厦门论文发表-受体在神经动力学树突状整合中的多种作用
抽象
神经元，表示为形态的树结构，具有树突的各种可区分分支。分布在树突上的不同类型的突触受体负责接收来自其他神经元的输入。NMDA受体（NMDARs）以兴奋性单位表示，并在突触功能中起关键的生理作用。尽管NMDAR在大多数类型的神经元中广泛表达，但它们在小脑浦肯野细胞（PC）中起着不同的作用。利用具有详细树枝状形态的计算PC模型，我们探索了NMDAR在树枝状分支和区域不同部分的作用。我们发现体细胞反应可以从沉默的尖峰切换到简单的尖峰和复杂的尖峰，这取决于特定的树突分支。对树突直径和与体细胞距离的详细检查揭示了不同的反应模式，但解释了两种发射模式，简单和复杂的尖峰。综上所述，这些结果表明NMDARs在控制兴奋性敏感性方面起着重要作用，同时考虑了树枝状特性的因素。鉴于细胞类型中神经形态的复杂性，我们的工作表明NMDAR的功能作用不是刻板的，而是与神经元结构的局部特性高度交织在一起的。
作者摘要
单个神经元从其树突接收大量输入。神经动力学的一个基本原则是这些输入如何集体整合并收敛到神经元体细胞，以产生不同的动作电位模式。这样的原理被表述为树突整合的问题，这取决于神经元树突及其相关突触的生物物理特性。据记载，NMDA在树枝状整合中起着重要作用。然而，目前尚不清楚树突状整合如何与NMDA受体在神经元树突形态的各个部分的分布相关。在这里，我们使用浦肯野细胞作为模型系统来对称地研究这个问题，因为浦肯野细胞表现出简单和复杂尖峰的混合。通过探索NMDA在树枝状分支和区域不同部位的作用，我们发现体细胞反应从简单到复杂的尖峰各不相同，这取决于特定的树突分支。我们的结果表明，NMDA的功能作用与神经元树突的局部性质高度相互作用。
数字
Fig 7Table 1图1图2图3Fig 4Fig 5Fig 6Fig 7Table 1图1图2图3
引文： 唐毅， 张鑫， 安林， 于志， 刘建克 （2023） NMDA受体在神经动力学树突状整合中的多种作用。公共科学图书馆计算生物学19（4）： e1011019. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019
编辑 器： 杨天明， 中国科学院， 中国
收到： 23月 2022， 9;接受： 2023月 10， 2023;发表： <>月 <>， <>
版权所有： ? 2023 唐等这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 本文中用于生成结果的代码可在 https://github.com/jiankliu/Dendritic-NMDA 上找到。
资金： 这项工作得到了STI 2030-重大项目2021ZD0200300（ZY）和国家自然科学基金第62176003号（ZY）、62088102（ZY）和62072355（LA）的资助，中国陕西省重点研发计划2022KWZ-10（LA），中国广东省自然科学基金资助2022A1515011424（LA）。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。
1 引言
神经元的一个普遍特征是树突有一个复杂而多样的结构，汇聚到神经体[1]。神经元之间的连接分布在树突上，表现为不同类型的突触受体[2]。NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体（NMDAR）是一种常见的受体门控谷氨酸通道，可调节突触前神经递质的释放并参与突触后反应，在调节各种神经元的突触传递中起着至关重要的作用[3-12]。小脑在大脑功能的许多类型的认知行为中起着重要作用[13，14]。在小脑中，NMDAR的功能作用已经研究了多年。现有研究发现，突触后NMDAR携带浦肯野细胞（PC）中部分攀爬纤维（CF）介导的兴奋性突触后电流[15]，在小鼠出生后的第一个月几乎检测不到，并在约2个月大时达到成熟表达[16]。此外，CF-PC突触中的NMDAR表达通过增强CS诱导的内源性电流和后超极化电流来促进自发复合峰（CS）活性[17]。通过在成熟的大鼠PC中应用NMDAR阻断剂，证明NMDAR在平行纤维（PFs）与PC的突触可塑性中起着与CF相似的作用[18]。结果，PF-PC突触上过度表达的NMDAR恶化了小脑可塑性和运动学习[19，20]。
根据小脑生理学的经典观点，NMDAR通过颗粒细胞的PFs在PC的活性中起有限的作用[16，18，19，21]。然而，其他证据表明，NMDAR可能通过从下寡核爬升纤维调节的PFs参与PC活性[16，18，22，23]。这些实验观察引发了关于NMDAR如何有助于调节PF-PC突触动力学的争论[24，25]。此外，一些研究考虑了NMDAR的分布和功能特征[26，27]，并提出NMDAR在树突上的位置可能是其信号传输能力的决定性因素[28]。分支特异性响应可以提高神经元的树突计算能力，主动集成到体细胞中的信号可以有效提高PC树突的信息处理能力[29，30]。通过触发不同PF输入强度的局部树突峰，单个PC可以在线性和突发暂停编码器之间切换，以实现分支依赖性多路复用编码，以提高小脑编码和学习能力[31-33]。PF和PC之间的突触形成非常丰富，这些PF-PC突触形成各种形式的可塑性[15，34]。这些研究表明，PC的树突特征，特别是突触位置、分布和数量可能是PC功能的关键因素[18]。
