厦门论文发表-迈向最佳避孕剂量策略
抽象
无排卵是指以没有排卵为特征的月经周期。合成黄体酮和雌激素等外源性激素已被用于达到这种状态以实现避孕。然而，大剂量与不良反应有关，例如血栓形成和心肌梗死的风险增加。本研究利用改良月经周期模型的最佳控制理论来确定最小总外源性雌激素/孕激素剂量，以及诱导无排卵的给药时间。数学模型正确预测了垂体激素LH和FSH以及卵巢激素E的平均每日水平2， P4，和 Inh 在整个正常月经周期中，反映了由外源性雌激素和/或孕激素引起的这些激素水平的降低。结果表明，雌激素单药治疗总剂量可减少92%，孕酮单药治疗可减少43%，在卵泡中期给予雌激素避孕药最有效。最后，我们表明，通过结合雌激素和黄体酮，剂量可以进一步降低。这些结果可能使临床医生深入了解可以抑制排卵的最佳配方和治疗方案。
作者摘要
由外源性雌激素和/或黄体酮组成的激素避孕药通常是人工避孕手段。尽管有许多好处，但与高剂量相关的不良副作用，如血栓形成和心肌梗塞，导致使用犹豫。我们的研究提出了一个改进的月经周期激素控制的数学模型，并应用最佳控制理论来最小化外源性雌激素和/或孕激素的总剂量，并确定导致避孕的给药时间。我们观察到雌激素单药治疗的剂量减少约92%，黄体酮单药治疗的剂量减少43%。我们的模拟表明，在卵泡中期提供雌激素避孕药是最有效的。此外，我们说明联合治疗进一步显着降低剂量。我们的研究结果可能使临床医生深入了解避孕的最佳剂量方案。
数字
Fig 15Table 1Fig 1Fig 2Fig 3Fig 4Table 2Fig 5Fig 6Fig 7Table 3Fig 8Fig 9Fig 10Fig 11Fig 12Fig 13Table 4Fig 14Fig 15Table 1Fig 1Fig 2
引文： 加维娜·布拉，德洛斯·雷耶斯 V AA，奥卢夫森 MS，伦哈特 S，奥特森 JT （2023） 迈向最佳避孕剂量策略。公共科学图书馆计算生物学19（4）： e1010073. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010073
编辑 器： 克拉西米拉·察涅娃-阿塔纳索娃， 英国埃克塞特大学
收到： 3月 2022， 27;接受： 2023月 13， 2023;发表： <>月 <>， <>
版权所有： ? 2023 加维纳等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 本手稿使用的数据摘自Welt CK，McNicholl DJ，Taylor AE，Hall JE的图1。女性生殖衰老的特征是二聚抑制素的分泌减少。J 临床内分泌梅塔布。1999;84：105-111，使用软件DigitizeIt 2.5 by Bormann I 可从 https://www.digitizeit.xyz/ 获得。提取的数据已包含在补充材料中。优化和参数估计代码可通过链接 https://github.com/3r3nd/menstrual-cycle-project 访问。
资金： BLAG得到了菲律宾大学国际联系办公室，持续运营和基于结果的卓越研究和学术培训增强伙伴关系（UP-OIL-COOPERATIVE）赠款以及高等教育教师发展计划委员会-II（CHED-FDP-II）奖学金的支持。AADLRV感谢菲律宾迪里曼大学数学研究所和基础科学研究所（IBS-R029-C3）的支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。
介绍
从39.12岁到5岁，女性的生殖寿命约为51岁，受月经周期[1]的支配，月经周期是由内分泌系统调节的循环过程。正常的月经周期包括卵巢卵泡发育、排卵和黄体生成，受促性腺激素释放激素 （GnRH）、促黄体生成素 （LH）、促卵泡激素 （FSH）、雌二醇 （E2），黄体酮（P4）和抑制素（Inh），它们在下丘脑、垂体和卵巢中产生[2，3]。在这个周期中，垂体和卵巢激素波动。这些激素的异常浓度会导致异常周期。例如，低水平的LH，FSH和E2导致无排卵[3]。无排卵是一种异常的月经周期，其特征是没有排卵过程[4]。
