厦门论文发表-一种推导生化反应网络分析稳态的框架

抽象

生化系统的长期行为通常由其稳态来描述。然而，直接为实际应用中产生的复杂网络推导这些状态通常具有挑战性。因此，最近的工作侧重于基于网络的方法。具体来说，生化反应网络被转化为弱可逆和缺乏零广义网络，这允许推导它们的解析稳态。然而，对于大型和复杂的网络来说，识别这种转变可能具有挑战性。在本文中，我们通过将复杂网络分解为较小的独立子网，然后转换子网以推导出每个子网的分析稳定状态来解决这一难题。我们表明，将这些解决方案拼接在一起会导致原始网络的解析稳定状态。为了促进这一过程，我们开发了一个用户友好且公开可用的软件包，COMPILES（COMPutIng anaLytic stEady States）。使用COMPILES，我们可以很容易地测试CRISPRi拨动开关模型是否存在双稳态，该模型以前通过大量的数值模拟和有限的参数范围进行了研究。此外，COMPILES可用于识别绝对浓度稳健性（ACR），即无论任何初始浓度如何，都将特定物质的浓度保持在稳定状态的系统的特性。具体来说，我们的方法完全识别了复杂胰岛素模型中所有有和没有ACR的物种。我们的方法为分析和理解复杂的生化系统提供了一种有效的方法。

作者摘要

稳态通常描述生化系统的长期行为，这些行为通常基于常微分方程。为了分析得出稳定状态，近年来对基于网络的方法给予了极大的关注。虽然这种方法允许只要网络具有特殊结构就可以导出稳定状态，但复杂和大型网络很少具有这种结构属性。我们通过将网络分解为更小且更易于管理的独立子网来解决这一困难，然后使用基于网络的方法推导出每个子网的分析稳定状态。将这些解决方案拼接在一起，使我们能够推导出原始网络的解析稳定状态。为了促进这一过程，我们开发了一个用户友好且公开可用的软件包 COMPILES。COMPILES识别关键的生化特性，例如遗传拨动开关模型中双稳态的存在以及复杂胰岛素信号通路模型中的绝对浓度稳健性。

数字

Fig 4图1图2图3Fig 4图1图2图3

引文： Hernandez BS，Lubenia PVN，Johnston MD，Kim JK （2023） 用于推导生化反应网络分析稳态的框架。公共科学图书馆计算生物学19（4）： e1011039. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011039

编辑 器： 马克·阿尔伯， 加州大学河滨分校，美国

收到： 7月 2022， 20;接受： 2023月 13， 2023;发表： <>月 <>， <>

版权所有： ? 2023 埃尔南德斯等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

数据可用性： 所有相关数据都在手稿及其支持信息文件中。计算包可在 https://github.com/Mathbiomed/COMPILES 获得。

资金： 博西家电和JKK由基础科学研究所IBS-R029-C3提供支持。MDJ由NSF资助DMS-2213390支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。

竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。

介绍

化学反应网络（CRN）是系统生物学[1-4]和工业化学[5]等学科的基础。这种网络的动力学行为经常使用基于质量作用动力学的常微分方程组（ODE）进行建模[6]。确定常微分方程稳态的特性尤为重要，因为它们通常描述 CRN 的长期行为。然而，在实践中，由于此类系统的高维性、非线性和通常未知的参数值，这具有挑战性。这些因素使得数值研究和分岔分析等传统工具不切实际或不可能。

因此，近年来，在其底层相互作用网络中具有特殊结构的CRNs受到极大关注，例如弱可逆（WR）和缺陷零（DZ）[7]。如果网络是反应循环的并集，则 CRN 是 WR，而缺陷是衡量反应依赖性的非负整数。众所周知，无论系统的维度或速率参数值如何，与WR和DZ网络相关的质量作用系统在每个正化学计量类中都允许一个独特的局部稳定稳态[8-10]。此外，已知稳态集具有单项式参数化，即以自由参数作为变量的单项式，可以直接从反应图构造[11-13]。这种参数化的构建在绝对浓度鲁棒性的研究中至关重要，绝对浓度鲁棒性是系统具有稳态值对初始条件变化具有鲁棒性的物种的能力[14-16]，以及多平稳性，即网络具有多个化学计量兼容稳态的能力[17，18]。

然而，一般来说，应用中出现的CRN很少是WR或DZ。 因此，已经开发了网络转换方法，该方法可以在保持动态的同时修改网络结构[13，16，19-21]。它涉及转移反应，即将反应交换为具有相同化学计量差异的反应，同时保持原始反应速率。例如，反应 A + B → B 可以移动到 A → 0，同时我们保持原始反应 k 的速率1AB 以保持原始动态。这种网络转换导致具有两个相关结构的广义化学反应网络（GCRN）。第一种结构是网络的化学计量CRN，其节点包括来自移位反应的新化学计量节点A和0，以及动力学顺序CRN，其节点包括来自原始反应的原始源节点A + B。如果随机和动力学顺序网络都是WR和DZ，则转换后的GCRN是WR和DZ。在这种情况下，可以轻松计算稳态的参数化[20]。然而，在实践中，网络翻译过程可能具有挑战性，原因有两个：（a） 很难找到 WR 和 DZ 网络翻译;（b）即使在网络转换之后，也很少满足两种所需的结构，特别是对于大型和复杂的网络[22，23]。

在本文中，我们通过将网络转换和稳态参数化计算的过程分解为更小、更易于管理的部分来应对这些挑战。我们首先将CRN分解为化学计量独立的子网[24，25]。然后，我们通过转移反应将子网转换为WR和DZ GCRN。如果成功，我们将独立推导出每个转换子网络的稳定状态。然后，可以通过将子网的稳态拼接在一起来推导出原始 CRN 的稳态。为了促进这个过程，我们还开发了一个名为COMPILES（COMPutIng anaLytic stEady States）的计算包。我们在CRISPRi拨动开关模型[26]和代谢胰岛素信号模型[27]的例子中证明了我们方法的实用性。特别是，与以前的研究不同，我们在没有大量数值计算的情况下确定了它们的关键特性，例如双稳态和绝对浓度稳健性。

