厦门论文发表-使用表征学习将基于代理的模型校准到肿瘤图像
抽象
基于代理的模型（ABM）使肿瘤发展和治疗反应的研究取得了巨大进展，使研究人员能够探索肿瘤及其微环境的时空演变。然而，这些模型在参数化领域面临严重的缺陷——ABM参数通常是根据各种数据和文献来源单独设置的，而不是通过严格的参数估计方法。虽然 ABM 可以适应简单的时程数据（例如肿瘤体积），但这种类型的数据会丢失作为 ABM 定义特征的空间信息。肿瘤图像提供空间信息;然而，这些图像仅代表单个时间点，限制了它们在校准ABM预测的肿瘤动力学方面的效用。此外，除了定性的视觉比较之外，将肿瘤图像与ABM模拟进行比较是非常困难的。如果没有将肿瘤图像的相似性与ABM模拟进行比较的定量方法，就不可能进行严格的参数拟合。在这里，我们提出了一种新方法，该方法应用神经网络将肿瘤图像和ABM模拟表示为低维点，点之间的距离作为两者之间差异的定量度量。这使得肿瘤图像和ABM模拟的定量比较成为可能，其中模拟图像和实验图像之间的距离可以使用标准参数拟合算法最小化。在这里，我们描述了这种方法，并提供了两个示例来演示该方法在估计两个不同 ABM 的参数中的应用。总体而言，我们提供了一种新方法来鲁棒估计ABM参数。
作者摘要
参数估计是计算模型开发的关键步骤，需要准确的参数才能产生鲁棒的模型预测。基于代理的模型 （ABM） 通常用于模拟肿瘤生长;然而，由于各种细胞类型的复杂空间关系，这些模型极难适应实验或临床成像数据。目前，从肿瘤图像和ABM模拟中提取的简单比较指标用于定性评估模型拟合。在这项工作中，我们提出了一种将空间ABM模拟与肿瘤图像进行比较的新方法，作为单个定量值来衡量两者的差异，然后可以用作参数估计算法的目标函数。我们的方法使用表征学习，其中神经网络用于将输入投射到低维空间中。该方法可用于帮助研究人员根据实际患者数据开发和拟合肿瘤ABM。
数字
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引文： Cess CG，芬利 SD （2023） 使用表征学习将基于代理的模型校准到肿瘤图像。公共科学图书馆计算生物学19（4）： e1011070. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011070
编辑 器： 佩德罗·门德斯，康涅狄格大学医学院，美国
收到： 31月 2023， 3;接受： 2023月 21， 2023;发表： <>月 <>， <>
版权所有： ? 2023 塞斯，芬利。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 用于格式化输入数据（肿瘤图像）和 ABM 模拟、训练神经网络将数据和模拟表示为低维点以及计算数据和模型模拟之间的距离的代码可在 GitHub 存储库中找到 https://github.com/FinleyLabUSC/Representation-learning-for-ABM-parameter-estimation。此外，我们还提供 ABM 的代码。
资金： SDF得到了南加州大学癌症计算建模中心的支持。SDF获得了南加州大学谢明治研究所的癌症工程医学研究资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 作者没有竞争利益。
介绍
基于代理的细胞系统模型已被用于探索生理和疾病的各个方面[1，2]。特别是在肿瘤学领域，ABM已被用于探索肿瘤受微环境影响的许多不同方式，例如通过缺氧、血管生成、侵袭以及与免疫系统的相互作用[3-5]。虽然ABM是强大的工具，可以模拟许多不同的肿瘤特性并预测在空间水平上发生的紧急行为，但它们在参数化领域受到限制。通常，将细胞群的空间模型拟合到空间数据是一项艰巨的任务，必须提取空间状态的特定特征才能进行比较[6]。对于ABM，增殖速率、细胞寿命和迁移速率等关键参数通常可以在建模系统范围之外进行实验测量，并且常见于文献中。但是，这有时会使特定参数具有未知值。这些参数中的许多通常是复杂生物学机制的表型总结，将细胞因子的分泌和随后的细胞内信号通路激活等现象简化为由单个参数控制的简单相互作用[7-11]。因此，需要将ABM与数据进行比较，以便正确估计未知参数值。