许多以前的建模研究已经检查了月经周期，它是如何形成的以及如何改变它。最重要的工作来自塞尔格莱德等人[5-13]。这些研究首先开发一个连续的月经周期模型并将其拟合到数据中。该模型由两部分组成，跟踪周期的垂体[6]和卵巢[5]部分。Harris等人[7，8，12]开发的完整模型被表述为13个延迟微分方程（DDE）的自主非线性系统，合并了垂体和卵巢成分。该模型由垂体和卵巢激素的正反馈和负反馈关系组成，拟合了McLachlan等人[14]报告每日血液浓度LH，FSH，E 2， P4，Inh从33名正常骑自行车的女性的数据中取平均值。巴斯德[9]扩展了该模型，区分了抑制素A（Inh A）和抑制素B（Inh B）的作用。包含两种形式的抑制素提供了更真实的人类月经周期表示，因为这些激素在周期的不同阶段是活跃的[9]。Margolskee等人[11]在研究中进一步发展了该模型，他们将延迟次数减少到15（抑制延迟），并将其拟合到Welt等人[<>]的数据中，其中包括LH，FSH，E的每日平均血液水平2， P4，Inh A平均超过23名正常骑自行车的女性。最近，Wright等人[13]在Margolskee模型中添加了自分泌机制，以描述外源性雌激素和/或孕激素在扰乱正常周期到避孕状态方面的影响。
除了Selgrade和合作者的工作外，Chen等人[16]还引入了一个简单的模型，其中包含三个延迟微分方程，描述了人类月经周期沿下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的激素相互作用。Reinecke等人[17，18]使用随机过程研究了下丘脑中GnRH的脉动释放，R?blitz等人[19]利用常微分方程（ODE）来检查GnRH，垂体和卵巢激素之间的相互作用，从而缩短了计算时间。
这些月经周期模型及其修改，都拟合到由正常循环女性的垂体和卵巢激素血液水平组成的生物学数据中，已被用于研究生育能力[7，9，12，19]，生殖疾病[16]和避孕[13，17-19]。 ].例如，巴斯德的模型显示，外源性雌激素的剂量与激素水平波动的幅度成反比，而陈的模型模拟了用GnRH类似物治疗子宫肌瘤。
避孕是通过自然和/或人工手段实现的。人工方法包括激素、屏障、永久性和长效可逆避孕药。如今，避孕最常通过每日服用药丸来实现，尽管这种方法正迅速被注射剂和植入物所取代[20]。与给药方法无关，几乎所有激素避孕药（包括外源性黄体酮和/或雌激素）都通过阻断排卵、改变宫颈粘液（阻碍精子运输）和/或改变子宫内膜而阻止植入[21]。除了避孕益处外，抑制排卵还可以缓解经前阴性症状[22-24]，并减少前交叉韧带（ACL）损伤[25，26]等。例如，Hammarb?ck等人[23]表明，周期性阴性经前症状如易怒和乳房压痛在无排卵周期中消失。此外，Yonkers等人[24]发现，以抑制排卵的剂量施用GnRH类似物，外源性雌激素和某些口服避孕药可有效减轻症状。该论文[27]报告说，女性运动员在排卵期的ACL损伤明显更大，研究[25，28，29]表明口服避孕药使用者前交叉韧带损伤的风险降低了近20%。大多数文献研究[13，18，19]侧重于外源性激素（如雌激素，孕酮和GnRH类似物）的给药以抑制排卵。例如，Reinecke的详细DDE模型包括对受雌激素和/或孕激素避孕药影响的身体部位的数值研究。该模型比较了以恒定速率和某些时间点连续施用避孕药具的结果。R?blitz的ODE模型比较了施用单剂量和多剂量Nafarelin（一种GnRH激动剂）和Cetrorelix（一种已知在体外受精治疗中阻碍排卵的GnRH拮抗剂）的效果，Wright的模型模拟了外源性雌激素和/或孕激素剂量，结论是，通过结合这两种效应器，剂量可以显着降低。这些研究探讨了外源性激素诱导无排卵的作用，但没有检查最佳剂量。随着提供连续给药的植入物和注射剂的快速发展，实施新的患者特定剂量方案的潜力很大。据我们所知，我们的工作是第一个使用建模来研究给药时间的工作，从而进一步减少剂量。随着植入物变得越来越普遍，这项研究的结果有可能为更多女性提供避孕措施，特别是因为较低剂量还可以降低与高剂量激素避孕药相关的不良副作用的风险，例如静脉血栓栓塞和心肌梗死[3，30-32]。