结果

通过网络分解和网络转换推导分析稳态

为了说明通过网络分解和网络转换推导出分析稳态的方法，我们考虑一个简单的CRN（）（图1a左上角）。这个网络不是WR，因为反应B + C → B不包含在一个循环中。此外，它不是DZ，因为它有六个节点（n = 6），两个连接的分量（l = 2），其化学计量矩阵的秩为3（s = 6）（左下）。这给出了 δ = n ? l ? s = 2 ? 3 ? 1 = 0 ≠ 1 的缺陷（有关缺陷的详细信息，请参阅方法部分）。我们将这个网络分解为两个独立的子网，如图<>a（右上）所示（有关独立子网的详细信息，请参阅方法部分）。具体来说，我们对网络的反应进行分组，使得原始网络的化学计量矩阵的秩（左下）等于结果子网的化学计量矩阵的秩之和（右下）。

缩略图 下载：

.PPT幻灯片

.PNG大图

.TIFF原始图像

图1. 通过网络分解推导解析稳态。

a CRN（）分解为独立的子网（和），使得原始矩阵的秩等于子网（s）的化学计量矩阵（s）的秩之和。1 + s2).b 由于子网不是 WR 和 DZ，因此执行网络转换。平移的子核（）是WR和DZ，即它的化学计量和动力学顺序CRN（分别）是WR和DZ，而它的动力学等价于原始子网的动力学（）。然后，原始子网 （） 和转换子网络 （） 的稳定状态可以解析导出，因为它们是 WR 和 DZ（有关详细信息，请参见图 2）。c 合并子网的稳定状态以标识原始网络的稳定状态。特别是，和（即物种B）的常见物种的稳态相等，这消除了自由参数τ1.然后，通过结合每个物种的稳态，可以用一个剩余的自由参数推导出原始网络的稳态σ1.这σ1根据网络中的守恒量计算，该量是物种B和D（即b0 + d0).

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011039.g001

第一个子网（）（图1b左）是WR和DZ网络。另一方面，第二个子网（）（图1b中间）既不是WR也不是DZ。因此，我们必须翻译以使其成为WR和DZ。 具体来说，不是WR，因为反应B + C → B不属于一个循环。 因此，我们将其替换为 A + C → A，具有相同的化学计量来获得网络，通过网络转换过程，称为化学计量 CRN，用（图 1b 中间）表示（有关网络转换的详细信息，请参阅方法部分和 [13]）。我们保持原始反应速率（k2公元前）对于 A + C → A，以便动态不会改变。然而，随着网络结构的变化，特别是由于所有反应现在都属于一个循环，是WR。此外，化学计量CRN的缺陷，称为有效缺陷，为零，即EDZ，因为它有三个节点（n = 3），一个连接的分量（l = 1）和一个秩为二的化学计量矩阵（s = 2），因此δ = 3 ? 1 ? 2 = 0。

接下来，我们构建动力学顺序 CRN，用 表示。为此，我们首先取 的所有边缘。然后，我们在与 k 关联的边缘的尾部填充 02 (图2a（三））因为与 k 关联的边的源节点2在原始网络中（）为0（图2a（i））。类似地，我们在与 k 关联的边的尾部填充 A3 (图2a（三））。因为边的源节点带有k1和 k4是原始网络中的A + C和B + C（图2a（i）），两个源节点（A + C和B + C）现在放置在单个节点中（图2a（iii））。要分隔两个源节点，请使用虚拟边，即具有自由参数 （σ 的边1），以这样一种方式引入，即生成的网络仍然是 WR（图 2a （iv））（有关幻像边缘的详细信息，请参阅方法部分和 [21]）。对于虚拟边缘，始终分配一个零化学计量向量以保持原始网络的动态。这会产生一个动力学顺序 CRN。

缩略图 下载：

.PPT幻灯片

.PNG大图

.TIFF原始图像

Fig 2. Derivation of analytic steady state via network translation.

a The kinetic-order CRN is constructed from the edges of the stoichiometric CRN but the nodes are the source nodes of the associated reactions in the original network . For instance, the edges associated with k1 and k4 in (ii) have corresponding source nodes A + C and B + C, respectively, in the original network (i). Since there are two source nodes (A + C and B + C) which share a single node in (iii), a phantom edge with a zero stoichiometric vector and a free parameter rate constant (σ1) is introduced (upper right). Notice that this operation maintains the dynamics of the original network. Proceed to the next step since the deficiency of is zero (i.e., KDZ). b Collect all the spanning trees of (i.e., connected subgraphs of the without a cycle) which direct towards each node (B + C, A + C, 0, and A). Then multiply the rate constants associated with the edges of each spanning tree. For instance, the products of the rate constants associated with the edges of the two spanning trees towards node A are σ1k2k4 and k1k2k4 (bottom). Compute each tree constant (Ki) by adding the product of the rate constants over all the spanning trees towards node (i). Hence, the tree constant KA = σ1k2k4 + k1k2k4获得。c 选择一个包含 中所有节点的任意树（即没有循环的连接图），这不一定是它的子图。然后，对于所选树的每个边（i → i′），找到树常数和动力学差（i′ ? i）（中间）的比率。 例如，边 A + C → 0 具有树常数和动力学差 （0） ? （A + C） = ?1A + 0 B ? 1 C 的比率。根据动力学差异，通过在每行中列出与树的边缘相关的动力学差异中的系数来构建矩阵 M（底部）。因此，动力学差值 ?1A + 0B ? 1C 中的系数是第一行 M 的条目（即 [?1， 0， ?1]）。然后，计算 M 的广义逆 H（即 MHM = M）和 M 的核 B。d 从树常数 κ 的比率推导出网络的解析稳态i→i′以及矩阵 H 和 B。具体来说，提高树常数 κ 的比率i→i′以组件的方式对一行 H 的条目，并得到他们的产品。例如，树常数 κ 的比率A+C→0， κA+C→A和 κA+C→B+C提升到 H 的第一行中的条目（分别为 ?1、1 和 0）。这给了.同时，一个自由参数（τ1） 之所以引入，是因为 B 的列数为 1。这个τ1被提升到 B 中的一行条目。最后，得到乘积，即物种A的稳态值。物种B和C的稳态值可以用类似的方式计算。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011039.g002