目前对NMDAR在PC电路中的研究主要集中在其在可塑性表达中的作用[18，21，26]。然而，已经发现NMDARs可以通过增加中间分子神经元的兴奋性来抑制PC的自发简单刺突（SS）放电[27]，突触外NMDA受体的破伤风激活可以降低内在兴奋性，促进双稳态活性，并最终影响神经元放电[35].此外，对于神经元中的突触动力学，与AMPA受体相比，NDMAR对传入的尖峰做出反应的速度较慢。NMDAR的这种长时间过程控制着信号事件的范围，对于突触功能至关重要，因为它充当存储设备，用于将快速突触前信号与神经动力学的较长突触后信号相关联[36]。因此，有必要研究NMDARs在调节PC上突触输入以进行信息集成中的作用。特别是，非常希望考虑详细检查PCS复杂树枝状树中NMDAR的分布及其对树突和体细胞响应的影响。
在这里，利用具有树枝状形态学的详细PC模型，我们研究了NMDARs在树枝状分支和区域不同部位的树枝状和体细胞响应中的作用。我们证明了NMDAR根据其位置诱导的不同反应模式。使用相同的输入，体细胞响应模式可以从沉默切换到简单的尖峰和复杂的尖峰，具体取决于触发的特定树突分支。当NMDAR的数量增加时，在某些特定的分支上诱导出更多的峰值，但引人注目的是，峰值也非常保守，并且在其他一些分支上不会改变。我们对枝晶直径和与体细胞距离的详细检查揭示了不同的响应模式，但解释了两种发射模式，PC的简单和复杂尖峰。 综上所述，这些结果表明NMDAR在控制兴奋性敏感性方面起着重要作用，同时考虑了树枝状特性的因素。鉴于神经形态的复杂性在细胞类型中变化，我们的结果表明NMDAR的功能作用不是刻板的，而是与神经元形态的局部特性高度交错的。
2 结果
2.1 体细胞响应取决于NMDAR树突状位置
使用具有树突形态学的详细PC模型，我们系统地探索了NMDAR如何调节体细胞反应。根据PC树突中是否存在表达的NMDAR，考虑了突触动力学的简单场景，其中AMPA和NMDA突触分别用典型的快速和慢速动力学建模（参见方法）。
为了观察NMDR对体细胞反应的影响，我们在典型的树突状位点周围分布了1000个NMDAR，并记录了体细胞膜电位。树突长度和直径的不同会产生不同的输入电阻，从而引起不同程度的响应并影响体细胞尖峰放电。根据模拟PC的形态和结构特征，根据枝晶直径和与体细胞的距离，选取10个树突典型位点（S1–S10），探讨NMDARs不同位置诱导的PC体细胞响应的多样性（图1A）。就枝晶到体细胞的距离而言，S10和S9最接近体细胞，其次是S5和S6，然后是S7和S8，S3和S4，最后是S1和S2最远。对于枝晶的直径，S10和S9最大，其次是S4和S3，然后是S5和S6，直到多刺树突S7，S8，S1和S2。
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图1. 不同的体细胞反应取决于NMDAR的树突状位置。
（A）在PC形态树枝状场上分别刺激10个不同的位点。S1-S10是典型的部位，从多刺到初级树突。（B）有和没有NMDAR的每个刺激部位触发的PC体细胞反应。1000个NMDAR突触集中在每个模拟位点周围。（C）三个代表性位点的详细体细胞膜电位迹线。S4：增加简单尖峰;S6：减少简单的尖峰;S9：复杂尖峰的变化。（D）随着突触数量的刺激而出现的体细胞反应特征。
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首先以背景 10 Hz 泊松尖峰刺激，在有或没有 NMDAR 的情况下，将 10 Hz 的 200 个尖峰序列注入 S1-S10 上的每个突触中。我们发现，根据树突状刺激部位的不同，存在不同的反应特征（图1B）。对于位于直径较小（S1，S2，S7和S8）的多刺树突中的突触，发现了沉默的体细胞反应，与NMDAR的存在无关。对于位于S3和S4的突触，它们远离体细胞但具有较大的树突直径，NMDAR显着增强了兴奋性并有助于产生体细胞尖峰。然而，当突触分布在S5和S6处时，它们靠近体细胞并具有中等的树突直径，NMDAR抑制兴奋性并抑制体细胞尖峰。对于位于S9和S10的突触，它们最接近体细胞，具有最大的树枝状直径，体细胞电压被NMDAR爆裂，额外的NMDAR使PC膜电位饱和过多的激发输入。
通过对树突状位置的初步筛选，选择三个位点（S4，S6和S9）以进一步研究NMDAR数量对每个位置的影响（图1C）。在相同的泊松刺激下，NMDAR数量在每个位点上从50到800个突触不等（图1D）。在没有NMDAR（基线）的情况下对突触输入的PC体细胞反应随着NMDAR数量的增加而显示出不同的特征。与基线相比，NMDAR对体细胞尖峰显示出更多的激发或抑制。NMDAR增强了S4处的简单尖峰，但抑制了S6处的简单尖峰。对于靠近体细胞的S9，NMDAR诱导体细胞复合物尖峰。用大鼠和小鼠PC的不同树突形态（S1图）和不同的刺激方案（S2图）观察到这样的结果。NMDA诱导的多样化响应也与内在离子通道特织在一起，特别是A型K通道（S3图）。这些结果表明，树突状NMDARs调节体细胞反应，但取决于树突的位置。结果，显示出多种多样的体细胞反应。+
