厦门论文发表-噪声改善了局部刺激效应与脑网络结构程度之间的关联
抽象
对局部区域的刺激显着影响大脑活动模式，可用于研究认知功能的神经基础并改变病理性大脑状态。人们对探索局部刺激的基本作用机制越来越感兴趣。然而，噪声振幅（神经动力学中的基本元素）如何影响刺激诱导的大脑状态仍然未知。在这里，我们通过使用噪声幅度和刺激位点的不同组合下的大规模生物物理模型系统地研究了局部刺激的效果。我们证明了噪声幅度非线性和异质地从区域和网络的角度调整了刺激效应。此外，通过结合解剖网络的作用，我们表明不同刺激部位的未刺激区域的峰值频率在噪声幅度上平均与结构连通性高度正相关。至关重要的是，功能连通性的整体变化以及结构连通性约束的变化与刺激位点的结构程度之间的关联不受噪声幅值的非单调影响，并且该关联在特定噪声幅度范围内增加。此外，局部刺激对认知系统的影响取决于噪声幅度与平均结构度之间的复杂相互作用。总体而言，这项工作为噪声幅度和网络结构如何在刺激期间共同调节大脑动力学提供了理论见解，并为更好地预测和控制刺激结果提供了可能性。
作者摘要
尽管局部刺激在认知研究和疾病治疗中得到了广泛的应用，但区域扰动如何改变大脑动力学尚未得到充分了解。鉴于无创刺激与信噪关系的变化有关，我们假设噪声幅度是调节刺激效应的合理因素之一。利用不同刺激位点和噪声幅度下的全脑生物物理模型，我们探索了噪声幅度对刺激效果的影响，更重要的是噪声幅度与网络结构之间的相互作用。从区域角度来看，噪声幅度会降低刺激期间未受刺激区域的峰值频率。此外，我们发现噪声平均峰值频率矩阵与结构网络之间存在高度相似性。从网络角度看，功能连通性的变化随噪声幅值的减小而减小，而结构约束的变化则呈现非单调趋势。有趣的是，增加特定范围内的噪声幅度可以改善网络级效应与结构程度之间的关联，从而促进更好地预测和控制治疗效果。最后，通过网络级效应量化的认知系统行为受到噪声幅值和平均结构度的共同调制。
数字
Fig 8图1表1表2Fig 2Fig 3Fig 4Fig 5Fig 6Fig 7Fig 8图1表1表2
引文： 郑 Y， 唐 S， 郑 H， 王 X， 刘 L， 杨 Y， 等. （2023） 噪声改善了局部刺激效应与大脑网络结构程度之间的关联。公共科学图书馆计算生物学19（5）： e1010866. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866
编辑 器： 海里耶·卡格南， 英国牛津大学
收到： 10月 2023， 20;接受： 四月 2023， 11;发表： 2023月 <>， <>
版权所有： ? 2023 郑等这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 结构数据可在 https://github.com/lia-papadopoulos/WilsonCowan_DynamicalState_Stim 获得。用于主模拟的 Matlab 代码可在 https://github.com/Yibh22/noise-influences-stimulation-effects 获得。
资金： 意法半导体由国家重点研发计划项目2022ZD0116800、国家自然科学基金项目11871004号、国家自然科学基金项目11922102号项目共同发起;XW由国家自然科学基金项目项目12201026号资助;ZZ由国家自然科学基金项目项目62141605号资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。
介绍
大脑区域之间的复杂相互作用引发了神经活动的丰富时空图谱，这是人类认知和行为的基础[1，2]。由于大脑是一个开放的系统，典型的大脑活动模式受到局部扰动的高度影响，产生各种动态状态[3]。例如，感觉输入可以被视为诱导主要区域神经活动变化的局部刺激。这些变化随后通过神经回路影响联想皮层，从而实现复杂的认知过程，如学习、决策和记忆[4-6]。此外，由某些脑部疾病引起的异常状态与局部扰动有关。具体而言，一些全身性癫痫发作是由刺激诱导的扩散到整个大脑的焦点区域的异常活动引起的[7，8]。尽管局部扰动起着关键作用，但区域刺激如何调节潜在的神经过程尚未完全确定[9]。
自成立以来，人工刺激技术一直是有效的工具，使研究人员能够直接研究对实验改变的局部神经活动的反应。这些方法已被广泛用于探索选定的大脑区域与认知过程或任务行为之间的因果关系[10]。此外，它们有望用于治疗精神和神经系统疾病。深部脑刺激（DBS）和经颅磁刺激（TMS）是两种常用的技术。DBS涉及在特定脑区植入电极，常用于帕金森病、阿尔茨海默病和痴呆患者[11-13]。非侵入性TMS利用磁场刺激特定的大脑区域，通常用于治疗癫痫、自闭症和精神分裂症[14-16]。揭示局部刺激的效果可以提高我们对人类认知和行为的神经动力学基础的理解，并促进刺激技术的开发和利用。
人们普遍认为，局部扰动不仅会引起增产地点附近的区域改变，而且还会引起广泛的系统级影响[10，17，18]。研究人员专注于解剖学连接如何限制全局刺激效应，因为神经活动沿着白质束传播。他们发现了学位和模块等宏观结构属性的重要贡献[19，20]。此外，最近的研究表明，刺激效应依赖于生理和认知状态[21，22]。睡眠或工作记忆状态会产生与静息状态不同的特定神经活动模式。这些模式改变了局部刺激的传递，导致区域功率谱，区域间功能耦合和行为性能的变化[23，24]。尽管取得了这些进展，但我们对脑刺激的理解仍然不完整，例如不同受试者的刺激结果差异很大[25，26]。这表明需要进一步的研究来了解区域活动变化如何影响大脑动态的基本机制。刺激引发的活动模式应由多种神经生理因素共同调节。例如，最近的研究表明，对局部扰动的反应取决于脑网络活动的刺激位点和振荡状态[27]。然而，大多数研究倾向于检查单个元素的影响，从而忽略了可能对网络通信产生重大影响的其他因素，而忽略了这些因素之间的本质相互作用。
神经噪声，包括感觉噪声、细胞噪声和电噪声等多种来源，会影响神经系统行为的各个方面[28]。一方面，神经噪声被认为阻碍了信息的处理和传输。另一方面，已经发现神经噪音有助于维持和促进大脑功能，包括塑造静息状态功能网络[29，30]，增强神经同步[31，32]和影响任务表现[33，34]。 此外，先前的研究表明，大脑作为一个嘈杂的动力系统，在不同的尺度上表现出受试者特定的参数，从而产生不同的输出[28，35]。此外，最近的一项研究将局部刺激与噪声幅度联系起来，表明非侵入性脑刺激可被视为改变信噪关系的神经活动修饰[36]。基于这一证据，我们假设神经噪音是影响刺激诱导的大脑状态的关键因素。然而，噪声幅度如何与局部刺激的全局后果相关仍然未知。特别是，尽管先前揭示了网络结构的贡献，但噪声幅度和网络结构之间的相互作用仍未得到探索。
通过实验检查不同参数的局部刺激的影响是不切实际的、耗时的，并且可能对参与者有害;然而，基于模型的数值模拟为研究这些未知情况提供了一种强大的方法[27，37-41]。 因此，在本工作中，我们利用由Wilson-Cowan神经质量组成的全脑生物物理模型，系统地探索不同噪声振幅下不同刺激部位的动态大脑状态。我们首先选择合适的全局耦合强度，与刺激前的噪声幅度无关。然后，我们通过检查与区域功率谱中的最大值（峰值频率）、功能构型的变化（功能效应）的变化以及功能结构约束的变化（结构效应）相关的频率来评估刺激效应[37]。