然后，我们计算 的缺陷，即动力学缺陷。除幻象边缘外，边缘节点的差异与化学计量CRN的反应向量相同，幻象边缘节点的差异（（B + C） ? （A + C） = [?1， 1， 0， 0] ?） 独立于化学计量 CRN 的反应载体。因此，反应向量矩阵的秩比化学计量矩阵的秩（s = 3）多4。此外，与 （n = 1） 相比，多了一个节点 （B + C）。此外，连接的组件数量相同 （l = 4）。由于 δ = n ? l ? s = 1 ? 3 ? 0 = 20，因此动力学缺陷为零（即 KDZ）。我们继续下一步，因为动力学缺陷为零;否则，需要满足其他条件（见[21，<>]）。

化学计量 CRN 和动力学顺序 CRN 形成转换网络，用 表示，它是一个广义化学反应网络 （GCRN）（有关 GCRN 的详细信息，请参阅方法部分）。 是DZ，因为是EDZ和KDZ。此外，是 WR，因为两者都是 WR。当 WR 和 DZ 为时，可以轻松计算稳态的参数化（参见“方法”部分中的定理 2）。

为了计算稳态的参数化，我们需要得到 的所有生成树，即没有指向每个节点的循环的连接子图，如图 2b 所示。例如，只有一个指向B + C的生成树，因为动力学顺序CRN只有一个连接的子图，没有指向B + C的循环（图2a（iv））。 然后，要获得树常量 （K我） 与只有一个生成树的特定节点 i 相关联，我们将对应于该生成树边缘的速率常数相乘（有关更多详细信息，请参阅方法部分定理 2 中的树常量描述和 [13]）。因此，我们得到 KB+C = σ1k2k4作为指向节点 B + C 的树常量。通常，如果有多个生成树指向特定节点，我们必须重复获取每个生成树的相应乘积的过程，然后获取指向特定节点的所有生成树的乘积总和。具体来说，有两个指向节点 A 的生成树，因为有两个没有循环的连接子图指向节点 A。然后，将与每个生成树的边缘关联的速率常数相乘。因此，我们获得了σ1k2k4和 k1k2k4（底部）作为与指向节点 A 的两个生成树相关联的速率常数的乘积。因此，与节点 A 关联的树常量为 K一个 = σ1k2k4 + k1k2k4.请注意，术语“树常数”是在[13]中引入的，指的是[28]中提出的矩阵树定理中的公式，并在[11]中适应了化学反应网络理论。

接下来，从（图2a（iv））开始，我们形成一棵树（即，没有循环的连接图），其中包含该CRN的所有节点。可以形成的可能树如图2c（顶部）给出。然后，对于树的每个边缘，找到树常数（中）和动力学差（右中）的比率，例如，树常数的比率，以及相关的动力学差（0）?（A + C）= -1A + 0B ? 1 C。 在对树的每个边执行此操作后，我们构造矩阵 M，其中每行对应于与每个边相关的动力学差中的系数向量。例如，M 的第一行是与第一条边 A + C → 1 相关的第一个动力学差值 ?0A + 1B ? 1C = [?0， 1， ?0]。此外，M 的第二行和第三行恰好是与树的其余两条边相关的动力学差异中的系数向量。然后，我们计算M的广义逆H（即MHM = M）和M的核B。

从矩阵 H 和 B 以及树常量的比率，我们可以推导出子网的解析稳态（图 2d）。特别是，为了获得第一个物种 A 的解析稳态，我们提高了与三个边相关的树常数的每个比率（即 κA+C→0， κA+C→A和 κA+C→B+C） 到第一行 H 中的每个条目（即分别为 ?1、1 和 0），然后将它们相乘得到 。此外，我们引入了许多自由参数，与 B 的列数一样多。我们将其提高到 B 的第一行的值（即 0），我们得到 .我们将其乘以先前得到的乘积，得到 ，这是第一个物种 A 的解析稳态的值，没有自由参数 τ1因为τ1提升为零。通过遵循相同的过程，我们可以获得转换子网络的剩余两个物种的解析稳态值 （）。

因为是WR和DZ网络，我们不需要网络转换。在这种情况下，我们可以通过将过程（图 2）应用于 来获得其稳定状态。虽然我们用简单的例子说明了稳态的参数化，但在方法部分提供了严格的描述（参见定理2）。

然后，我们将两个子网（和）的稳态结合起来，推导出原始整个网络的稳态。具体来说，我们将两个子网中常见物种的稳态值等同起来。也就是说，由于物种B出现在两个子网中，我们将物种B的稳态值等同于和（图1b底部）。结果，我们得到.通过使用这个，我们可以消除自由参数（τ1）的组合稳态（图1c左上），并用一个自由参数推导出整个网络的解析稳态（图1c σ1.这个自由参数可以使用守恒定律 b + d = b 求解 0 + d0其中 b0和 d0分别是物种B和D的初始浓度。也就是说，通过将物种B和D的稳态值代入守恒定律，我们可以求解σ1就守恒量而言（b0 + d0).闭合形式可用于轻松识别稳态的关键特征，例如多稳态和浓度稳健性，我们将在下面进行说明。

简单CRISPRi拨动开关模型的分析稳态

我们现在将我们的方法应用于具有26个物种（S1文本中的表A）和14个反应（图3a左）的CRISPRi拨动开关模型[9]。在该模型中，具有单个向导RNA 1（CS复合物）的失活突变蛋白dCas9和具有单个向导RNA 2（CT复合物）的dCas1分别与其靶基因H和G上的单个特异性位点结合，称为特异性结合，其形成复合物CS：H（物种P）和CT ：G（物种 R）。).通过该模型，实验观察到物种S（即单向导RNA 26）响应参数变化的双稳态是不可能的。这导致鉴定以前未鉴定的非特异性结合反应（即，与与单一向导RNA序列不匹配的非特异性位点结合，例如，CS和CT复合物与基因G和H形成复合物CS：G和CT：H相反，与复合物CS：H和CT：G的形成相反 在特定的结合中），这可以解释系统中的双稳态[<>]。