虽然最优控制理论尚未用于模拟避孕，但该理论在生物学中有着悠久的传统，可以找到优化结果的策略。在[33]中，该理论被应用于常微分方程系统，以确定调节糖尿病患者血糖水平的胰岛素和胰高血糖素的输送方案。该研究[34]利用最佳控制来制定前列腺癌肿瘤稳定的治疗方案。一些研究探讨了荷尔蒙治疗的优化。例如，[35]描述了向接受体外受精的患者输注FSH的最佳给药方案。而在[36]中，控制理论用于研究在受控卵巢过度刺激治疗周期中给予促性腺激素的最佳剂量决策。本文扩展了Selgrade等人先前发表的关于月经周期激素调节的论文[7，12]和向避孕的过渡[13]。在这项研究中，修改了Margolskee和Selgrade[11]的模型，以包括描述外源性黄体酮对月经周期的避孕作用的机制。这一新模型显示了向避孕过渡的主要机制。它根据从Welt等人[15]提取的患者数据进行校准，并预测垂体激素LH和FSH以及卵巢激素E的每日水平2, P4, and Inh averaged during a normal
Fig 4 depicts the dynamics of the ovarian and pituitary hormones E2, P4、Inh、LH 和 FSH 由模型预测。它呈现四个周期，显示模型输出的周期性。正常周期溶液（蓝色曲线）表现出激素激增和下降，是对从Welt等人[15]（红色曲线）提取的数据的良好估计。表2显示了模型输出和Welt数据之间的残差平方和，以及激素输出峰值。
外源性激素的给药
恒定剂量。外源性雌激素和/或孕激素抑制垂体和卵巢最大激素水平[37，38]。模拟对恒定剂量的外源性雌激素单药治疗的反应，每天pg/mL，用于方程（14）和（15）28天。类似地，恒定剂量的外源性黄体酮单一疗法的效果以ng / mL每天获得。表3显示了与Wright激素避孕模型的激素输出峰相比，模型输出峰下降的百分比[13]。每天使用20 pg/mL的雌激素或每天使用1.4 ng/mL的黄体酮会导致图5中的激素谱。这些量中的每一个都不足以表现出无排卵，因为尽管减少，但最大P4值仍大于 5 ng/ml。为了确定和评估哪些阻止排卵，我们观察LH和P4模型输出，因为剂量在 0.60 pg/mL 间隔下每天 0 至 1 pg/mL 不等，在 0.4 ng/mL 间隔内每天 0 到 1 ng/mL 不等。图6和图7说明，增加剂量可消除LH浪涌并减少P的波动4水平。在雌激素单药治疗中，较高的产生较低的最大P4当 pg/mL 时达到无排卵。在黄体酮单药治疗中，排卵在剂量 3.1 ng/mL 和 3.7 ng/mL 之间受到抑制。无排卵的小窗口是由于方程（15）和线性抑制项P4(t）/w 和 P4(t）等式 （3） 和 （5） 中的 /q。因为抑制项P4(t）/w 是线性的，带来 P4(t） < 5 ng/mL 的 P 量4(t）必须提供对FSH的强烈抑制。这是通过增加等式（15）来实现的。大量还增强了线性项P的抑制4(t）RcF（t） 上的 /q，这反过来又进一步抑制了 Lut3(t） 和 lut4(然而，由于包含在方程（15）中，增加的数量也会导致P的提高。4(t） 的值超过 5 ng/mL，即排卵水平。
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图5. 使用恒定剂量的外源性激素对输出进行建模。
（黑色曲线）或（全绿色曲线）是外源性 E 每天 20 pg/mL 情况下的激素 H 模型输出2或 1.4 ng/mL/天外源性 P4分别给药28天。规定的红色曲线代表从Welt等人[28]中提取的15天正常周期的数据。外源性E的添加2或 P4降低五种激素中每一种的峰值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010073.g005
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图6. 不同剂量。
（A）和（B）中的垂直轴表示LH和P达到的28天周期内的最大（全黑曲线）和最小（全红色曲线）值4，分别当相应量的外源性E2被给出。图（B）与（A）相似，但表明增加剂量导致P变化幅度减小4水平。当 pg/mL 时达到无排卵。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010073.g006