从区域的角度来看，我们表明噪声幅度会影响未受刺激的大脑区域的峰值频率，将频率从较高值转移到较低值。此外，我们发现不同刺激部位的未刺激区域的峰值频率在噪声幅度上平均与相应的结构连通性之间存在高度正相关，强调了直接连接强度和噪声幅度的对抗作用。从网络角度来看，函数效应在噪声幅值下呈非线性减弱，而结构效应在特定幅值范围内呈先增大后减小的趋势。由于噪声幅值对刺激位点的影响不均异，在特定范围内增加噪声幅值可以增强Pearson相关系数和功能或结构效应与刺激位点结构程度之间的调整决定系数。噪声幅度的变化甚至可以将结构效应的相关性从负变为正。最后，我们表明噪声幅度和系统级平均度在功能和结构效应方面共同调节认知系统的性能。具有高平均度的皮层系统在来自低平均度的感觉和联想系统的各种噪声幅度下表现出不同的行为。综上所述，本研究强调了噪声幅值与网络结构耦合在调节区域刺激效应中的重要性。它为大脑动力学的基本原理提供了有价值的见解，有可能促进个性化刺激技术的开发和治疗结果的优化。
方法
常规工作流程
我们采用由输入数据、计算模型和分析方案组成的三步调查程序（图1）。简而言之，该程序的输入数据包括组级结构连接矩阵，组级距离矩阵和刺激协议（图1A-1C）。计算模型由涉及大脑网络的局部扰动（图1D）、大脑区域之间的威尔逊-考恩动力学（图1E）以及噪声幅度和刺激位点不同组合下的主要模拟（图1F）的单个试验来说明。最后，提取刺激前和刺激期间所有兴奋性群体在1-2 s和2-3 s期间的放电速率作为时间序列（图1G）。估计区域功率谱和功能连接矩阵以评估局部刺激的影响（图1H和1I）。
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图1. 工作流由输入数据、计算模型和分析方案组成。
（A）基于82节点脑包裹的组级结构连接矩阵。（B）以相同包裹为特征的组平均距离矩阵。（C）外部刺激方案，前两秒强度为0，第三秒强度为1.25。（D）结构脑网络中局部刺激的一个例子。紫色圆点和蓝线代表大脑区域的中心以及它们之间最强的20%的连接。线路暗度与连接权重呈正相关。黄色闪电指示的受刺激大脑区域及其未受刺激的邻居被圈出以展示动态。（E）威尔逊-考恩动力学通过兴奋性连接的两个大脑区域的示意图。每个区域包括耦合的兴奋性和抑制性群体，受幅度σ噪声干扰。外部扰动P我应用于区域 i 以增加兴奋性输入。（六）仿真实验设计。在不同的噪声振幅下刺激不同的大脑区域。（G）计算模型生成的每个大脑区域的兴奋性活动的时间序列。（H） 功率谱估计，从区域角度量化刺激结果。（I）用于评估网络级效应的功能连接矩阵。
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输入数据
我们利用先前研究中提到的组级解剖脑网络[27]，该网络是通过对30名健康受试者（平均年龄26.2岁，标准差5.7岁，14名女性受试者）实施确定性牵引成像算法得出的[42，43]。每个受试者的加权和无定向结构连接矩阵是根据相对粗粒度的图谱生成的，该图谱包含68个皮质区域和14个皮层下区域[44]。连接权重是固定的，因为大脑区域之间的白质流线的数量由其体积的几何平均值归一化，并在一定程度上捕获大脑区域之间相互作用的强度。然后，使用基于一致性的阈值方法将所有受试者水平的结构网络组合在一起，构建组级结构网络（图1A）[42，45]。 生成的网络显示出与受试者平均值相同的二进制连接密度，以及与每个受试者大致相同的边缘长度和权重分布[42]。
利用相同的数据集，通过计算大脑区域对中心之间的欧氏距离获得受试者水平的距离矩阵。用于估计与区域间通信相关的时间延迟的组代表性距离矩阵（图1B）是通过对所有主题级距离矩阵求平均值生成的。有关弥散加权MRI数据的采集和预处理步骤的更多详细信息见[27]。
我们的工作旨在从一般角度证明噪声幅度如何影响局部刺激的效果。因此，我们选择了一个简单的刺激方案（图1C）。刺激在第三秒以恒定强度1.25施加到大脑，但在前两秒不存在。这一设置与以往的理论研究一致[27，37]。
计算模型
在每次试验中，图1D中的黄色闪电指示的刺激被应用于单个大脑区域。受刺激区域及其相邻区域之一被灰色虚线包围，其动态如图1E所示。为了模拟大脑活动，我们采用了非线性神经质量模型，该模型已被广泛用于研究大脑功能[46，47]。每个大脑区域由兴奋性和抑制性神经群组成，并受威尔逊-考恩动力学控制[48]。大脑区域通过上述结构连接耦合，具有距离相关的时间延迟。根据以前的工作[27，37，49]，解剖学连接仅连接不同大脑区域的兴奋性人群。
活动千大脑区域由以下等式控制：
(1)
(2)
其中 E我(t） 和我我(t）表示大脑区域I中兴奋性和抑制性池的放电速率，τ是两个群体的时间常数。乙状结肠转移函数以及兴奋性和抑制性群体的描述如下：
(3)
和
(4)
固定参数 aE和我确定斜率的最大值，而 θE和 θ我表示每个池的激活函数的最大斜率的位置 [48]。
在每个大脑区域中，兴奋池以强度c接收来自自身的局部激发电子电气，来自同一区域的抑制池的局部抑制，强度为CIE，以及通过具有连接强度 A 的组级解剖连接从其他地区的兴奋池进行远程激励ij和全局耦合强度 c.如果区域i受到刺激，其兴奋池接收强度为P我.由于大脑区域之间的距离较远，传输速度有限，我们也将区域i和j之间的时间延迟视为τij，由 给出。Dij表示区域 i 和 j 和 v 之间的群代表欧几里得距离是信号传导的速度。抑制池仅接收来自同一区域中的兴奋池的局部激励，强度为 c就业保险和局部抑制自身与强度c第二.此外，兴奋性和抑制性群体受到高斯噪声σw的干扰我(t） 和 σv我(w的概率密度函数我(t） 和 v我(t） 遵循标准高斯分布。σ标度噪声实现的标准偏差，并设置为噪声幅度。
为了系统地探索噪声幅度在改变刺激结果中的作用，我们在噪声幅度和刺激位点的不同组合下进行了多项试验（图1F）。
模型参数。
本研究中使用的模型参数值如表1所示，与先前研究中使用的值一致[37]。局部扰动P我设置为在 2-3 秒内持续激发，受刺激区域 i 的强度为 1.25，其他区域的强度为 0。对于具有表1所示参数的孤立脑区域，外部刺激导致从固定点过渡到极限循环状态[27，37，50]。受刺激区域的节律活动频率约为20Hz，这在振荡神经元动力学中至关重要[51，52]。通过调整大脑网络中其他区域的兴奋性输入强度，全局耦合强度c可以影响系统状态，反映在大多数区域平均放电率的突然增加上，表明从低活动稳态到高振幅振荡状态的动态转变[27，37]。请注意，噪声幅度σ是感兴趣的参数。因此，我们考虑全局耦合强度c ∈ [0.01， 0.3] 以 0.005 为步长，噪声幅度σ∈ [10?9, 10?2]以日志方式，例如 10?9， 2 × 10?9， ?， 9×10?9, 10?8， 2 × 10?8, ?.