缩略图 下载：

.PPT幻灯片

.PNG大图

.TIFF原始图像

图3. 通过网络分解和网络转换推导CRISPRi切换开关模型的分析稳态。

a CRISPRi切换开关网络（左），假设具有单个向导RNA 9（CS复合物）的dCas1和具有单个向导RNA 9（CT复合物）的dCas2分别与其靶基因H和G上的单个位点结合。CRN 有 14 种（即 CS、CT、C、G、H、P、R、S 和 T）和 <> 种反应（即 R1， ...， R14），分解为七个独立的子网 （）（右）。b 由于子网不是 WR 和 DZ，因此执行网络转换。转换后的子网（和）是WR和DZ（即，它的化学计量和动力学顺序CRN都是WR，它是一个EDZ和一个KDZ广义网络），而它们的动力学等价于原始子网的动力学（分别是和）。然后，可以分析推导出转换后的子网（和）和原始子网（）的稳定状态（步骤概述见图2）。c 子网的稳态通过等同于共同物种的稳态来组合。例如，物种 CS 对于两个子网都是通用的，因此两个子网的 CS 的稳态值彼此相等（左）。然后在求解全网稳态后，两个自由参数（τ1和 τ2）留下来，可以用守恒量来解决。该解析稳态解可用于确定物种稳态浓度相对于变化速率常数的行为。特别是物种S的稳态浓度在变化速率常数k上的单调性我，当其余速率常数设置为 1 时，如右侧所示。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011039.g003

在先前的研究中，对模型的某些参数进行了数值模拟，以显示双稳态的缺失。特别是，在[7]补充信息的图26中，作者考虑了k的值范围。10（即，特异性结合的CT（具有单个向导RNA 9的dCas2）与G（基因1）的解结合速率常数）并进行数值模拟以确定变化k的影响10S的稳态浓度（单向导RNA 1）。这很耗时。重要的是，它仅针对有限的参数选择显示。为了规避这一点，我们推导出模型的解析稳态，以显示任何参数选择都不存在双稳态。

为此，我们将模型分解为七个独立的子网（图3a右）。然后，对于不是WR和DZ（即和）的子网，执行网络转换以获得WR和DZ广义网络。转换后的子网是 WR 和 DZ，因为它们的随机测量网络（分别是 WR 和 EDZ），动力学顺序网络（和 分别）是 WR 和 KDZ，而它们的动力学分别等价于原始子网和 （图 3b 左）。这使我们能够使用图3中概述的方法推导出每个子网的解析稳定状态（图2b）。通过结合子网的稳态，我们计算了稳态的解析形式（图3c左上角）与自由参数τ1和 τ2使用守恒定律 h + p = h0 + p0和 g + r = g0 + r0其中 h0， p0， g0， r0分别是物种 H、P、G 和 R 的初始浓度。特别是，我们推导出了 s 的解析稳态如下： 其中，我们可以很容易地证明 S 的稳态总是随着我们增加 k 而增加

10因为 Q 也随着我们增加 k 而增加10.这证实了 S 对 k 的双稳态不存在10，这在先前的一项研究中在有限条件下显示[26]。重要的是，我们还可以从公式中轻松观察到，S 的稳态浓度在 k 上单调增加1， k6和 k14，同时在 k 上单调递减2， k5， k9和 k13.此外，物种S的稳态浓度对其余速率常数的单调性可以用分析方式显示（详见S1文本中的补充方法）。因此，在这个模型中，对于任何参数选择，S的双稳态都是不可能的。这与实验观察不一致，实验观察表明缺少机制，与先前的研究一致[26]。

计算包，编译

应用我们的方法（图1和图2）通过网络分解和转换获取系统的分析稳定状态对于复杂的CRN来说具有挑战性。为了解决这个问题，我们开发了一个用户友好、开源和公开可用的计算包，COMPILES（COMPutIng anaLytic stEady State），（https://github.com/Mathbiomed/COMPILES），它自动将CRN分解为最精细的独立分解，将既不是WR也不是DZ的子网转换为WR和DZ GCRN，参数化它们的稳态，并将这些解决方案组合到子网中，以获得整个解析稳态解。 系统。通过这个软件包，我们能够为涉及多达 35 个反应的系统提供解决方案。

我们用一个复杂的CRN的例子来说明COMPILES如何推导出分析稳态，该CRN描述了胰岛素激活的信号级联[27，29]（图4a）。要使用软件包，只需在系统的CRN中输入反应即可。COMPILES 自动将网络分解为其最精细的独立分解（即具有最大子网数量的独立分解）。具体来说，该软件包将胰岛素网络的 35 个反应分解为 10 个子网（图 4b 右）。然后，使用图 1b 和图 2 中概述的方法自动导出每个子网的稳定状态。COMPILES 最终将这些子网解组合在一起，得出整个网络的解析稳态解。它输出具有原始网络中的自由参数和守恒定律的稳态解（图4b左下）。

thumbnail 下载：

.PPT幻灯片

.PNG大图

.TIFF原始图像

图4. 通过计算包编译推导胰岛素信号网络的解析稳态。

a 具有20种（X2， ...， X21）和35个反应（R1， ...， R35).b 描述计算包编译的示意图。由于胰岛素网络很大，因此开发了一个计算包来分析推导出网络的稳定状态。如果用户输入网络的反应（左上角），则包会导出具有自由参数和网络守恒定律的稳态（左下）。这是通过将网络分解为图1a和1b中概述的独立子网，然后推导出图2（右）中概述的每个子网的稳定状态来完成的。最后，将子网的稳态组合起来，推导出原始全网的解析稳态，如图1c所示。c 当k1= ? = k35= 1。自由参数（即 τ4， τ7， τ10， τ11和 τ12） 可以根据守恒量求解。然后，使用维恩图来显示稳态浓度（与其物种相关）中的哪些与特定的守恒量无关。例如，物种X的稳态浓度13， X14和 X15不依赖于守恒量 x16 + x17 = x16,0 + x17,0（紫色）和 X18 + x19 = x18,0 + x19,0（黄色）;这就是为什么这些物种被放置在紫色和黄色圆圈内的原因。重要的是，物种X的稳态浓度2， ...， X8和 X20不依赖于所有初始条件和守恒量（物种放置在所有圆圈内），而是取决于物种X的稳态浓度21取决于所有守恒量（物种放置在所有圆圈之外）。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011039.g004

利用这些结果，我们研究了该系统表现出绝对浓度稳健性（ACR）的能力。如果一个系统对X具有相同的稳态浓度，无论任何初始浓度如何，则称该系统在物种X中具有ACR[14，15]。它基本上描述了在狭窄范围内将特定物种的浓度维持在稳态的能力，而不管可能因系统中的环境变量而变化的其他网络物种的数量变化[14]。以前，ACR检测物种只能在有限的结构网络条件下进行[14，30]。在这里，我们的方法使我们能够以可管理的方式检测大型网络的 ACR。

