别分量进行参数调制，起始设置为感兴趣的时间 τ，持续时间固定为 100 ms（目标和标准各一个，相对于相应的事件相关回归器正交，古怪的 EEG STV 回归器也与 RT 回归器正交）;4）混杂（运动参数，感兴趣变量的时间导数）。在每个时间窗口τ，逻辑回归分类器的降级输出，作为EEG STV判别分量用于调制EEG STV回归器boxcar函数的高度。所有回归因子均与典型的双伽马血流动力学反应函数（HRF）卷积。预处理的fMRI数据用FWHM 5 mm的高斯核在空间上平滑，然后与GLM拟合，得到五个不同的统计参数图，这些图将被扭曲到标准空间（即MNI152）上，以便能够进行组级统计分析。对于组级统计推断，我们使用了FSL软件包中的FMRIB混合效应局部分析（FLAME），其中执行了混合效应模型，并对组级统计参数图进行了阈值化（|Z|> 2.3，校正聚类显著性阈值p = 0.05，高斯随机场法）。由于古怪的EEG STV回归器是感兴趣的主要回归量（即指示任务相关处理的回归量），因此在随后的分析中，我们仅使用其BOLD信号与该特定回归器共变的皮质区域。
功能磁共振成像功能连接分析
为了控制生理和运动相关的噪声，我们从预处理的fMRI数据（运动参数包括六个标准头部运动参数，其时间导数和上述十二个运动参数的平方）以及左右半球白质和侧脑室中的信号中回归出与运动相关的滋扰信号。为了规避空间归一化和平滑中的误差，我们提取了每个受试者原生功能EPI空间中感兴趣区域（ROI）的粗体时间序列。ROI掩模被转换并扭曲到受试者的EPI功能空间中，并具有估计的配准参数。对于每个ROI，通过计算ROI掩模和灰质掩模之间的交集，仅提取灰质粗体信号。我们通过平均相交掩码内所有体素的时间序列，从每个ROI中提取了一个粗体时间序列。未执行空间平滑。在计算FC之前，为了消除任务的影响，我们从ROIs BOLD信号中回归了任务诱发的激活（标准和目标）。在基于种子的网络定位FC分析中，我们使用了混合效应模型。基于第一级种子的FC是根据大脑中每个ROI的时间序列与每个体素的时间序列之间的皮尔逊相关性计算的。然后，通过费舍尔的Z变换将每个受试者的FC图转换为z分数。FC z 分数地图的阈值为 p < 0.01。在小组水平上，对一个样本学生进行t检验，以获得每个ROI的基于种子的显著FC图（p <0.001未校正）。同样，在逐节点 FC 分析中，第一级 FC 是根据 ROI 时间序列中的皮尔逊相关性计算的。然后，将FC矩阵转换为z分数，并进行到第一组样本学生的t检验，以获得跨ROI的显着FC矩阵（p < 0.05未校正）。LC 功能连通性分析的详细信息在 S1 文本中提供。
EEG有效连接分析：潜在神经活动的状态空间建模
使用状态空间模型来推断节点之间的潜在大脑动力学。为了推断脑电图源空间中的活动，使用了体积源模型，其中脑电图源（表示为xt在时间t）假设均匀分布在大脑内的3D网格上。鉴于头皮脑电图测量的观察结果t，使用线性脑电图前向模型：yt = Lxt + et，其中 L 是引导场矩阵，et是高斯信道噪声矢量。我们将潜在状态变量定义为 st，其中 xt = Gst + εt，G 是二进制指标矩阵，εt是高斯噪声矢量。对神经动力学潜在状态的影响被建模为多元自回归（MVAR）过程，其中A是内在连接矩阵，Bk是 k千(k = 1， 2， ...K）调制连接矩阵，是调制输入，ut是外部输入，D是对角矩阵表示u的强度t和 ωt是高斯状态噪声矢量。在模型推理方面，采用均场变分贝叶斯近似对潜在空间变量和模型参数的后验分布进行推断，使证据下限最大化。该模型详见别处[23]。在这项研究中，我们首先使用了从STV EEG知情功能磁共振成像分析结果中定义的十个显著性处理节点。然后，另一个模型与HCP-MMP图谱中定义的SN，DAN和DMN的十二个节点拟合。ROI被转化为每个受试者的原生结构空间。状态空间模型分别适合每次运行。调制输入被建模为具有一系列事件的单位高度棚厢函数（目标和标准各一个）。在这里，ELBO还用于量化模型拟合的质量。对于模型拟合失败的运行数据，我们从后续分析中排除了这些运行。具体而言，11 次运行中有 90 次在具有显著性处理节点的模型拟合中失败，7 次运行中有 90 次在具有 SN、DAN 和 DMN 节点的模型拟合中失败。使用贝叶斯参数平均（BPA）[90]总结了第一级分析中模型参数的估计后验分布，用于组级贝叶斯后验推理，该参数计算了感兴趣的影响的组级联合后验概率。与传统的统计零假设显著性检验 （NHST） 相比，贝叶斯后验推理被认为更可靠，因为每次运行的影响都由精度加权。估计显著组均值EC，其中使用α<0.05（邦弗罗尼校正）的后验概率标准来阈值组水平的后验分布，以推断显著EC的概率。
脑和瞳孔相关性分析
为了评估网络级相互作用与瞳孔响应之间的关系，我们描述了正负连接中的网络级连通性。具体来说，我们将正负网络交互强度定义为从一个网络节点集到另一个网络节点集（或自身作为自连接网络强度）的所有正负连接参数的总和。我们还计算了每个受试者所有古怪试验的平均TEPR。因此，我们对网络交互强度和平均TEPR（皮尔逊相关性）之间的所有受试者进行了相关分析。作为对照分析，在对受试者进行相同的分析之前，我们还分别从平均TEPR和网络交互强度中回归了中位数RT和平均ELBO。
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刺激锁定瞳孔反应。
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S1 图 刺激锁定瞳孔反应。
z评分的瞳孔直径波动从刺激前500毫秒到刺激后2000毫秒，在古怪（红色）和标准（黄色）刺激的受试者中平均。阴影带表示标准误差，底部灰线表示由古怪球和标准刺激引起的瞳孔直径之间的显著差异（学生t检验，p < 0.001）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s001
（提夫）
S2 图 听觉古怪范式、单试验分析和单试验变异性脑电图知情功能磁共振成像分析的示意图。