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表 1. 模型参数的值。
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模拟详细信息。
由于噪声幅度σ范围很广，我们使用欧拉-丸山方案对上述随机微分方程集进行积分，步长足够小（dt = 5 × 10?6我们根据先前的工作为所有区域选择一个恒定的初始条件[37，50]。首先在不同全局耦合强度和噪声幅值下进行2秒无刺激的仿真，以确定合适的全局耦合强度c。然后，我们在不同的噪声幅度和刺激位点下运行主仿真3秒，局部扰动应用2-3秒。我们执行每个模拟30次，由于最初的不稳定，我们放弃了神经活动的第一秒。我们主要关注兴奋性烧成速率E我 (t） 在每个区域 [37， 46， 47， 49] 并将这些时间序列下采样至 1 × 10 的分辨率?3s.
分析指标
我们使用刺激前（1-2秒）和刺激期间（2-3秒）期间兴奋活动的时间序列来评估局部刺激的影响（图1G）。首先，从区域的角度来看，局部刺激的一个关键作用是改变各种大脑区域的神经振荡，这通常与大脑功能和行为有关[51，52]。因此，我们根据频域的特性评估大脑状态。我们从每个兴奋性时间序列中减去相应的平均值，并应用韦尔奇方法，窗口长度为0.5 s，重叠率为50%，以估计每个区域的功率谱密度（图1H）。除非明确说明，否则本文中显示的功率谱密度代表了提高信噪比的30次实现的平均值。区域功率达到最大值（峰值频率）的频率反映了神经振荡的主要模式[53，54]，并且是感兴趣的度量。峰值频率（f峰） 由
(5)
其中P（f）表示特定区域的功率谱密度。在这项工作中，由于扰动前大脑区域的峰值频率一般较低，因此2-3 s的峰值频率捕获了局部刺激的效果。
其次，大脑的动态信息不仅存储在单个区域，还存储在区域之间的相互作用中。因此，我们从基于功能连接的网络角度检查大脑状态（图1I），这是通过计算时间窗口为55秒和最大滞后为56毫秒的时间序列之间的最大归一化互相关[1，250]得出的。 刺激效应被量化为刺激前（1-2 s）和期间（2-3 s）网络水平行为的差异，即功能和结构效应[37]。功能效应（fe）表示局部大脑区域对区域间耦合配置的影响，计算公式为：
(6)
其中 FCd和FCb分别是刺激期间和刺激前的功能连接矩阵，以及 ||表示矩阵上三角形中元素绝对值的平均值。功能效应反映了刺激引起的功能网络的平均变化。结构效应（se）表明大脑活动的局部变化如何影响大脑动力学的结构约束，由下式给出
(7)
其中 SC 是结构连通性矩阵，? 表示计算两个矩阵之间的皮尔逊相关系数。结构效应也代表了结构和功能连通性之间对应关系的变化。
除了基本指标外，本研究还使用了各种综合措施来表征大脑的动态行为。为便于审查，这些措施列于表2。
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表 2. 综合措施摘要。
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结果
噪声幅度和全局耦合强度对无刺激大脑状态的影响
为了选择最佳的全局耦合强度c并提供有关不同噪声幅度σ下大脑状态的先验知识，我们在无刺激的情况下进行了2秒仿真，并研究了σ和c的各种组合下的系统行为。我们将σ从 10 更改为?9到 10?2和 c 从 0.01 到 0.3。
在图2A中，我们将时间平均兴奋活动表示为单个噪声幅度（σ = 10）下全局耦合强度的函数?5).结果表明，存在一个阈值c，超过该阈值，大多数地区的值变化急剧。图2B显示了时间和网络平均活动如何随噪声幅度和全局耦合强度而变化。阈值保持不变，与噪声幅度无关。接下来，我们检查网络平均峰值频率和峰值功率（〈f）峰〉和〈p峰我们在图2C和2D中找到了相同的阈值。低于该阈值，结果表明〈f峰〉小于10赫兹和〈p峰〉相对较低。请注意，噪声幅度越大，〈p峰〉. 此外，略高于阈值， 〈f峰〉和〈p峰〉都得到了相当大的增强。与之前的研究一致，我们的结果表明，越过阈值会触发大多数大脑区域的分叉[27，37，41]。这些系统变化将节点从噪声驱动波动的低活动稳态转变为高振幅振荡状态。
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图2. 噪声幅度和全局耦合强度对无刺激大脑状态的影响。
（A）当σ=10时，不同全局耦合强度下每个大脑区域的时间平均兴奋活动（）?5.（B）全局耦合强度和噪声幅度不同组合下的时间和网络平均兴奋活动（）。（C）兴奋活动的网络平均峰值频率（〈f峰〉）在全局耦合强度和噪声幅值的不同组合下。（D）兴奋活动的网络平均峰值功率（〈p峰〉）在全局耦合强度和噪声幅值的不同组合下。
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总体而言，图2B–2D揭示了与噪声无关的阈值将两种动态状态分开。根据之前的研究[37，41]，我们选择略低于阈值的值作为最佳全局耦合强度（c = 0.1）。这种方法符合广泛接受的假设，即波动机制最能捕捉经验大脑功能，提供最佳的信息处理灵活性[38，57，58]。在所选值下，σ对 和 〈f 的影响很小峰〉，除了〈p峰〉. 该结果表明，噪声幅度不会对大脑状态产生质的变化，从而提供了相对均匀的基线。注意有几个高〈f峰图0C中c=1.2时σ大值。这是因为大噪声幅度与仿真的初始值相结合可能会在某些实现数量有限的区域引起振荡，这对后续分析影响不大。我们还显示了〈f的分布峰〉和〈p峰〉在所选c下的所有大脑区域以及S1和S2图中的不同σ提供额外的信息。
刺激期间的区域峰值频率取决于噪声幅度和结构连接强度之间的相互作用
在本节中，我们探索了受刺激和未受刺激的大脑区域的峰值频率，其全局耦合强度为0.1。我们主要关注以下问题：噪声幅度如何影响刺激过程中的区域峰值频率？此外，鉴于解剖网络在塑造神经动力学中的重要作用[59]，噪声幅度和结构特性如何共同调制区域峰值频率？
图3A表示受刺激大脑区域（）的峰值频率是噪声幅度和刺激部位的函数。外部扰动将受刺激区域驱动到振荡状态，导致比没有刺激的情况更高的值。结果表明，这与刺激部位有关，但很少受噪声幅值的影响。请注意，不同的刺激位点会影响改变的神经活动的传递途径，并假定它们反映了结构脑网络的特性。
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图3. 噪声幅值和刺激部位对刺激过程中区域峰值频率的影响。
（A）不同噪声幅度和刺激部位组合下受刺激脑区域的峰值频率（）。（B）刺激R-Precentral时未受刺激的大脑区域的峰值频率（）作为噪声幅度的函数。（C）噪声幅度和刺激位点不同组合下81个未受刺激区域（）的平均峰值频率。（D） （E） （F） 在不同噪声幅度下刺激R侧眶额叶时，未受刺激区域（R-前楔）的时间序列（上图）和功率谱（下图）（10?7, 10?5, 10?3).下图中的蓝色和橙色线分别表示刺激前和刺激期间的功率谱。
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然后，我们考虑未受刺激的大脑区域的峰值频率（）。与直接接收外部扰动的受刺激区域不同，这些区域通过与其他区域的相互作用间接受到影响。图3B显示了噪声幅度在固定刺激部位（R-Precentral）的影响。当σ低时，大多数区域表现出高，表明这些区域有效地接收了来自刺激区域的活动。随着σ的增加，更多的区域表现出较低的值，这意味着活动传播受到阻碍。S3图提供了其他一些刺激位点的行为，以验证我们结果的稳健性。图3C显示了81个未受刺激的大脑区域（）在不同刺激部位和噪声幅度组合下的平均峰值频率。结果表明，所有刺激部位的σ降低，干扰了信息传递。请注意，噪声幅度的影响在不同的刺激部位有所不同。一些地区更容易受到噪声的影响，并且在相对较低的σ下表现出下降。然而，其他一些区域表现出相反的行为，表明噪声幅度和网络结构之间存在复杂的相互作用。此外，在图3B和3C中可以观察到高σ下的几个大值，因为系统在刺激前已经处于振荡状态（图2C和S1图）。我们还在S4图中提供了振荡非受刺激区域的时间序列和功率谱示例。结果表明：局部刺激对刺激过程中的高峰值频率几乎没有影响;
为了进一步阐明未受刺激的大脑区域的行为，我们研究了在不同噪声振幅下刺激R-外侧眶额叶时R-前楔子的时间序列和功率谱作为典型示例（图3D，3E和3F）。我们发现，随着噪声幅度的增加，区域活动变得越来越不规则。此外，刺激前的功率谱增加并限制刺激期间的功率谱作为下限。为了确保我们研究结果的稳健性，我们还在S5图中展示了几个未受刺激的大脑区域的行为。
我们通过研究振荡活动如何从受刺激区域传播到未受刺激区域，进一步探索噪声幅度与网络结构之间的关系。在图4A、4B和4C中，我们展示了固定噪声幅度（σ = 10）下的矩阵的三个典型示例?7, 10?5, 10?3).矩阵中的每个元素表示在特定刺激区域（x轴）下未受刺激的大脑区域（y轴）的峰值频率。我们观察到，这些值随着σ的增加而异质地减小。因此，我们对哪些节点对更容易受到噪声的影响以及这种行为与结构属性的关系感兴趣。图4D显示了噪声幅度（）的平均值矩阵。有趣的是，该矩阵与结构连通性矩阵非常相似，具有正斯皮尔曼相关系数ρ = 0.93，p < 0.01（图4E）。具有强直接连接的节点对往往在大范围的σ中表现出较高的值，表明较强的活动传输能力。结果表明，结构连接强度和噪声幅值的拮抗作用在峰值频率方面调节了受刺激区和非受激发区之间的活动传播。请注意，该结果还说明了由于沿路径的噪声干扰较大，多步路径的贡献相当小。S6 图<>表明，大噪声幅值引起的刺激前振荡对正相关关系影响不大。