ABM的空间分辨和随机性质使得参数估计比基于方程的模型更困难。对于基于方程的模型，虽然参数估计不是一件容易的事，但它很简单，需要对模型输出和实验数据进行定量比较。在大多数情况下，实验数据由单个连续值表示，该值与模型输出的格式相同。这使得计算实验数据和模型模拟之间的距离变得容易[12]。然后可以使用参数估计算法来最小化两者之间的距离[13-16]。然而，对于反弹道导弹来说，这更为复杂。虽然可以与定量数据（例如肿瘤体积随时间的变化）进行比较，但这种类型的数据失去了作为ABM定义特征的空间方面。因此，为了更好地估计未知参数，与提供空间信息的肿瘤图像进行比较将是有益的。
与肿瘤图像的比较带来了挑战，因为很难将成像数据与模型模拟进行比较。对于肿瘤的ABM，通常进行简单的定性比较以确定模型对空间生物学的表示程度。在某些情况下，会提取简单的指标并用于比较[17-20]。但是，这无法捕获正在建模的空间属性的全图范围。此外，选择比较指标会给参数估计带来偏差，随着模型复杂性的增加而变得笨拙，并且可能会错过研究人员难以检测到的复杂空间交互。
为此，我们努力开发一种定量比较实验肿瘤图像与ABM模拟作为标量度量的方法。我们之前开发了一种使用神经网络学习模型模拟低维表示的方法，这使我们能够根据单个距离度量比较复杂的模型模拟[21]。在这里，我们将这种方法扩展到将ABM模拟与肿瘤图像进行比较。神经网络的两个输入的投影点越接近，输入就越相似。我们能够使用肿瘤图像和ABM模拟之间的距离作为参数估计的目标函数。神经网络广泛用于各种形式的图像分析，并且以前已被证明比PCA等方法在图像降维方面效果更好[22]。
在这里，我们展示了如何将荧光图像和ABM模拟的空间输出处理成类似的格式，以便我们可以将它们与我们的神经网络方法进行比较。我们详细介绍了如何训练神经网络来学习此类模型输出的低维表示，以及如何将其用作参数估计的目标函数。我们举了两个例子来演示这种方法的应用。在第一个测试用例中，我们将模型拟合到其自己的模拟中，以在受控设置中显示方法功能。在第二个示例中，我们将ABM拟合到来自体外设备的荧光图像中，该图像概括了缺氧肿瘤微环境，显示了该方法如何在真实数据上工作，并能够在空间尺度上拟合ABM。
方法
这种拟合方法基于我们之前开发的用于比较复杂模型模拟的方法[21]。简而言之，该方法使用表征学习在模型的蒙特卡罗模拟上训练神经网络，以将模型模拟投影到低维空间中。因此，模拟之间的差异由低维空间中的距离给出。该方法可以对模型仿真进行整体比较，而无需手动计算比较指标。在这里，我们在来自ABM的模型生成的数据上训练神经网络，并使用它来将模型模拟与肿瘤图像进行比较。这种方法与我们以前的方法非常相似，这里的主要区别在于模拟和肿瘤图像的预处理，以便它们具有可比的格式。将处理后的模型模拟和肿瘤图像投影到低维空间后，我们可以将投影点之间的距离用作目标函数。这使我们能够使用参数估计算法来最小化投影之间的距离，从而将ABM拟合到肿瘤图像。我们在图1中显示了该过程的示意图。
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图1. 示意图显示了如何将两个输入（肿瘤图像和ABM模拟的空间输出）输入到同一神经网络中并投影到低维空间。
这些投影点之间的欧氏距离用作目标函数，通过参数估计算法进行最小化。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011070.g001
数据处理
我们首先描述数据处理步骤，因为它是本研究的关键部分。我们注意到，我们在这里描述的处理特定于我们对ABM和肿瘤图像的用例。但是，使用不同的数据处理步骤将允许我们的方法与其他类型的模型和成像数据一起使用。此外，这只是处理图像和模拟的一种潜在方法，其他方法可能能够产生类似的效果。数据处理的确切实现基于模型框架和可用数据。在其原始格式中，ABM模拟和荧光图像几乎没有共同之处。ABM输出细胞列表及其坐标和属性，而荧光图像是具有多个颜色通道的图片，每个荧光染色剂一个。处理的第一步是从荧光图像中提取细胞坐标，这可以使用现成的软件来完成。在这里，我们使用 ImageJ [23] 中的分析粒子功能。基于荧光染色，我们现在已将图像转换为具有坐标和属性的细胞列表，与ABM模拟相同。在此之后，模拟的单元格列表将被修剪为仅包含与图像中相同的单元格类型和属性。