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图7. 不同剂量。
（A）和（B）所示是LH和P获得的最大值（全黑曲线）和最小值（全红曲线）4在28天的周期内，由施用相应剂量的.图（B）说明了P的波动减小4价值。无排卵在ng/mL和ng/mL之间实现。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010073.g007
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表 3. 给予外源性雌激素/孕酮后模型输出峰值的百分比降低。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010073.t003
Discussion
随着提供连续给药的新植入物和注射剂的快速发展，实施新的治疗方案以最小化剂量的潜力很大。本研究采用最佳控制来修改Margolskee等人[11]中的模型，以确定诱导无排卵的外源性雌激素和/或孕酮的最佳时变剂量。从生物学上讲，周期长度在人与人之间和人与人之间各不相同。这项工作没有考虑这种变化，尽管可以通过改变模型参数或将模型嵌入随机框架来引入。引入此限制是为了生成一个简单的模型，该模型表明可以通过操纵月经周期的某些部分来获得避孕。所采用的参数估计产生一个模型输出，该输出预测从Welt等人[15]提取的数据。对以前的数学模型的改进，激素输出峰接近数据峰（见表2）。这是必不可少的，因为无排卵周期是通过正常最大值P的降低来确定的4水平低于 5 ng/mL，并且没有 LH 浪涌。周期长度也接近Welt数据的28天周期。这使得该模型在未来研究外源性激素对周期长度的影响时有益。
外源性雌激素和/或孕激素抑制垂体和卵巢最大激素水平[37，38]。在该模型中，外源性雌激素和/或孕激素的施用导致最大激素值降低（见图5）。Wright等人的激素避孕模型也产生了这种效果[13]。使用每天pg/mL，当前模型抑制了五种激素中三种的峰，但每天使用ng/mL，Wright模型会降低五种激素中四种的峰（见表3）。Wright等人[13]中的模型提供了外源性P的更大抑制4因为它使用非线性项来抑制RcF生长，并使用一个附加方程来描述P的上调4由 E2，提高P的避孕效果4.我们选择了线性抑制项P4(t）/q 和较少的 Margolskee 模型 [11] 添加，以保持当前模型的简单性，减少运行优化代码的计算时间。这是因为本研究中使用的数值方法，使用 MATLAB 函数 dde23 和 fmincon 进行控制参数化，虽然易于实现，但并不具有成本效益。计算时间从几小时到几天不等，具体取决于初始猜测与最佳解决方案的接近程度。S1 文本中的表 D 说明了一些示例。
据我们所知，还没有研究在月经周期模型上应用最优控制理论。最佳控制可以提供药物给药方案，通过显著降低与静脉血栓栓塞和心肌梗死等高剂量相关的风险，大大改善避孕结果[3，30-32]。Gu等人的研究表明，与恒定剂量给药相比，最佳控制结果可以显着改善HIV治疗。我们的工作结果同样表明了最佳时变剂量的显着优势。
在雌激素单药治疗中，导致无排卵的28天内雌激素的最小恒定剂量为（34.73pg/mL）×28 = 972.44pg/mL（见图13（A））。该剂量降低最大P4水平至 4.99 纳克/毫升。最佳控制型的管理1能够降低最大P4 level to 4.43 ng/mL (i.e., anovulation is achieved) with only a total dosage (area under the curve or AUC) of 77.76 pg/mL (see Fig 13(B)). A dosage of 894.68 pg/mL (about 92% of minimum total constant dosage) would be saved if u1 is used to induce anovulation.