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图4. 噪声幅度平均值的未受刺激区域的峰值频率与结构连通性之间的高度相似性。
（A） （B） （C） 不同噪声幅度下不同受刺激区域（X轴）下未受刺激的大脑区域（Y轴）的峰值频率（10?7, 10?5, 10?3).对角线元素设置为 0。（D）不同刺激位点（x轴）下未受刺激区域（y轴）的峰值频率在所有噪声幅度（）上平均，对角线元素设置为0。（E）（D）中的矩阵与结构连通性网络之间的正斯皮尔曼相关性（ρ = 0.93，p < 0.01）。
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噪声幅值对结构度的异质影响改变了网络级刺激效应
在本节中，我们基于功能连接矩阵全面研究了刺激的网络级效应（功能和结构效应）。我们的目标是探索噪声幅度如何影响这些网络级效应。许多先前的研究表明，受刺激区域的结构程度是预测和控制刺激效应的重要特征[19，37，60]。噪声幅值如何影响结构度的作用？特别是，噪声幅度如何影响结构度与功能或结构效应之间的关系？
图5显示了在三个噪声幅度（σ = 10）下刺激之前和期间的功能网络的差异?8, 10?5, 10?2），在三个不同程度的刺激点（L-Pars Orbitalis、R-Precentral和L-Caudate）。我们观察到，随着噪声幅度的增加，功能网络的变化减小。当 σ = 10 时?8，网络中的大多数节点对都表现出较大的交替。当 σ = 10 时?2，边缘变化很小。此外，在这两种情况下，刺激不同的区域会导致相似的结果。当 σ = 10 时?5，则仅影响某些节点对。受刺激区域的程度越大，功能网络的改变范围越大。这些结果直观地说明了噪声幅度和结构程度如何共同影响网络级效应。S7图提供了在其他刺激位点下诱导的功能连通性变化和噪声幅度，以验证趋势的鲁棒性。我们还提供了在振荡状态下刺激大脑的示例，如S8图所示。
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图5. 在不同噪声幅度下刺激不同区域引起的功能连接变化的示例。
分别具有低，中和高结构度的大脑区域L-Pars Orbitalis，R-Precentral和L-Caudate在低（10?8）、中等 （10?5） 和高 （10?2） 噪声幅度。矩阵表示在局部刺激之前和期间功能连接网络的差异。
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在图6中，我们使用功能效应来定量研究功能大脑网络如何受到外部扰动的影响。我们计算了局部刺激诱导的功能连接差分矩阵中上三角单元绝对值的平均值。图6A显示了噪声幅度和刺激位点不同组合下的功能效应。噪声幅度的影响可以分为三种不同的状态。在第一个政权（σ<10?8），较大的功能效应与噪声幅度无关，局部刺激将系统改变为与刺激前情况有很大不同的状态。在第二政权（10?8 < σ < 10?3），功能效应随σ的增加逐渐减弱，表现出干扰效应。在第三政权（σ> 10?3），功能效应约为0，局部刺激对大脑影响不大。此外，在特定噪声幅度下，刺激位点之间存在明显的异质性，特别是在第二种情况下，表明了大脑结构的影响。此外，请注意，刺激部位表现出不同程度的抗噪性。为了理解结构度的作用及其与噪声幅度的相互作用，我们分别展示了每个刺激部位的功能效应与噪声幅度，并根据相应的程度对效应进行着色，如图6B所示。研究发现，刺激位点的程度越大，在固定噪声幅值下的功能效应越大，降低功能效应所需的噪声幅值越强。这一结果表明了噪声对噪声程度的异质性影响，即度数大的区域不仅具有很高的大脑动力学影响能力，而且表现出很强的抗噪声能力。
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图6. 噪声幅值和结构程度共同影响刺激的功能效应。
（A）刺激部位和噪声幅值不同组合下的功能效应。（B）所有刺激部位的功能效应作为噪声幅度的函数，按结构程度排序。请注意，（A） 和 （B） 中的值表示相应度量的 30 个实现的集成平均值。（C）皮尔逊相关系数（r）和调整后决定系数（R2）之间的泛函效应和结构度作为噪声幅度的函数。实线和阴影区域描述了相应测量的 30 个实现的集合平均值和标准差。（D） （E） （F） （G） 一次实现在不同噪声幅度下的功能效果快照。（D） 噪声幅度 = 10?9，皮尔逊的r = 0.7，p < 0.01。（E） 噪声幅度 = 10?7，皮尔逊的r = 0.61，p < 0.01。（F） 噪声幅度 = 10?5，皮尔逊的r = 0.89，p < 0.01。（G） 噪声幅度 = 10?3，皮尔逊的r = 0.93，p < 0.01。灰线表示由普通最小二乘法估计的数据点的线性拟合。对所有噪声幅度和实现的p值进行FDR校正。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.g006
在图6C中，函数效应与结构度之间的皮尔逊相关系数r以及调整后的决定系数r2通过普通最小二乘法估计的估计值表示为噪声幅度的函数。r 和 R 的绝对值高2表明泛函效应与相应程度高度线性相关，拟合良好。S9 图显示了所有实现的 Pearson 相关系数的 FDR 校正 p 值，以提供跨噪声幅度的统计显著性。结果表明，噪声幅值非单调调节功能效应与结构度的关系;最初，r 显示中间值并保持近似恒定（第一制度）;然后r减小到局部最小值并增加到全局最大值（第二制度）;最后，R迅速下降到0（第三制度）。R2显示出类似的趋势。我们还在图6D–6G（σ = 10）中提供了不同噪声幅度下功能效应的典型快照。?9, 10?7, 10?5, 10?3).其他噪声幅度下的快照如图10所示。当 σ = 10 时?5，我们观察到功能效应呈高度正相关（图6F），这与之前的研究一致[37]。然而，当噪音对大脑动力学影响不大时，仅观察到中等水平的相关性（图6D），表明其非平凡的作用。此外，在第二种情况下增加噪声幅度可以逐渐增强功能效应的相关性和可预测性（图6C和6E-6G）。
为了更好地理解这些行为，我们从潜在的动态机制的角度提供了进一步的解释。通常，功能效应取决于网络结构和噪声幅度之间的相互作用。在对神经活动影响不大的小噪声幅度下（图6D），内在网络结构起着重要作用。与度数较小的区域相比，度数较大的刺激点往往具有更多连接权重较高、传输延迟更短的邻居[61]，从而有利于更有效的信息传输。因此，尽管功能效应都相当高，但它们与结构程度具有适度的相关性。小度的刺激位点限制了信息传输，导致对噪声幅度增加敏感的下游活动的传播。当噪声幅值稍大时（图6E），刺激诱导到小度区域的功能效应减小，而大度区域的功能效应基本不变。这种关系变得非线性，线性度减小。随着噪声幅值逐渐增大（图6F和6G），下游活动传输受到明显阻碍。然而，邻近地区由于与受刺激区域的直接联系而受到的影响较小。这种情况表明，结构度在预测对刺激的反应中起着逐渐重要的作用，导致线性增加，尽管功能效应降低。
A crucial feature of the brain is the ability to support complex dynamic functions through a relatively static network structure. Therefore, the structure-function coupling can reflect the network-level state. In Fig 7, we study the alterations in the extent to which brain function is constrained by the network structure through structural effects. We calculate the difference in the Pearson correlation coefficient between the structural and functional connectivity matrices before and during stimulation. Fig 7A exhibits the structural effects as a function of the noise amplitude and stimulation site. We evaluate the structural effects according to the three regimes shown in Fig 6. In the first regime, the structural effects show moderate values and are independent of the noise amplitude. Local stimulation causes a temperate increase in the similarity between the structural and functional connectivity. In the second regime, the structural effects of each region increase to their peak values under large noise amplitudes, indicating that functional connectivity is more