数据处理的第二步涉及将单元格列表转换回图像格式，我们称之为“简化图像”。这是对来自肿瘤图像和模型模拟的细胞列表完成的。通过将单元格列表转换为图像，我们可以利用卷积神经网络，该网络广泛用于图像分析。此外，通过从单元格列表转换，我们生成了定性可比且格式相同的图像。我们通过将细胞坐标从连续值离散化到网格来形成简化图像，其中一个网格空间是一个细胞直径的大小，类似于晶格ABM的格式。我们为每个细胞类型或属性提供一个网格，为每个图像或模拟生成一个三维矩阵，前两个维度对应于 x，y 维度，其余维度对应于单元格类型和属性。每个单元格类型或属性都表示为对应于颜色通道的网格，网格中的每个站点对应于简化图像中的一个像素。像元类型的格网采用零或 1 的值，指示该像元类型是否存在。其他属性（例如配体表达）的网格具有连续值，我们对其进行缩放以使每个网格的最大值为1，因为模型中的值不直接等于荧光强度的值。
最后一步将简化的图像大小调整为更小的统一大小。这有两个目的。首先是它产生可用于卷积神经网络的输入，卷积神经网络需要相同大小的图像。第二，它将离散的像元位置聚合到像元密度区域，使我们能够跨空间尺度进行比较。这很重要，因为肿瘤图像的尺寸通常大于使用ABM模拟的计算可行性。在调整大小之前，我们裁剪简化的图像以绑定到肿瘤的尺寸。然后，为了调整图像大小，我们使用OpenCV Python库中的调整大小函数，使用区域插值[24]。然后，我们重新缩放每个网格，使所有网格站点的值介于 2 和 2 之间。图<>A显示了该最终处理步骤的示意图，图<>B显示了我们的第一个测试模型（在后面的部分中描述）的示例，其中它分为四个网格，三个用于细胞位置，一个用于配体表达。我们注意到，这一步带来了一些参数估计的考虑因素，我们将在讨论中介绍这些考虑因素。
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图2.
数据处理原理图（A）和示例仿真（B）。从连续的空间布局中，像元按属性分隔并离散化为一系列格网。然后将网格减小到较小的尺寸，将离散位置转换为密度。在（B，左）中，粉红色的点是肿瘤细胞（较暗的=较高的PD-L1），蓝绿色的点是活跃的T细胞，白色是抑制的T细胞。在（B，右）中，细胞密度范围从浅粉红色到紫色。为了便于可视化，我们在中间和右侧面板中显示相同大小的数字，尽管我们注意到与中心相比，右侧面板中的网格空间更少。
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总体而言，该处理步骤用于将模型模拟和肿瘤图像转换为显示细胞密度的粗粒度图像。虽然这确实会丢失一些更详细的空间特征，但为了具有可比较格式的模拟和图像，这是必要的。
生成训练数据
在建立图像处理协议之后，我们方法的下一步是生成模型模拟（应用处理协议）。需要这些模拟来训练神经网络。我们随机抽样每个参数，以便在最广泛的潜在值范围内拟合，生成 10，000 个蒙特卡罗模拟。由于基于代理的模型是随机的，因此我们执行模拟重复以捕获模型行为的差异。模拟完成后，我们使用上述方法对其进行处理。为了简化方法开发，这里我们只改变模型参数。但是，特别是在初始条件未知的情况下，改变初始条件也可能很有用。
神经网络的训练
然后，我们使用处理后的数据集，使用 SimCLR 中概述的方法学习模型输出的表示形式，我们在以前的工作中应用了这种方法。这种方法需要增强训练输入，我们通过随机镜像和旋转每个简化图像来执行。这种训练方法的目标是在投影空间中将输入的两个增强的表示更靠近，而不是将它们移动到其他输入的增强。这种方法的全部细节可以在以前的著作中找到[21，25]。