为了简化网络分析，我们将速率常数设置为 1，自由参数可以根据守恒量求解。然后，我们分析了每个物种的稳态如何对系统中的五个守恒量具有ACR（图4c）。当一个物种在与守恒量对应的圆圈内时，这意味着即使相关的守恒量发生变化，该物种的稳态浓度也不会改变。有趣的是，这八个物种的稳态是来自所有五个守恒量的ACR。特别是，其中之一是 X20（细胞内 GLUT4）。这表明可以维持细胞中GLUT4的长期浓度，因为该系统在物种X中具有ACR20.这允许细胞具有一定水平的葡萄糖转运蛋白，每当细胞需要葡萄糖进行能量代谢时，这些转运蛋白就可以转移到细胞表面。另一方面，该系统在物种X中没有ACR21（细胞表面 GLUT4）。这是有道理的，因为运输到细胞表面的GLUT4量会随着细胞能量需求的变化而波动。

讨论

在本文中，我们开发了一个框架和相应的计算包，可以分析推导出一大类化学反应网络的稳态。该框架利用网络分解将 CRN 分解为更小、更易于管理的部分。这比[20，21]中提出的以前解决稳态的方法要高效得多，后者需要在非WR和DZ的整个网络上执行网络转换，如果给定的网络庞大而复杂，这可能非常具有挑战性。使用我们的方法，如果每个独立的子网都是WR和DZ网络，或者可以转换为WR和DZ广义网络，我们可以用质量作用动力学推导出CRN的稳态。为了促进这一点，我们开发了一个用户友好且公开可用的计算包，称为COMPILES。

以前，即使在有限的参数范围内，也进行了大量的数值模拟来研究CRISPRi拨动开关模型的双稳态（图3）[26]。然而，在这项工作中，用我们的方法得出的其稳态的封闭形式使我们能够轻松确认不存在双稳定性。具体而言，封闭形式允许灵活地研究各种物种相对于不同初始浓度和参数的稳态浓度。这阐明了S（单向导RNA 1）稳态浓度在改变速率常数上的单调性，这证实了该模型不能在物种S中产生双稳态。因此，这预测必须向网络引入其他反应才能捕获系统中实验观察到的双稳态[26]。

此外，我们能够在COMPILES的帮助下轻松获得胰岛素模型的分析稳定状态，这使我们能够快速检测哪些物种具有绝对浓度稳健性（ACR）。也就是说，我们的方法可以识别那些稳态浓度保持在狭窄范围内的物种，而不管网络中其他物种的数量如何变化[14]。

数值求解稳态对于建立多稳态、执行灵敏度分析、进行分岔分析和确定稳态稳定性很常见。然而，数值方法通常涉及大量的计算，并研究有限范围的参数值。另一方面，通过分析求解这些状态，可以在更广泛的参数范围内有效地完成这些过程。

我们的工作重点是稳态的推导及其在分析生化系统中的有用性。扩展我们的框架以分析网络的其他长期行为，例如稳态的稳定性[31-33]，边界稳态[34，35]和振荡[36]，这将是一个有趣的未来工作。特别是，对于广义网络的复平衡均衡的线性稳定性分析，Boros等人[37]和Müller和Regensburger[38]最近提出了有趣的方法。

当我们关注确定性系统的稳态时，随机系统的平稳分布也可以分析推导出WR和DZ生化反应网络[23，39-41]。在未来的工作中，研究网络分解和平移的组合是否可用于分析推导出一大类生化反应网络的平稳分布将是有趣的。

方法

化学反应网络

化学反应网络（CRN）可以看作是独特反应的有限集合。例如，以下网络（用 表示）是具有四个反应的 CRN：基本单位 A 和 B 称为物种。

在该CRN中，反应R1和 R2分别表示物种A和B的生产。此外，R3表示A和B之间的相遇导致A的消失。最后，R4指定 B 的消耗量。

CRN的结构可以很容易地看作是一个有向图，其中边缘是反应，节点是网络中物种A和B的非负线性组合。特别是，R3： A + B → B 有节点 A + B 和 B，分别称为源节点（箭头之前）和产品节点（箭头之后）。 因此，我们可以说CRN由这三组组成：物种，节点（也称为复合物）和反应的集合[7，25]。

我们将CRN的每个反应与其产物和源节点之间的差异相关联，称为反应载体。因此，R的反应载体1， R2， R3和 R4给出如下：通过用标准基列向量 [1， 0] 识别两个物种 A 和 B

?和 [0， 1]?分别是欧几里得空间。然后，化学计量矩阵是一个矩阵，其列是反应向量，并写成其秩由s = 2给出。

通过这个矩阵的秩，我们可以定义CRN理论中一个非常重要的概念，称为CRN的缺陷[8-10]，用δ表示，可以使用公式轻松计算 δ = n ? l ? s，其中n是节点数 ，l是 连接分量的数量，s 是化学计量矩阵的秩。CRN的缺陷是一个非负整数，可以解释为其反应之间线性依赖性的度量。δ = 0 的网络在反应中具有最高的线性独立性。另一方面，CRN的高δ值意味着线性独立性较低[15]。

CRN通常具有动力学来描述物质浓度随时间的变化，从而形成化学反应系统。具体来说，当动力学是质量作用时，每个反应的速率函数与其源节点中物质浓度的乘积成正比。因此，该速率函数是一个比例常数（速率常数）乘以在相关反应的源节点中发生的每种浓度的乘积，该浓度升高到物质的化学计量系数。

假设 a 和 b 是随时间演变的物种 A 和 B 的浓度。然后，速率函数给出如下：其中 k

我是反应R的速率常数我.