constrained by the network structure. In the third regime, all structural effects decrease to small values near 0. Moreover, we observe heterogeneous behaviors among stimulation sites, especially in the second regime, indicating the crucial role of the interaction between noise amplitude and network structure. Following previous analyses, we present the structural effects as a function of the noise amplitude separately for all stimulation sites and color the results according to the corresponding degree, as shown in Fig 7B. We find that the structural degree is not only related to the structural effects under a fixed noise amplitude but also positively correlated with the noise amplitude required to achieve the peak values in the second regime. This result indicates that the noise amplitude has a diverse influence on the degree, leading to the various performance of structural constraints across stimulated regions.
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图 7. 噪声幅值和结构程度共同影响刺激的结构效应。
（A）不同刺激点和噪声幅值组合下的结构效应。（B）结构效应作为所有刺激地点噪声幅度的函数，按结构程度排序。请注意，（A） 和 （B） 中的值表示相应度量的 30 个实现的集成平均值。（C）皮尔逊相关系数（r）和调整后决定系数（R2）之间的结构效应和结构度作为噪声幅度的函数。实线和阴影区域描述了相应度量的 30 个实现的集合平均值和标准差。（D）（E）（F）（G） 一次实现在不同噪声幅度下的结构效应快照。（D） 噪声幅度 = 10?9，皮尔逊的r = ?0.53，p < 0.01。（E） 噪声幅度 = 10?7，皮尔逊的r = ?0.35，p < 0.01。（F） 噪声幅度 = 10?5，皮尔逊的r = ?0.3，p < 0.01。（G） 噪声幅度 = 10?3，皮尔逊的r = 0.9，p < 0.01。灰线表示由普通最小二乘法估计的数据点的线性拟合。对所有噪声幅度和实现的p值进行FDR校正。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.g007
与图6C类似，我们显示了皮尔逊相关系数r和调整后的决定系数R2图7C中的结构效应。S11 图中显示了所有实现的 Pearson 相关系数的 FDR 校正 p 值，以提供统计显著性。结构效应与结构度之间的关联受噪声幅度的非单调影响。在第一个制度中， r和r2 exhibit moderate values with opposite signs. In the second regime, r remains negative and then rapidly increases to a positive value near 1. R2 shows similar behavior but with positive values. In the third regime, both metrics rapidly decrease. Typical snapshots of the structural effects under different noise amplitudes are shown in Fig 7D–7G (σ = 10?9, 10?7, 10?5, 10?3). Snapshots under other noise amplitudes are illustrated in S12 Fig. When σ = 10?5, we find a weak negative association for the structural effects (Fig 7F), which is consistent with a previous study showing poor predictability [37]. Nevertheless, our results indicate that when the noise amplitude is larger, the structural effects are highly correlated with and well predicted by the structural degree (Fig 7G). Specifically, increasing the noise amplitude in the second regime can enhance the structural effect correlations and even change its sign from negative to positive (Fig 7C and 7E–7G).
To better understand these changes, we offer interpretations based on fundamental dynamical mechanisms. The structural effects reflect the similarity between structural and functional connectivity, which is modulated by the stimulation site and noise amplitude. Under relatively low noise amplitudes (Fig 7D–7F), stimulating regions with large degrees produces high functional connectivity in most node pairs, indicating the low correspondence between the structural and functional connectivity and the reduced structural effects. In contrast, stimulating regions with small degrees leads to more node pairs showing low functional connectivity. As the structural connection weights reflect the information transmission ability to some extent, the low functional connectivity is more likely to be found at node pairs with low connection weights, therefore inducing higher structural constraints. Consequently, the structural effects are negatively correlated with the structural degree. As the noise amplitude increases (Fig 7G), disturbance effects are enhanced. Most functional connectivity shows values near 0 when stimulating small-degree areas, indicating the low correspondence between the structural and functional connectivity and reduced structural effects. For large-degree stimulation sites, more functional connectivity shows high values, which is more likely to be found at node pairs with high structural connection weights, resulting in high structural constraints. Hence, the structural effects are positively correlated with the structural degree.