我们训练神经网络来建模生成的数据。使用模拟数据而不是训练生物图像的原因是，在特定实验研究中通常获得的图像很少。相比之下，模型可以相对较快地生成大量训练数据。这意味着神经网络可以更好地学习生成更广泛模型行为的表示，从而提高与图像数据比较的准确性。
在这里，我们投射到二维空间。保持较低的投影维度数量非常重要，因为欧氏距离在高维度中变得不那么精确。我们建议使用可产生有意义结果的最低维度。我们在 50，10 次模拟中训练了 000 个神经网络的集合，并在将它们应用于参数拟合时平均了它们的预测距离。
参数范围的初始估计
现在我们有了一组神经网络，这些神经网络经过训练来创建模型的表示，我们可以使用它来估计模型参数。我们首先确定肿瘤图像所在的参数空间的一般区域，以避免搜索整个参数空间，从而减少拟合所需的计算时间。为此，我们使用神经网络将处理后的肿瘤图像和训练模拟投影到低维空间中。然后，我们进行n次最接近图像的模拟并检查其参数值，使用最小和最大参数值作为参数估计的下限和上限。其示意图如图3所示。
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图3. 显示参数范围的初始估计值的示意图。
用于训练神经网络的肿瘤图像和蒙特卡罗模拟被投影到低维空间中。比较与肿瘤图像最接近的n个模拟的参数值，并用于设置参数估计的上限和下限。
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示例模型
现在我们已经描述了我们的方法，我们将详细介绍用于测试它的模型。我们注意到，我们使用这些模型只是为了测试我们的方法，而不是产生关于肿瘤生长的生物学见解。在示例 1 中，我们将 ABM 拟合到其自身的仿真结果中。该模型模拟T细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。该模型是基于中心的模型，这意味着每个像元由一个点和一个半径表示[26]。肿瘤细胞以设定速率增殖，并在T细胞存在下以设定速率获得免疫检查点抑制剂PD-L1的表达[20]。PD-L1的作用表示为肿瘤细胞在每个时间步抑制附近T细胞的概率。T细胞在肿瘤周围募集并向肿瘤中心迁移至指定距离。T细胞以设定的概率杀死附近的肿瘤细胞。被PD-L1抑制的T细胞不再迁移或杀死肿瘤细胞。我们拟合了四个参数，基于它们对模型模拟的影响程度：T细胞杀伤概率，T细胞浸润距离，最大PD-L1概率和PD-L1增加速率。
实施例2的模型被设计为拟合到从Ango等人那里拍摄的荧光图像上。（[5]的图27A），对活细胞和死细胞进行了染色[27]。该研究的作者通过芯片上的肿瘤模型检查CAR-T细胞与肿瘤的相互作用。肿瘤由肿瘤细胞的薄区域表示，T细胞从边缘进入并迁移到肿瘤中。他们的系统还解释了肿瘤中心的缺氧。为了对此进行建模，我们对示例 1 中使用的先前描述的模型进行了两次修改。首先，我们在肿瘤中心添加一个缺氧区域，该区域内的任何细胞都有增加自发死亡的可能性。第二，我们不会从环境中清除死亡的肿瘤细胞。我们注意到，这些简单的扩展并不能解释体外系统中发生的所有复杂生物学机制。然而，本文的目的是展示我们如何创建一个定量指标，该指标可用于目标函数，用于将 ABM 拟合到图像。因此，我们尽可能保持这个模型的简单。在这里，我们拟合以下五个参数，这些参数与上下文相关，应该适合数据：T细胞杀伤概率，T细胞浸润距离，基底肿瘤细胞死亡概率，缺氧区域的大小以及死于缺氧的概率。
结果
在这里，我们展示了两个测试模型的拟合示例，展示了我们方法的功能。我们只显示拟合的结果，并不推断结果的任何生物学意义，因为本研究的重点是展示使用表示学习来指定目标函数。此外，我们总体上保持拟合过程简单，因为我们的重点是目标函数，而不是整个参数估计。
示例 1：拟合到模型生成的数据
在我们的第一个测试模型中，我们通过手动设置拟合的参数来生成基础仿真。这样做的目的是在受控场景中测试我们的方法，我们知道拟合参数应该是什么。因此，该方法的有力演示将产生接近基础仿真的拟合参数。