因此，描述质量作用系统动力学的常微分方程集如下：其中 和 分别是物种 A 和 B 的浓度函数的时间导数。此外，方程可以写成

系统的长期行为通常由稳态来描述，这可以通过将每个时间导数等同于零来解决，即，并根据速率常数求解物种的浓度。因此，k1? k3ab = 0 和 k2? k4b = 0，所以稳态是 k1， k2， k3， k4> 0.或者，稳态可以通过常微分方程的模拟来观察，但对于反应的特定速率常数和物质浓度的特定初始值。尽管通常使用这种方法，特别是当网络庞大而复杂时，因为它更容易模拟而不是推导出稳态的封闭形式，但稳态的重要属性（如存在性和唯一性）很难使用数值模拟来证明。

网络分解

CRN的分解是由其反应集的分区引起的。假设我们将 CRN 的反应集划分为以下子集： 然后，该分区将网络分解为两个子网，我们将其标记为 和 。

如果整个网络的化学计量矩阵的秩是其子网的化学计量矩阵的秩之和，则分解称为独立，我们将子网称为独立子网[24，25]。具体来说，和 的化学计量矩阵 这些矩阵的秩都是一个，即 s

1 = s2= 1。由于整个网络的秩是 s = 2 = 1 + 1 = s1 + s2，则分解是独立的。一般来说，为了获得最精细的独立分解（子网数量最多的独立分解），我们遵循 [42， 43] 中介绍的方法（详见 S1 文本中的补充方法）。

[24， 25] 表明，当反应网络的底层网络分解是独立的时，只要从整个网络到其相应子网的每个反应遵循相同的动力学，则整个系统的正稳态集等于子系统的正稳态集的交集。定理给出如下（详见S1文本中的补充方法）。

定理 1 设一个反应网络，其动力学分解为子网，并限制在 中的反应。那么 其中E是整个网络的正稳态的集合，而E

我 是子网的正稳态的集合。此外，如果网络分解是独立的，则相等成立，即

广义化学反应网络

在本节中，我们正式定义了由Müller和Regensburger开创的广义化学反应网络（GCRN）的重要概念[12，44]。

设 G = （V， E） 为有向图，顶点集 V 和边集 E ? V × V。 此外，让 Vs = {i|i → j ∈ E}，它是所有源顶点的集合。

定义 1 广义化学反应网络 （GCRN） 是有向图 G = （V， E） 和两个映射

为每个顶点分配一个化学计量复合体，以及

这将为每个顶点分配一个动力学复合体。

给定一个具有关联图G的CRN，一个动态等价的GCRN（即GCRN的相关常微分方程与原始CRN的常微分方程一致）是一个图G′，带有两个映射y和，因此具有两组复合物。它产生两个相关的CRN，化学计量的CRN（G′，y）和动力学顺序的CRN。我们分别将与化学计量CRN和动力学顺序CRN相关的缺陷称为有效缺陷和动力学缺陷。如果原始CRN的反应和化学计量CRN的反应之间存在映射，该映射保留了反应载体并将原始CRN中的源配合物与动力学顺序CRN中的动力学配合物相关联，则GCRN是给定CRN的网络转换（见[13，20]）。

我们现在介绍以下幻像边的定义，然后继续由Johnston等人（[14]的定理15和20）引入的正稳态参数化的重要结果，特别是在平移网络的意义上。

定义 2 对于给定的 GCRN，我们将连接相同化学计量复合物的边缘称为虚拟边缘。否则，我们称之为有效优势。

虚拟边缘对关联的常微分方程没有贡献，因为相关的化学计量复合物是相同的。因此，用σ表示的相关虚拟反应速率常数可以是任意的，并且可以被视为自由参数。我们用 E 表示 GCRN 的幻像边和有效边的集合0和 E*。

定理 2 考虑一个弱可逆转换网络，它是一个 GCRN。设包含动力学顺序 CRN 的所有节点的任何生成林。对于 的每个边，我们将动力学差定义为用尾动力学复合物减去头部动力学复合物产生的向量。此外，M是包含所有动力学差异的矩阵，其中每行的条目根据物种的顺序排列。设 H 是 M 的广义逆（即 MHM = M）。最后，定义 B，使得 im B = ker M 和 ker B = {0}。然后，如果动力学缺陷为零，则参数化复平衡均衡的集合由下式给出 哈达玛乘积在哪里（κ 的分量数是跨越森林中的边数，可以是有效的，也可以是幻影的），其中 κ 的分量与边 i → i′ 作为和树常数 K

我 作为与每个生成树的边缘相关联的速率常数的乘积的总和（在向节点 i 的动力学顺序 CRN 的所有生成树上）。此外，如果有效缺陷为零，则原始网络的正稳态集合正好为 。

上述定理涵盖了动力学缺陷为零的情况。对于具有正动力学缺陷的广义网络，在构建稳态参数化之前需要检查其他条件（参见[15]的定理20）。

计算包，编译

我们开发了一个用户友好、开源且公开可用的计算包 COMPILES，它可以自动将 CRN 分解为最精细的独立分解。然后，该包使用图 1b 和图 2 中概述的方法导出每个子网的稳定状态。最后，COMPILES将这些子网解组合在一起，根据速率常数和自由参数输出整个网络的解析稳态解。它还通过列举系统的守恒定律来提供额外的信息。

为了有效地求解每个子网，不再转换已经弱可逆且缺陷为零的子网。COMPILES尽最大努力在速率常数和自由参数方面输出最简化的分析解决方案。如果这不可行，则返回未简化的解决方案（具有非自由参数）。

支持信息

补充方法，表A-B和图A-B。

跳到无花果共享导航

S1 文本用于推导生化反应网络分析稳态的框架布莱恩·埃尔南德斯生物医学数学组，数学与计算科学先锋研究中心，基础科学研究所， 大田 34126， 大韩民国?帕特里克·文森特·卢贝尼亚系统与计算生物学研究单位，自然科学与环境研究中心，2401塔夫脱大道， 马尼拉， 0922， 马尼拉大都会， 菲律宾马修·约翰斯顿劳伦斯理工大学数学与计算机科学系，绍斯菲尔德， 密歇根州 48075， 美国金在京?韩国科学技术院数学科学系， 韩国 大田 34141?（日期：24 年 2023 月 <> 日）补充方法独立分解和正稳态让N是具有反应集的 CRNR.我们关联动力学K到网络N.让x=x(t)∈Rm≥0成为浓度的载体m根据时间的相关动力学在网络中的物种t.然后，化学反应系统的常微分方程（即 CRNN与动力学K） 可以写为f(x) =Xy→y′∈RKy→y′(x)(y′?y)哪里Ky→y′是反应的动力学术语y→y′∈R.因为f(x)是反应载体的标量倍数之和，则f(x)∈S哪里S= 跨度{y′?y|y→y′∈R},即，反应载体的跨度称为化学计量子空间的 CRN。假设我们分解 CRNN到α子网;那么我们可以在下面重新组合常微分方程的条款方式：f(x) =Xy→y′∈RKy→y′(x)(y′?y)=Xy→y′∈R1Ky→y′(x)(y′?y) +···+Xy→y′∈RαKy→y′(x)(y′?y)=f1(x) +···+fα(x)哪里R1,R2,...,Rα是子网的反应集N1,N2,...,Nα分别。现在，假设c是每个子系统的正稳定状态(N我,K我);然后f我(c） = 0对于每个我.所以f(c） = 0和c是整个系统的正稳态(N,K).因此E1∩E2∩···∩Eα?E哪里E是整个系统的正稳态的集合，并且E我是 的正稳态的集合我千子系统。?也在菲律宾迪利曼大学数学研究所，奎松市1101，菲律宾?jaekkim@kaist.ac.kr?同时在生物医学数学组，数学与计算科学先锋研究中心，基础研究所科学， 大田 34126， 大韩民国