认知系统在结构-功能景观中的行为受噪声幅值和平均系统度的共同调制
在本节中，我们根据认知系统对大脑区域进行分类，刺激每个系统内的区域，并根据局部刺激效应研究系统行为。我们采用四种认知系统的粗粒度分类：感觉和联想（SA）系统、高阶认知（HOC）系统、内侧默认模式（MDM）系统和皮层下系统[62]。根据功能和结构效应评估刺激效果。先前的研究表明，大脑系统的认知功能与其刺激作用有关[37，50]。在这里，我们关注以下问题：噪声幅度如何影响不同认知系统的刺激效果？噪声引起的影响与系统级网络结构之间有什么关联？
在图8A和8B中，我们表示了单个认知系统（〈fe〉和std（fe））中刺激区域诱导的功能效应的平均值和标准偏差作为噪声幅度的函数。图8A显示，各系统的〈fe〉随噪声幅度的增加呈非线性减小。皮层下系统显示出减少〈fe〉所需的最高噪声幅度，其次是MDM，HOC和SA系统。此外，不同认知系统的〈fe〉在不同的噪声幅度下遵循相同的顺序，表明在对功能配置的影响方面具有相对一致的模式。根据图8B，随着噪声幅度的增加，std（fe）首先增加到全局最大值，然后降低到0。SA系统首先达到峰值，其次是HOC和MDM系统，最后是皮层下系统，表明不同系统在不同噪声幅度下功能效应的不同灵活性水平。
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图8. 认知系统行为与噪声幅度和平均系统度之间的关联。
（A）单个系统（〈fe〉）中刺激区域诱导的功能效应与噪声幅度的平均值。（B）单个系统中刺激区域（std（fe））引起的功能效应与噪声幅度的标准偏差。（C）单个系统（〈se〉）中刺激区域引起的结构效应与噪声幅度的平均值。（D）单个系统中刺激区域引起的结构效应（std（se））与噪声幅度的标准偏差。（E）（F）（G） 各种噪声振幅下认知系统的结构效应与功能效应（10?9, 10?6, 10?3).请注意，大脑区域分为 4 个认知系统，如不同颜色所示。彩色区域表示系统中数据点的凸包。线条和点反映了30多个实现的平均值。（H）每个认知系统的结构特性。彩色条表示系统中区域的最大和最小结构度。灰点和误差线表示系统中结构度的平均值和标准偏差。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.g008
图8C和8D显示了每个认知系统（〈se〉和std（se））中结构效应的平均值和标准差。图8C显示，随着噪声幅度的增加，〈se〉最初显示一个中等值，然后增加到最大值，最后减小。皮层下系统〈se〉峰值对应的噪声幅度大于SA和HOC系统，而MDM系统呈现中等值。不同系统在大噪声幅度下的〈se〉遵循相同的顺序。然而，在小噪声幅度下观察到相反的趋势，SA和HOC系统显示出最大的〈se〉，表明认知系统在不同噪声幅度下在结构约束方面的轮廓发生了变化。std（se）显示出与〈se〉相似的趋势，具有全局峰值，如图8D所示。SA和HOC系统在低于MDM和皮层下系统的噪声幅度下达到其全局最大值，导致不同噪声幅度的结构约束变异性的不同表达。
图8E–8G显示了不同噪声幅度（σ = 10）下认知系统在结构功能景观中的位置?9, 10?6, 10?3).根据图8E，功能效应与结构效应呈负相关。与其他系统相比，SA和HOC系统中的区域对功能配置的影响较小，并且受结构网络的约束更大，而刺激皮层下区域则表现出相反的行为。图8F显示了功能和结构效应之间的非线性关系，与先前研究中讨论的倒U形曲线相当[37]。SA和HOC系统中的刺激区域导致功能效应的高度可变性，这些功能效应受到结构网络的高度约束。相比之下，MDM和皮层下系统中的区域表现出较大的功能效应和较小的结构效应。图8G显示了这两个度量之间的正相关。刺激皮质下区域比SA和HOC系统在结构上受到更多限制。总体而言，这些结果表明，噪声幅度不仅改变了不同认知系统的刺激效应，还改变了它们之间的关系。不同认知系统在其他噪声幅度下的位置如图13所示。
最后，我们在图8H中介绍了每个认知系统的结构度的性质。我们观察到皮层下系统的平均程度最高，其次是MDM，HOC和SA系统。这个顺序与许多认知系统与噪声相关的刺激效应等级一致，例如图8A中的值和抗噪声性，图8C中的值以及与图8B-8D中的峰值对应的噪声幅度。这些结果突出了平均结构度作为认知系统调节噪声相关效应的内在属性的机制，表明认知系统的正常功能共同依赖于噪声幅值和网络结构。
讨论
了解局部刺激的效果对于揭示神经活动与认知之间的因果关系以及促进调节或恢复脑功能的临床应用至关重要[10-16]。尽管在探索基本原则方面已经做出了许多努力，但对刺激的全球反应尚未完全了解。鉴于有证据表明噪声有助于受试者之间的变异性，并且无创刺激诱导的神经活动的调节可能会改变信号 - 噪声关系[35，36]，我们假设噪声幅度是影响刺激期间神经活动模式的关键因素。
受过去理论工作的启发[27，37，38，40]，我们使用全脑生物物理模型来模拟不同噪声幅度和刺激位点组合下的神经活动。 我们旨在阐明噪声幅度与局部刺激影响之间的关系，更重要的是，噪声幅度与网络结构之间的相互作用。我们首先确定了刺激前整体耦合强度的最佳值，然后评估了区域扰动的影响。从区域角度来看，局部扰动增加了神经活动的峰值频率，类似于先前在自然和实验刺激研究中的发现[36，63]。我们观察到噪声幅度对受刺激大脑区域的峰值频率几乎没有影响，但降低了未受刺激区域的峰值频率。此外，我们发现不同噪声幅度平均的未受刺激区域的峰值频率矩阵与结构网络之间存在高度相似性。从网络的角度来看，我们通过检查功能连接（功能效应）的整体变化和结构-功能耦合的变化（结构效应）来量化刺激的影响。我们观察到噪声幅度非线性降低功能效应和非单调调制结构效应。至关重要的是，我们发现噪声幅度可以增强结构度与功能和结构效应之间的皮尔逊相关系数和调整决定系数，这对预测和控制治疗效果具有潜在的实用性。最后，我们表明，不同认知系统在功能和结构效应景观中的行为取决于噪声幅度与系统级平均结构度之间的相互作用。
我们首先讨论噪声幅度的影响。噪音在大脑中是不可避免的和常见的，并显示出有害影响和潜在的好处[28，64]。我们发现，在小噪声幅度下，受刺激区域的活动模式改变可以在整个网络中传播，导致大多数大脑区域的峰值频率较高，区域之间具有很强的功能耦合。这种行为是一种类似于全身性癫痫诱导状态的异常表现，通常与增强的区域间同步有关，不利于有效的信息处理[65，66]。相比之下，大噪声幅度会破坏神经活动的传递;大多数区域峰值频率和功能耦合不能通过局部刺激增强。先前的研究表明，许多脑部疾病，如自闭症、精神分裂症和衰老或纤维肌痛引起的认知功能障碍，都与神经噪音增加有关[67-71]。这些降低的信噪比已被证明会导致功率谱密度变化、振荡相干性和网络通信误差降低[72]，与我们的发现相似。此外，中等噪声振幅下的刺激往往会产生轻微的影响，只有部分大脑受到影响。这一结果与之前关于嵌合体状态的研究一致，强调了部分同步状态在认知中的重要性[50]。这些发现表明，神经噪声幅度对于影响刺激引起的区域活动和功能相互作用的广泛变化可能至关重要。我们的研究结果从局部刺激的角度补充了关于噪声如何影响神经通信动力学的文献。我们的研究结果还支持这样一种观点，即适当的噪声幅度对于维持大脑功能至关重要，例如接收外部环境刺激，执行内部信息处理和执行正常的认知功能[29-34，73，74]。