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图 13. 恒定剂量和非恒定剂量比较。
图（A）、（C）和（E）中的阴影区域表示28天内外源性雌激素和/或孕酮的最小总恒定剂量，可降低最大P4浓度为 4.99 纳克/毫升。u 下方的阴影区域1图（B）中的（曲线下面积或AUC）是外源性E的总非恒定剂量2抑制 P4水平至 4.43 ng/mL，减少约 92% 的总剂量 （A）。图（D）说明了外源性P的总非恒定剂量4降低最大 P4至 4.66 ng/mL，减少约 （C） 中总剂量的 43%。图（F）显示了外源性E的组合非恒定剂量2和 P4给出最大 P4水平为 4.31 纳克/毫升。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010073.g013
持续静脉输注低剂量雌二醇导致雌性恒河猴的GnRH脉冲发生器完全关闭数天或数周[54，55]。虽然子宫内膜出血在该物种中很少见，但持续给药可能会诱导女性人子宫内膜的生长，暴露于增生和出血。它证明了需要没有雌激素的打开窗口以允许子宫内膜出血。雌激素时变给药的优化结果表明，给药方案可产生无雌激素窗口。与新药方案一样，临床研究将进一步评估限制外源性雌激素给药在较短的时期和不同的方案中的效果。
在黄体酮单药治疗中，u2能够降低最大P4在28天内水平至4.66 ng/mL，总剂量（AUC）仅为48.84 ng/mL（见图13（D））。持续给药需要每天 3.1 ng/mL，总剂量为 （3.1 ng/mL） × 28 = 86.8 ng/mL 以降低最大 P4至 4.99 ng/mL（见图 13（C））。如果2被雇用。
与内源性黄体酮相比，孕激素等外源性黄体酮对下丘脑-垂体卵巢轴的影响可能不同。目前的模型显示了外源性施用黄体酮的避孕原理。如果表示特定外源性黄体酮的影响，则当前模型应与描述药物细节的药代动力学模型相结合。
现在在联合治疗中，总剂量由你给出1（AUCu1） 为 35.58 pg/mL，而 u 的2（AUCu2） 为 21.67 纳克/毫升（见图 13（F））。如果 AUCu2在28天内不断取样并摊开，然后ng / mL（见图13（E））。考虑持续给药的最少量，并结合导致无排卵。在等高线图的指导下（见图8（B）），pg/mL抑制最大P4至 4.99 纳克/毫升。恒定和非恒定给药之间的外源性雌激素总剂量之间的差异为 （24.9 pg/mL） × 28 ? AUCu1= 661.62 皮克/毫升。因此，如果将 u 组合，将节省恒定给药总剂量的约 94.89%1和你2被采取。另一方面，如果总剂量（AUCu1） 由 u 给出1在 28 天内不断摊开，然后 pg/mL。等值线图（见图8（B））意味着可以不断给予其中的最小量，并结合降低最大P4至 4.99 纳克/毫升是纳克/毫升。恒定和非恒定给药之间的总剂量之差为 （3 ng/mL） × 28 ? AUCu2= 62.33 纳克/毫升。因此，如果将 u 组合，将节省恒定给药总剂量的约 74.20%1和你2用于抑制排卵。最佳控制策略的结果汇总如表4所示。
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表 4. 整个月经周期中的最大黄体酮水平由指定的最佳外源性激素的总剂量引起。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010073.t004
最佳对照结果提供了自更早或延迟应用u 1和/或u2产率更高的P4水平。例如，如果大剂量部分 u1从第35天到第280天以相等的间隔施用（见图14，从第5天28天开始（即从第140天到第280天）不再诱导无排卵）。这是因为你的应用你1在前一个时期，在接下来的几天里，月经周期的动态会发生变化。其中一个变化是周期长度。现在，因为控制你1必须在 E 之前的时间给药2浪涌（当 u1不应用），还必须改变下一个周期的给药时间以持续抑制排卵。有时产生的周期长度小于 28 天，因此只有1将被应用。此外，由于较低的水平 u1与较高的水平相比可以忽略不计，我们只应用了U的大剂量部分1从第35天到第280天（见图14）。管理是在 E2水平正在增加并达到 75 pg/mL。我们目前正在进行进一步调查，以确定最高E2激素水平，其中给予U1将开始仍然抑制排卵。请注意，虽然1从第0天到第280天施用<>次（间隔不等），总剂量仍明显低于外源性E的总恒定剂量2诱发无排卵。所介绍的给药方案，其中给药由特定的生物标志物触发，此处为 75 pg/mL-E2水平，提供有关在月经周期的某些部分提供避孕的定时设备的构建见解。例如，避孕剂量可以相对于 E2水平。这类似于在GnRH拮抗剂方案中将LH水平用作拮抗剂给药时间的指标的研究[56]。因此，即使一些患者的月经周期长度每月略有不同，他们的 E2可以测量水平以了解何时使避孕装置尖峰。
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图 14. 优化控制u的多重应用1.