2相反，假设c是整个系统的正稳态;然后f(c) =f1(c)+···+fα(c） = 0 = 0+···+0哪里f我(c) =Xy→y′∈R我Ky→y′(c)(y′?y)?S我和S我= 跨度{y′?y|y→y′∈R我}.如果诱导子网是独立的，则化学计量子空间整个网络是其子网的化学计量子空间的直接和，即S=S1⊕···⊕Sα.因此f我(c） = 0对于每个我，即c是(N我,K我)对于每个我.因此E?E1∩E2∩···∩Eα.上面的论点导致了马丁·范伯格[1，2]的以下分解定理：定理 1.让(N,K)是分解为子系统的反应体系(N1,K1),(N2,K2),...,(Nα,Kα)诱导通过底层网络的分解N到{N1,N2,...,Nα}和K我是限制K到反应R我.然后E1∩E2∩···∩Eα?E.如果网络分解是独立的，则相等成立，即E1∩E2∩···∩Eα=E.为了利用定理 1 的后半部分，我们必须确定给定 CRN 的独立分解。这是B. Hernandez和R. de la Cruz[3]在一篇论文中提出了问题，他们提供了必要和充分的条件关于CRN独立分解的存在。 重要的是，他们建立了一种有效的查找方法这样的分解。最近，Hernandez等人[4]表明，由此获得的独立分解方法是最好的，这意味着一个人不能再进一步分解分解网络来得到另一个具有更多子网的独立分解。此外，这种最精细的分解可以是通过 Octave 和 MATLAB 中的程序轻松获得，这些程序由 P. Lubenia 创建 [5]。除了通过之前开发的算法利用定理 1 之外，还应该考虑是否稳定无论选择什么，都可以始终合并子网的状态以获得整个网络的稳定状态的速率常数。我们通过以下结果解决此问题，该结果为通过合并正稳态，所有速率常数存在整个网络的正稳态其独立的子网。该证明以B. Boros[6]的作品为蓝本，该作品仅考虑了特定的CRN 独立分解为其链接类的类型。然而，我们的定理考虑了任何类型的独立分解。定理 2.让一个 CRNN在质量作用动力学下分解为d独立的子网，使得δ=δ1+···+δd和bT-独立（即源节点的增强矩阵N是其子网源节点的增强矩阵）。如果Ej?=?为j= 1,...,d然后E=d\j=1Ej?=?.证明。假设Ej?=?对于所有人j.根据稳态的替代定义（见[11]的第6页），x∈Ej??θj(x) =vj和Yj·我j·vj= 0对于一些vj∈Rnj>0哪里vj是一个正向量，其中分量数是节点数 （nj） 在子网中j,θj是与节点关联的单项矩阵，Yj是节点的矩阵，并且我j是拉普拉斯矩阵通过子网中的速率常数标记反应j（见[10]的第6页）。我们强调，存在正稳态不依赖于速率常数，因为正向量vj不依赖于速率常数。因为日志（θj(x)) = (Tj)?日志（x)和.log：Rm>0→Rm是双射的，x∈Ej??日志（vj)∈Im（Tj)?和Yj·我j·vj= 0对于一些vj∈Rnj>0.让1j= （1,1,...,1)∈Rnj>0.因为Im（bTj)?= 我(Tj)?,1j和日志（γjvj） = 日志（vj） + 日志（γj)1j为γj∈R>0,日志（vj)∈Im（Tj)???日志（vj)∈Im（bTj)?.因此x∈Ej??日志（vj)∈Im（bTj)?和Yj·我j·vj= 0对于一些vj∈Rnj>0.

下载

无花果分享

S1 文本。 补充方法，表A-B和图A-B。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011039.s001

（英文）

确认

作者感谢洪赫平和宋云敏的有益讨论。

引用

1.阿隆·系统生物学导论：生物电路的设计原理。查普曼和霍尔/CRC;2007.

2.系统生物学中的数学建模：简介。麻省理工学院出版社;2013.

3.Palsson B. Systems Biology: Constraint-based Reconstruction and Analysis.剑桥大学出版社;2015.

4.Price N，Shmulevich I.系统生物学的生化和统计网络模型。Curr Opin Biotechnol.2007;18:365–370.密码：17681779

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

5.夏尔马BK.工业化学。戈尔出版社;2000.

6.Guldberg CM，Waage P.关于亲和力的研究。C M Forhandlinger： Videnskabs-Selskabet i Chistiana.1864;第35页。

查看文章谷歌学术搜索

7.Feinberg M. 化学反应网络讲座;1979. 可用： https://crnt.osu.edu/LecturesOnReactionNetworks.

8.霍恩F，杰克逊R.一般质量作用动力学。Arch Rfeeding Mech Anal. 1972;47：81–116.

查看文章谷歌学术搜索

9.Horn F.化学动力学中复杂平衡的必要和充分条件。Arch Ration Mech Anal. 1972;49：172–186.

查看文章谷歌学术搜索

10.Feinberg M. 一般动力学系统中的复杂平衡。Arch Ration Mech Anal. 1972;49：187–194.

查看文章谷歌学术搜索

11.Craciun G， Dickenstein A， Shiu A， Sturmfels B. Toric Dynamical Systems.J 符号计算。2009;44(11):1551–1565.

查看文章谷歌学术搜索

12.Müller S，Regensburger G.广义质量作用系统：化学计量和动力学顺序子空间的复杂平衡均衡和符号向量。SIAM J 应用数学. 2012;72：1926–1947.