我们的分析还表明，噪声幅度非单调调节大脑功能对结构的依赖性，即结构效应。这一发现让人想起最近的一项研究，该研究表明，某些大脑区域的神经噪声变化驱动结构-功能解耦[75]。特别是，我们发现在第二种情况下增加噪声幅度可以改善刺激诱导的结构和功能连接之间的对应关系。这一结果反映了与结构-功能关系相关的复杂行为，可能与规范的脑动力学有关[76]。
噪声幅度在刺激期间神经动力学中的关键作用对未来的研究和临床应用具有潜在意义。这些结果可能有助于通过考虑噪声幅度的个体差异来更深入地理解脑刺激的高度可变后果[26]。我们的研究结果还可以促进个性化刺激方案的开发[25]。特别是，对于以异常神经噪声为特征的脑部疾病患者，如自闭症和精神分裂症[67-69]，局部刺激通常被用作治疗技术。治疗师应仔细考虑噪声幅度的功能，并微调刺激方案以达到预期效果。
最近的研究表明，氯胺酮麻醉增加了神经活动的随机性，并可能降低神经信噪比[77，78]。此外，氯胺酮的作用因大脑区域而异[79，80]，导致不同的刺激影响。例如，氯胺酮麻醉下对腹侧被盖区的刺激引起的网络激活比清醒状态下更小[81]。相反，对顶叶皮层的刺激在两种状态下显示出相似的远端效应[82]。类似地，在这项工作中，我们发现噪声幅度在区域和网络水平的刺激效应方面对刺激位点的异质效应。在这里，我们将刺激位点概念化为结构网络属性，并讨论了噪声幅度与网络结构之间的相互作用。
从区域角度来看，不同刺激位点下未受刺激区域峰值频率随噪声幅值平均与结构连通性呈正相关关系，意味着结构连接强度与噪声幅值之间存在对冲作用。逐渐增加的噪声幅度充当结构脑网络上的高通滤波器，更有可能阻碍权重较弱的节点对之间的通信。大脑结构和功能之间的关系是神经科学中最重要的挑战之一[83]。许多研究都集中在根据网络结构预测大脑功能[84-87]。在这项工作中，通过利用噪声幅度和局部扰动，我们可以根据从数值模拟中获得的功能数据得出有关结构网络的信息，从而提高我们对大脑结构 - 功能关联的理解。
预测和控制网络级对刺激的反应非常有趣[10，88]，许多研究提出结构度是一个重要特性[19，60]。 我们观察到，在中等噪声幅度（10?5），结构度与功能效应呈强正相关，与结构效应呈弱负相关。这一结果与先前的一项研究一致，该研究表明，结构度主要控制功能效应，并且结构效应不容易根据一个区域是枢纽还是非枢纽来预测[37]。此外，我们发现噪声幅度以非平凡的方式调节了结构度与功能和结构效应之间的关联。特别是，当噪声幅度对大脑动力学几乎没有影响时，只有中等水平的相关性。因此，结构度可以作为功能效应的良好预测因子，这不仅是网络结构的内在属性，而且还归因于噪声幅度。这一结果加深了我们对结构度的理解，强调了在研究结构的作用时考虑特定动力过程的意义[89]。我们的结果还表明，在第二种制度的特定范围内增加噪声幅度可以改善功能和结构效应的关联。不断增长的噪声幅度甚至会影响结构效应的相关性符号，将其从负变为正。这些发现揭示了局部刺激的基本作用机制，并强调了耦合多种神经生理因素的重要性，包括大脑结构和噪声幅度。最近的一项研究支持这一观点，表明刺激部位和大脑集体振荡状态都可以改变局灶性刺激的广泛影响[27]。考虑未来其他或更多因素的耦合是充分理解刺激整体效果的可行方向。
噪声幅度和网络结构的综合效应显示出潜在的临床应用前景。特别是，通过人为调整噪声幅度，改进的相关性为基于结构连通性网络更好地预测和控制刺激效应提供了可能性[90，91]。请注意，功能效应及其可预测性之间存在权衡（图6B和6C）。最大 r 和 R2数值是在大噪声幅度下实现的，但代价是功能效应。在这种情况下，无论刺激部位如何，局部刺激仅诱导功能网络的一小部分变化。相反，在较低的噪声幅度下，局部扰动会在功能连接中产生广泛的变化。然而，r和r。2值在一定程度上减少了。这种权衡表明，治疗师应根据实际需要仔细调整噪声幅度，以平衡影响范围和可预测性。
先前的研究表明，大脑区域在功能和结构效应之间表现出特定的权衡，这些效应与其认知功能有关[92，93]。因此，被定义为大脑子图的认知系统在结构功能景观中占据了不同的位置[37，50]。在中等噪声幅度（10?6），我们观察到不同系统的功能和结构效应之间的非线性关联与[37]中报告的研究结果一致。我们的结果进一步表明，噪声幅度显着影响了每个认知系统的功能和结构效应的平均值和变异性。此外，噪声幅度变化可能会改变系统在结构 - 功能景观中的位置，这可能意味着功能障碍。在精神分裂症和自闭症中发现了默认模式下的功能连接和躯体运动网络异常及其变异性[94-96]，这些疾病以异常神经噪声为特征。这些异常与运动和认知功能障碍有关。此外，我们观察到认知系统在不同的噪声振幅下表达特定的组织原则。以平均功能效应为例，皮质下系统表现出最高值和最强的抗噪能力，而感觉和联想系统则表现出相反的趋势。这一结果可能是由于皮层下系统倾向于在网络动力学中发挥全局作用，促进大脑区域之间的交流，而感觉和联想系统倾向于发挥特殊作用，在隔离中工作并仅激活大脑的一小部分[50，97，98].这些不同噪声幅度下的异质行为主要归因于系统级平均结构程度，这再次强调了噪声幅度和网络结构在刺激过程中塑造大脑动力学的重要作用。
最后，我们提供了本研究的几个局限性和未来工作的前景。根据之前的研究[27]，我们使用了基于低分辨率图谱的由82个区域组成的结构大脑网络。尽管相对较少的节点和连接数量有利于关键变量的计算密集模拟，但这种方法可能会忽略更精细尺度上的重要结构信息。此外，群体代表性连接组排除了对个体之间网络差异的探索。这项工作的主要目标是从一般角度展示噪声幅度如何影响局部刺激的效果。因此，我们选择了具有恒定激励刺激大脑动力学的典型威尔逊-考恩神经质量。我们配置了全局耦合强度，使神经活动位于高活性振荡状态之前，假设高活动振荡状态支持经验性大脑功能，并为扰动提供最大的灵活性[38，57，58]。然而，这种计算模型是对经验情况的简化，因此不能完美地描述神经活动的模式[99]。未来的工作可以考虑更现实的改进，例如纳入复杂的刺激方案[100]，额外的区域异质性[101-103]，突触可塑性[104]和进化发展[105]。值得注意的是，需要在不同噪声水平下使用局部刺激对结果进行实验测试，以确保生物学有效性。未来的研究可能会使用氯胺酮和LSD等迷幻药来增强大脑中的熵，导致更多的无序状态和神经噪声的变化[106]。当比较迷幻状态下的刺激效果与安慰剂状态下的刺激效果时，研究人员应谨慎排除迷幻药引起的神经噪音改变以外的影响。此外，我们的研究可以被视为状态依赖性刺激的延伸，噪声幅度反映了大脑状态。将来，可以考虑其他状态的内在活动，例如睡眠和工作记忆，以研究这些状态如何影响刺激结果。
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给定c = 0.1，在不同噪声幅度下所有大脑区域中兴奋性活动的峰值频率分布。
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S1 图 给定c = 0.1，在不同噪声幅度下所有大脑区域中兴奋性活动的峰值频率分布。