黑色曲线是多个u时的模型输出1（洋红色曲线）被应用。在图（A）中，u的应用1从第 35 天到第 280 天，间隔相等，无法维持无排卵。图（B）显示了多个u的管理方案1持续阻止排卵。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010073.g014
对模型执行的灵敏度分析结果（参见S1文本中的图A）显示了在很大程度上影响模型输出的参数。为了探索我们的控制方法对不同月经周期条件的适应性，我们对一些最敏感的参数进行了扰动，以生成具有不同周期长度和峰值的模型输出。由于其生物学意义，我们扰动了第三敏感的参数km。LH.此参数为 E2值在半饱和时，它表明在产生E时受到强烈刺激2排卵所必需的。带公里LH等于 115 pg/mL 和 160 pg/mL，我们分别产生周期长度为 26.92 天和 29.08 天的模型输出。应用最佳非恒定雌激素单药治疗的代码可提供最佳控制 u1图15（B）中的轮廓。图15（B）中对照对P4水平如图15（C）所示。这些数字显示了最佳控制剂量和给药时间如何适应不同的循环类型。
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图 15. 最佳控制 u1在不同的周期长度上。
图（A）显示了具有不同周期长度的模型输出曲线。图（B）提供了最佳控制u1通过应用雌激素单药治疗的目标函数获得。u的效果1在 P 上管理4峰在图（C）中描述。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010073.g015
本研究中使用的方法可以适应所讨论的不同周期条件，但我们认识到一些局限性。例如，一些研究报告，并非所有女性都确切知道月经时间[57-60]。对月经时间的预先了解可以有效地确定适当的激素避孕给药时间表。女性的生殖功能是一个非常复杂的多尺度动态系统，高度依赖于内源性和外源性激素，因此，本研究中开发的模型并未捕获与避孕有关的所有因素。相反，该模型是使用数学建模研究向避孕状态过渡的第一步。当有更多关于个体激素变化的数据可用时，这里使用的方法可以扩展到使用这些数据。另一个方向是将模型与药代动力学模型耦合，以获得患者特异性模型，以研究特定避孕药对个体月经周期状况的影响。这为进一步研究计算机中包含的因子的复杂多尺度效应提供了途径。虽然目前，出于财务和实际原因，获取每日血液图谱可能具有挑战性，但这项研究可能会激励未来在数据收集方面发展先进的方法和技术。
结论
本研究采用月经周期模型，该模型正确预测整个正常周期的垂体和卵巢水平，并反映由外源性雌激素和/或黄体酮引起的最大激素水平的降低。最佳对照结果表明，外源性雌激素和/或孕酮剂量的显着减少可能诱导无排卵。此外，联合治疗甚至降低了剂量。模拟还显示了在卵泡中期施用外源性雌激素的有效性。
多年来，减少避孕药具中的外源性雌激素和孕激素剂量是为了降低血栓形成和心肌梗塞等不良反应的风险。随着全自动激素输送装置（如牛的阴道内原型装置）的出现[61]，持续施用激素以显着减少人类的外源性激素剂量是人们感兴趣的。因此，本文中介绍的结果可为临床医生进行有关导致无排卵的最佳治疗方案的实验提供指导。由于 28.05 天的模型输出周期长度与 28 天数据周期长度非常近似，因此该模型还可用于探索治疗如何改变月经周期的周期。在未来的研究中，研究人员应考虑模型中的随机性，以调查女性内部和女性之间的变异性，并将当前模型与药代动力学模型相结合，以考虑施用激素的确切性质和代谢，从而可以调查特定药物的影响。本研究中的早期最佳控制结果表现出明显的振荡。通过对目标函数的几次调整，我们能够平滑控制。为了进一步减少优化结果的波动，可以探索使用其他数值技术，如多面体主动集算法或在目标函数中引入动态方程。我们的工作提出了一种在一个周期内获得外源性激素给药的最佳方案的方法。将来，当可以使用更具成本效益的优化方案时，可以在此工艺的基础上研究多个周期的加药方案。目前，在一个周期内应用的过程可以对每个周期重复。也可以使用一个周期的结果在多个周期内持续抑制排卵。此外，因为有激素水平的生物标志物，如E。2， P4和LH，这里介绍的结果提供了关于在月经周期的某些部分提供避孕的定时装置的构建的见解。
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该文件介绍了我们研究中使用的数据、模型参数、模型参数的标准偏差、对模型进行的灵敏度分析的结果、各种权重对最优控制结果的影响、不同形式的目标函数的最优控制结果，以及最优控制仿真的计算时间和最优成本。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010073.s001
（英文）
确认
我们感谢James F. Selgrade博士的讨论，这些讨论有助于分析结果和改进手稿。
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