我们使用方法中描述的方法拟合了四个参数，这些参数强烈影响ABM中细胞的数量和空间分布。将基础模拟投影到低维空间，并使用最接近的100次训练模拟来设置参数估计的上限和下限。此数字可以根据拟合的模型进行调整。然后使用由300个个体组成的遗传算法（GA）进行参数估计，目标函数是基础模拟和拟合模拟之间在低维空间中的距离。选择遗传算法仅仅是因为在计算集群上易于实现。但是，其他估计算法可以与方法中产生的目标函数一起使用。我们只对 GA 中的每个参数集执行一次模拟复制，以缩短计算时间。GA 收敛到产生最佳拟合的类似参数集，从而创建模拟复制，解释 ABM 的固有随机性。
该拟合的结果如图4和表1所示。我们看到，平均拟合和最佳拟合仅在少量拟合步骤后迅速趋于平稳（图4A）。在图4B中，我们显示了基础仿真的终点以及最佳拟合，提供了拟合模型捕获基线仿真的视觉确认。最佳拟合参数非常接近标称参数（表 1），前 10 个拟合的最大值、平均值和最小值在标称参数周围受到相当多的限制。这些结果表明，学习的表示有可能用作目标函数，将ABM模拟与图像进行比较。
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图4. 示例 1 的拟合结果。
（A） 与 GA 拟合。 黑点 – GA 中的个体。 红线 – 平均拟合。蓝线 - 最合适。（B） 基础模拟（顶部）和最佳拟合模拟（底部）的空间布局的视觉比较。
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表 1. 示例 10 中，从 ABM 拟合到模型生成的数据的前 1 个最佳拟合。
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示例2：拟合体外荧光图像
接下来，我们使用真实世界的数据测试我们的方法。在这里，我们应用与上一节相同的方法，除了在 GA 中使用 400 个个体，给定稍微复杂的模型。我们拟合模型的荧光图像仅对活细胞和死细胞进行染色，为了简单起见，我们决定仅拟合死细胞的位置。在成像数据中，活细胞和死细胞之间存在一些重叠，这是模型未捕获的。需要一个更复杂的模型，具有更多的参数，以完全再现实验图像中显示的行为。然而，为了测试我们的方法并证明其实用性，我们只使用死细胞进行拟合。除了我们现在将模型模拟与真实数据进行比较这一事实之外，将此测试与先前测试区分开来的一个关键区别是，图像在空间上比我们正在模拟的肿瘤大得多。图像的直径约为5，500微米，而我们使用ABM模拟直径约为3，000微米（150个细胞）的肿瘤。就细胞数量而言，模拟实际大小的肿瘤将涉及大约3.5倍于我们进行的模拟的细胞。这将大大增加运行每个仿真和执行参数估计所需的计算时间。此外，从小鼠模型和患者身上取下的肿瘤甚至更大，并且在大多数情况下，在真正的生物学尺度上模拟是令人望而却步的。因此，虽然我们模拟与该图像大小相同的肿瘤是可行的，但我们故意模拟较小的肿瘤来测试我们的方法在跨尺度比较时的功能。因此，我们特别旨在证明，即使ABM模拟的肿瘤大小与成像的肿瘤大小不同，我们的方法也能很好地工作。
参数拟合的执行方式与第一个示例类似。除了使用基于低维表示的肿瘤和模拟图像之间的距离缩小参数边界外，我们还根据拟合结果调整了一些参数边界。我们认识到，这可能会在拟合中插入一些偏差，并且可以通过执行大量初始仿真来避免。然而，我们这项工作的目标主要是展示使用表征学习来计算目标函数，同时平衡可用计算资源的使用。
最终拟合如图5A所示。与第一个示例一样，在最佳拟合和平均拟合趋于平稳之前，不需要太多拟合步骤（< 10）。直观地比较输入神经网络的实验数据（图5B，顶部）和细胞的实际空间布局（图5B，底部）的处理图像，我们看到最佳拟合模拟与肿瘤图像非常相似，证实了拟合结果。虽然拟合参数的实际值不是本研究的重点，但我们证明了最佳拟合参数受到严格约束和可识别（表2）。总体而言，此示例不仅表明我们的方法可用于将 ABM 模拟与真实世界的图像进行比较，而且可用于跨空间尺度拟合参数。
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图5. 示例 2 的拟合结果。