查看文章谷歌学术搜索

13.约翰斯顿医学博士。翻译化学反应网络。公牛数学生物学. 2014;76：1081–1116.密码：24610094

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

14.Shinar G，Feinberg M.生化反应网络中鲁棒性的结构来源。科学。2010;327:1389–1391.密码：20223989

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

15.Shinar G，Feinberg M.稳健生化反应网络的设计原则：什么有效，什么不能工作，什么可能几乎有效。数学生物科学。2011;231(1):39–48.pmid：21377478

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

16.托内洛E，约翰斯顿医学博士。化学反应系统的网络转换和稳态特性。公牛数学生物学. 2018;80：2306–2337.密码：30088181

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

17.Pérez Millán M， Dickenstein A， Shiu A， Conradi C. 具有复曲面稳态的化学反应系统。公牛数学生物学. 2012;74:1027–1065.pmid：21989565

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

18.Conradi C， Feliu E， Mincheva M， Wiuf C. 识别多平稳性的参数区域。公共科学图书馆公司生物. 2017;13（10）：e1005751。pmid：28972969

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

19.约翰斯顿医学博士。一种正则和广义质量作用系统的稳态对应计算方法。公牛数学生物学. 2015;77：1065–1100.密码：25895700

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

20.约翰斯顿医学博士，穆勒S，潘蒂亚C。一种基于缺陷的生化反应系统正平衡参数化方法。公牛数学生物学. 2019;81：1143–1172.pmid：30599071

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

21.Johnston MD， Burton E. 使用基本通量模式计算弱可逆缺陷零网络转换。公牛数学生物学. 2019;81：1613–1644.密码：30790189

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

22.安德森DF，阮道明。Erd?s-Rennyi框架中缺乏零反应网络的患病率。J 应用概率。2022;第1-15页。

查看文章谷歌学术搜索

23.洪 H， 埃尔南德斯 BS， 金 J， 金 JK.计算翻译框架识别具有特殊拓扑结构的生化反应网络及其长期动力学。暹罗应用数学杂志 2023.

查看文章谷歌学术搜索

24.复杂等温反应器的化学反应网络结构与稳定性I：缺陷零定理和缺陷一定理。化学工程科学 1987;42：2229–2268.

查看文章谷歌学术搜索

25.Feinberg M. 化学反应网络理论的基础。施普林格国际出版;2019.

26.Santos-Moreno J， Tasiudi E， Stelling J， Schaerli Y. 基于多稳态和动态CRISPRi的合成电路。纳特公社。2020;11:2746.密码：32488086

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

27.塞达加特 AR， 谢尔曼 A， 昆 MJ.代谢胰岛素信号通路的数学模型。Am J 生理学内分泌 Metab.2002;283：E1084–E1101.pmid：12376338

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

28.Stanley R. Enumerative Combinatorics， Volume 2.剑桥大学出版社;1999.

29.Lubenia PVN，MendozaER，Lao AR.代谢胰岛素信号的反应网络分析。公牛数学生物学. 2022;84：129.密码：36168001

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

30.Meshkat N， Shiu A， Torres A. 具有低维化学计量子空间的网络中的绝对浓度鲁棒性.越南数学杂志 2022;50：623–651.

查看文章谷歌学术搜索

31.阿里·拉达维 M， 安吉利·化学反应网络稳定性的新方法：速率李雅普诺夫函数的分段线性。IEEE Trans Automat Contr. 2016;61:76–89.

查看文章谷歌学术搜索

32.Boros B， Hofbauer J， Banaji M， Müller S， Regensburger G. Planar S-systems： 全球稳定性和中心问题.离散的连续性 Dyn系统 Ser A. 2019;39:707–727.

查看文章谷歌学术搜索

33.Donnell P，Banaji M.一类化学反应网络的平衡的局部和全局稳定性。2013年暹罗应用动态系统学报;12:899–920.

查看文章谷歌学术搜索

34.Anderson D， Cappelletti D. 反应网络中灭绝事件和边界平衡之间的差异。数学生物学杂志. 2019;79:1253–1277.密码：31230146

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

35.Craciun G， Helton J， Williams R. 计数反应网络平衡的同伦方法。数学生物科学。2008;216:140–149.pmid：18824179

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

36.Banaji M. 化学反应网络中振荡的遗传。应用数学计算。2018;325:191–209.

查看文章谷歌学术搜索

37.Boros B，Müller S，Regensburger G.广义质量作用系统的复合平衡平衡：线性稳定性的必要条件。数学生物科学工程 2020;17：442–459.

查看文章谷歌学术搜索

38.Müller S，Regensburger G.广义质量作用系统中复平衡平衡线性稳定性的充分条件。arXiv 2022。

39.安德森DF，克拉西恩G，库尔茨TG。缺陷零化学反应网络的产品形式平稳分布。公牛数学生物学. 2010;72：1947–1970.密码：20306147

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

40.Kim JK，Sontag ED.使用精确矩推导减少多尺度随机生化反应网络。公共科学图书馆计算生物学13（6）：e1005571。密码：28582397

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

41.洪 H， 金 J， 拉达维 马， 桑塔格 ED， 金 JK.通过结构变换推导生化反应网络的平稳分布。通讯生物学. 2021;4：620.密码：34031517

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

42.埃尔南德斯 BS， 德拉克鲁兹 RJL.化学反应网络的独立分解。数学生物学公牛报. 2021;83（7）：76.密码：34008093

查看文章PubMed/NCBI谷歌学术搜索

43.埃尔南德斯 BS、阿米斯塔斯 DA、德拉克鲁兹 RJL、丰塔尼尔 LL、德洛斯雷耶斯 AA、门多萨 ER. 化学反应网络的独立、入射独立和弱可逆分解。匹配通讯数学计算化学 2022;87（2）：367–396.

查看文章谷歌学术搜索

44.Müller S，Regensburger G.具有实数和符号指数的多项式方程的广义质量作用系统和正解（特邀演讲）。在：Gerdt VP，Koepf W，Seiler WM，Vorozhtsov EV，编辑。科学计算中的计算机代数。中国航天科技集团公司2014年。计算机科学讲义。卷8660.斯普林格;2014.第302–323页。

下载文档

打印

共享

? 通过交叉标记检查更新

广告

学科领域?

化学计量

分解

化学反应

引导核糖核酸

拨动开关

胰岛素

网络分析

胰岛素信号传导

出版物

公共科学图书馆生物学

公共科学图书馆医学

公共科学图书馆计算生物学

公共科学图书馆遗传学

公共科学图书馆病原体

公共图书馆一号

公共科学图书馆被忽视的热带病