对于每个时间窗口τ，我们应用了单次试验分析，从所有试验中提取的脑电图数据，其中训练逻辑回归器来学习最大区分目标与标准试验的权重矩阵w。根据矩阵w对EEG通道的权重，计算出EEG判别分量作为EEG数据的低维表示。例如，图中显示了两个EEG传感器（通道i和j），其中有一个超平面区分目标（红点）和标准（黄点）试验。同样，单项试验分析以滑动窗口方法（步长为δ）独立应用于跨越试验的所有其他时间窗口。每个时间窗口的脑电图判别分量用于调节一般线性模型（GLM）中的回归因子，以预测fMRI BOLD反应（与其他回归因子一起与典型血流动力学反应函数一起卷积）。GLM 分析分别应用于每个时态窗口。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s002
（提夫）
S3 图 对于标准（蓝色）和古怪（红色）试验，刺激锁定了Pz电极上的事件相关电位，从刺激前500毫秒到刺激后2000毫秒。
实线表示组平均值，阴影区域表示跨主题的标准误差。观察到P300分量，峰值约为390 ms。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s003
（提夫）
S4 图 在传统fMRI分析中，阈值组水平显着激活的轴向切片对古怪球效应（对比为古怪与标准刺激）。
z 统计图显示在 MNI152 模板脑图像的顶部。FMRIB的FSL软件包中的混合效应局部分析（FLAME）用于组级统计推断。组级统计参数图的阈值为 z > 3.1，校正的聚类显著性阈值为 p = 0.05（高斯随机场法）。背侧注意网络、显著网络、视觉和听觉皮层、初级躯体感觉皮层和皮层下的区域被确定为显著的簇。请注意，此处仅显示显著的积极影响，我们在默认模式网络的区域没有观察到任何显著的负面影响。图中的“R”表示大脑的右侧。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s004
（提夫）
S5 图 由显著性处理节点之间的古怪刺激调制的组级平均有效连通性（贝叶斯参数平均;α < 0.05;邦弗罗尼纠正）。
请注意，此处的结果反映了均值组效应。橙色和蓝色分别表示正有效连接和负有效连接。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s005
（提夫）
S6 图 每个显著性处理节点的总连接强度。
根据有效连接结果，将与节点关联的所有无符号连接参数（传出、传入和自连接）相加，计算出总连接强度。结果表明，lSPL和mPFC-SMA的总连接强度最强，表明它们在显著刺激处理中作为枢纽的作用。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s006
（提夫）
S7 图 进行全脑时间信噪比（tSNR）分析以评估fMRI信号质量，特别是LC中的BOLD信号。
通过将平均值除以标准差来计算每个体素的tSNR。（A）预处理fMRI数据的组级平均tSNR图（无空间平滑）。将每次运行的tSNR图在空间上归一化到MNI152空间中，然后在所有受试者的运行中取平均值。（B） 每个ROI中跨运行的tSNR分布的定量分析和箱线图。颜色表示滋扰信号回归之前（红色）和之后（蓝色）的tSNR（第四脑室和左右半球白质和侧脑室中的运动参数和粗体信号）。在对LC进行功能连接分析之前，我们回归了第四心室中的BOLD信号。tSNR是针对受试者原生功能空间中的每个体素计算的，然后在ROI内取平均值（使用FreeSurfer分段）。LC二标准差模板用于描述LC ROI[4]。LC中的tSNR高于标准截止值（tSNR>4）[91]。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s007
（提夫）
S8 图 基于 LC 种子的全脑功能连接结果的 T 统计图。
我们使用混合效应模型进行群体推断。每个受试者的 FC 图都通过费舍尔的 Z 变换转换为 z 分数。FC z 分数地图的阈值为 p < 0.01。在小组水平上，对一个样本学生进行t检验，以获得LC的基于种子的显着FC图（p < 0.001未校正）。在小脑、辅助运动区 （SMA）、左右前岛叶 （AI）、左中央后回、右中央前回和丘脑中发现了显著的集群。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s008
（提夫）
S9 图 使用 HCP-MMP 图集定义网络节点。
SN、DMN 和 DAN 的节点（圆圈）与 HCP-MMP 图谱和 MNI152 脑图像中的选定网络区域重叠。组级感兴趣区域掩码（以空间分布图表示）是从跨主题的多数投票中获得的。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s009
（提夫）
S10 图 组级平均有效连通性由DMN、SN和DAN节点之间的古怪刺激调制（贝叶斯参数平均;α < 0.05;邦弗罗尼纠正）。
橙色和蓝色分别表示正有效连接和负有效连接。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s010
（提夫）
S11 图 说明数据采集、预处理、单模态分析和跨模态分析步骤的流程图。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s011
(TIF)
S1 Text. Supplementary text.
We provide additional descriptions on data preprocessing, network node definition, locus coeruleus localization, and additional results on brain-pupil relationships.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011081.s012
(PDF)
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