（A） 与 GA 拟合。 黑点 – GA 中的个体。 红线 – 平均拟合。蓝线 - 最合适。（B）肿瘤图像（顶部）和最佳拟合模拟（底部）的处理图像的视觉比较。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011070.g005
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表 2. 从拟合 ABM 到示例 10 的肿瘤成像数据的前 2 个最佳拟合。
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讨论
通过这项研究，我们提出了一种在肿瘤图像和ABM模拟之间进行定量比较以及拟合模型参数的方法。据我们所知，这是真正执行此类比较的第一种方法，无需手动计算肿瘤图像之间的差异和用户定义的比较指标的模型模拟即可考虑空间布局。我们使用表征学习比较图像和模型模拟，将模型模拟和肿瘤图像投影到低维空间中，然后计算两者之间的距离。使用这个距离作为目标函数，我们能够拟合模型生成的数据和实际的生物数据。重要的是，我们表明，通过数据处理步骤，我们能够适应空间尺度。这对于使用ABM模拟的肿瘤至关重要，因为它们通常比实际肿瘤小得多。
我们相信这种方法为研究人员提供了一种基于实际图像数据更准确地设置肿瘤ABM参数的方法。这将通过确保ABM更准确地表示肿瘤图像，在计算建模与临床和实验研究之间建立更牢固的桥梁。此外，这可能会产生更广泛的影响，超出用于数学肿瘤学的ABM，因为它可以应用于将ABM应用于一系列应用的空间分辨数据。具体来说，通过修改数据处理步骤，该方法可以应用于需要图像数据的任何类型的空间模型，否则必须根据从图像中提取的特定指标设计目标函数。
我们的数据处理步骤中必须考虑的一个方面是简化图像的缩放。首先，我们注意到，如果模型与图像数据的空间尺度相同，则可以忽略此步骤。但是，当 ABM 模拟和数据跨越不同的尺度时，有两个注意事项很重要。首先，由于模型和实际生物学之间的空间尺度差异，许多参数，如扩散速率，必须重新估计。在其他研究中，研究人员对时间参数进行了缩放，以解释这种尺度差异[28]，但其他参数也可能需要重新估计。这意味着模型参数特定于模型模拟与用于参数估计的图像之间的比例差异，使得将参数转移到其他模型变得更加困难。第二个考虑因素是，通过将每个简化图像裁剪到肿瘤边界，参数估计期间的每个模拟都处于不同的尺度上。这样，肿瘤图像和模拟之间的缩放成为估计的附加参数。
我们的方法当然不是没有限制的。主要的局限性是肿瘤图像代表单个时间点，这意味着我们的方法不是时间分辨的。为了改善这一点，ABM 应与时态数据同时拟合到图像。例如，随时间推移测量的肿瘤体积可用于进一步约束参数估计。另一个限制与可以获取的成像数据有关。如果没有完整的肿瘤图像，则应将模型模拟裁剪到与图像相同的区域。最后，与许多参数估计方法一样，这种方法的计算成本很高，因为需要许多模拟来拟合神经网络并执行后续的参数估计。有一些策略可以潜在地克服所需的计算资源。在示例 2 中，我们手动调整了一些参数的边界，并限制了 GA 总体的大小。此外，我们注意到初始估计参数范围所需的模拟可以并行运行，从而降低了计算成本。最后，我们承认我们对参数估计结果的分析是有限的。然而，我们选择不包括对估计参数及其生物学意义的批判性评估，以便将本研究的重点放在将表征学习作为肿瘤ABM的目标函数的实施上。未来的工作可以深入描述模型校准的关键方面，包括优化所包含的细胞类型和相互作用，执行参数灵敏度分析以及分析拟合的参数值。
结论
我们开发了一种将ABM模拟拟合到肿瘤图像的新方法，该方法使用投影空间中图像与模拟之间的距离作为参数估计的目标函数。我们使用模型生成的数据和实际的肿瘤图像证明这种方法是成功的。总体而言，我们的方法提供了一种确定ABM参数的新方法，而不仅仅是视觉比较或简单的用户定义指标。
确认
作者感谢Finley研究小组成员对手稿的批评性反馈，感谢Keyue Shen博士提供来自其体外肿瘤模型的已发表数据。
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