（A） 噪声幅度 = 10?7.（B） 噪声幅度 = 10?5.（C） 噪声幅度 = 10?3.（D） 噪声幅度 = 10?2.面板（A-C）显示出相似的分布，与面板（D）的分布明显不同。这些结果与图2C相当。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s001
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S2 图 给定c = 0.1，在不同噪声幅度下所有大脑区域中兴奋活动的峰值功率分布。
（A） 噪声幅度 = 10?7.（B） 噪声幅度 = 10?5.（C） 噪声幅度 = 10?3.（D） 噪声幅度 = 10?2.噪声幅度增加了所有大脑区域的峰值功率，与图2D中的结果一致。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s002
（JPG）
S3 图 噪声幅度（x轴）对不同刺激部位未受刺激的大脑区域（y轴）峰值频率的影响。
（a） L-Pars Orbitalis（小度）。（B）R-额上（中等程度）。（C） L-尾状体（大程度）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s003
（JPG）
S4 图 刺激前和刺激期间振荡大脑区域的时间序列和功率谱示例。
在这种认识中，未受刺激的区域R-Superior Parietal在刺激前已经处于振荡状态。结果表明，高峰值频率几乎不受刺激的影响。上图的子图显示了在大噪声幅度（10?2).下面的子图面板显示了相应时间序列的功率谱。（A）刺激前。（B）刺激期间。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s004
（JPG）
S5 图 局部扰动对不同未受刺激大脑区域的时间序列和功率谱的影响。
子图的上方面板显示了刺激R侧眶额叶区域时，两个未受刺激的大脑区域在不同噪声幅度下的时间序列。下面的子图面板显示了相应条件下刺激之前（蓝色）和期间（橙色）的功率谱。（A） L-尾状体，噪声幅度 = 10?7.（B） L-尾状体，噪声幅度 = 10?5.（C） L-尾状，噪声幅度 = 10?3.（D） L-Pars 轨道，噪声幅度 = 10?7.（E） L-Pars轨道，噪声幅度=10?5.（F） L-Pars 轨道，噪声幅度 = 10?3.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s005
（JPG）
S6 图 刺激前的振荡对不同噪声幅度的平均峰值频率与结构连通性之间的相似性影响不大。
（A）不同受刺激脑区域（x轴）下未受刺激的大脑区域（y轴）在大噪声幅度（10?2).对角线元素设置为 0。该结果对应于刺激前的振荡。（B）不同刺激部位（x轴）下未受刺激的大脑区域（y轴）的峰值频率，在刺激前不会引起振荡的各种噪声幅度上取平均值（）。（C）（B）中矩阵与结构网络之间的正斯皮尔曼相关性（ρ = 0.95，p < 0.01）与图4E相似。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s006
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S7 图 另一组由刺激引起的功能连接变化的例子。
不同的大脑区域R-Pars眶（低度），L-副中央（中度）和L-Putamen（高度）在低（10?9）、中等 （10?4） 和高 （10?2） 噪声幅度。矩阵表示在局部刺激之前和期间功能连接网络的差异。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s007
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S8 图 在大噪声幅度下刺激不同大脑区域引起的功能连接变化示例（10?2).
请注意，在这些例子中，大脑在刺激之前已经处于振荡状态。结果显示与图5类似的小连接变化。（a） R外侧眶额叶。（B） R-海马体。（C） L-康本斯。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s008
（JPG）
S9 图 皮尔逊相关系数的P值是函数效应与结构度作为噪声幅度的函数。
每个噪声幅度处的蓝点表示 p 值的 30 个实现。红色水平线表示 p 值等于 0.05 的位置。对所有噪声幅度和实现的p值进行FDR校正。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s009
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S10 图 一次实现在其他噪声幅度下的功能效应快照。
（A） 噪声幅度 = 10?8，皮尔逊的r = 0.67，FDR 校正的 p < 0.01。（B） 噪声幅度 = 10?6，皮尔逊的r = 0.79，罗斯福校正的p <0.01。（C） 噪声幅度 = 10?4，皮尔逊的r = 0.94，FDR校正的p <0.01。（D） 噪声幅度 = 10?2，皮尔逊的r = 0.16，FDR校正的p = 0.15。灰线表示由普通最小二乘法估计的数据点的线性拟合。这些结果与图6C所示的趋势一致。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s010
（JPG）
S11 图 皮尔逊相关系数的P值是结构效应与结构度之间的函数，是噪声幅度的函数。
每个噪声幅度处的蓝点表示 p 值的 30 个实现。红色水平线表示 p 值等于 0.05 的位置。对所有噪声幅度和实现的p值进行FDR校正。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s011
（JPG）
S12 图 一次实现在其他噪声幅度下的结构效应快照。
（A） 噪声幅度 = 10?8，皮尔逊的r = -0.56，罗斯福校正的p < 0.01。（B） 噪声幅度 = 10?6，皮尔逊的r = -0.39，FDR校正的p <0.01。（C） 噪声幅度 = 10?4，皮尔逊的r = 0.08，FDR 校正的 p = 0.52。（D） 噪声幅度 = 10?2，皮尔逊的r = 0.32，FDR校正的p <0.01。灰线表示由普通最小二乘法估计的数据点的线性拟合。这些结果与图7C所示的趋势一致。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s012
（JPG）
S13 图 认知系统在其他噪声幅度下的功能和结构效应方面的位置。
（A） 噪声幅度 = 10?8.（B） 噪声幅度 = 10?7.（C） 噪声幅度 = 10?5.（D） 噪声幅度 = 10?4.（E） 噪声幅度 = 10?2.请注意，受刺激的大脑区域分为 4 个不同颜色的认知系统。彩色区域表示系统中数据点的凸包。这些点反映了30多个实现的平均值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010866.s013
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