2.2 树枝状NMDAR随机或聚类分布的影响
树突计算已被深入研究，以查看突触是否更随机或聚集分布在树突上。在这里，我们使用类似的协议来考虑这个问题。首先，当1000个突触随机分布在PC的整个树突树上时，记录不同树突状位点（R1-R3）和体细胞的膜电位（图2A）。R1 到 R3 三个站点与 soma 的距离更近。膜电位的峰值与该距离成反比。与R3相比，R1树枝状尖峰变得更大，当安装NMDAR时，R2树枝状尖峰更加突出。NMDAR有助于塑造对传入刺激的后期和长期反应。因此，MMDAR使体细胞能够产生次生小穗。在体细胞尖峰时序的时间点，整个树枝状场的电压值快照显示，电压从体细胞逐渐降低到多刺树突（图2B）。在改变突触数量时，仍然会发现类似的曲线、更短的尖峰潜伏期和更高的电压峰值（图80C）。以2个突触（图4D）和更多例子（S<>图）为例，触发树突和体细胞反应（兴奋性突触后电位;EPSP）由于NMDAR而更快，更大，如相图所示。添加NMDAR后突触整合窗口显着增加。
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图2. 随机分布的NMDAR下的树突状和体细胞反应。
（A） 在不同地点记录的答复。（左）四个记录位点：R1（多刺），R2（远端），R3（近端）树突，R4（体瘤）。1000个突触（红点）随机分布在PC上。（中）在有和没有NMDAR的四个站点记录的电压响应。（B）安装了NMDAR后（A）中触发的电压电位峰值的分布。（C）四个位点的反应概况随有和没有NMDAR的输入突触数量（50至1000）而变化。（D）EPSP的轮廓和NMDAR电压变化的相图。
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与随机分布相比，我们的上述结果表明传入突触的特定位置会影响体细胞反应。现在我们考虑包括NMDAR的突触的更聚集分布。PC作为一种很好的模型细胞，显示出复杂的树突分支。大致有四个区域（A-D部分），其中A和B部分远离体细胞，而C和D部分靠近体细胞（图3A）。在每个部分分布1000个突触后，树突状和体细胞反应是不同的。类似地，树枝状电压响应随着与体细胞的距离而降低（图3A，左侧的电压迹线）。在整个树枝状场上出现体细胞尖峰时的电压值分布显示了对体细胞的刺激（图3A，右）。
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图3. NMDAR调控树枝状场不同部分的响应。
（A）区域突触分布和树突电位概况。（左）突触（1000个红点）分别分布在四个区域（A-D部分）。插图是每个记录位点（S1–S3 和 Soma）的触发电压迹线。（右）电压电位峰值的相应分布。（B）四个位点的电压曲线随输入突触的数量而变化。（C）具有1000个突触的电压曲线的相应相图。
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当刺激强度、突触数量、图3B的变化时，观察到类似的反应特性，除了R1和R2所在的B部分。与不同部分相比，体细胞反应明显不同。突触激活导致C和D部分比A和B部分更强的去极化.因此，需要不同数量的突触来触发体细胞尖峰。到体细胞的距离定义了产生体细胞尖峰所需的最小突触数。因此，突触位置可以动态调整体细胞放电阈值是合理的。次生树突状小穗仅出现在D部分。不同记录位点和刺激部分的电压曲线的相应相位图显示了详细的时序动态（图3C）。这些结果表明，PC体细胞反应取决于突触的分布和刺激方式。
2.3 NMDAR诱导的复杂尖峰
上面我们证明了当NMDAR分布在D部分时，存在次级体细胞尖峰.回想一下C部分和D部分都靠近体细胞。这些树突状部分被认为是复杂尖峰的原始来源，攀爬纤维进入PC树突[37]。与高频PF相比，CF通常表现出PC的低频输入。事实上，我们发现，对于一系列低频率的泊松突触输入，D部分更容易激发复杂的尖峰（图4）。当没有NMDA时，无法显示这样的配置文件。
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图4. 由树突不同部分的低频泊松输入诱导的PC体细胞响应曲线。
在所有零件中触发单纯形尖峰，而复杂尖峰显示在部件 A、C 和 D 中。
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一般来说，CS的发生与突触输入分布的位置有关，这与CF和PC之间突触连接的形成和CS的诱导有关（[38，39]）。此外，CS特征受到频率调制的刺激。我们在图4中的低频刺激示例表明，增加刺激频率，CS也可以出现在C部分，然后出现在A部分，而刺激B部分在任何测试频率下都没有引起任何复杂的尖峰。在A部分中，与C和D部分相比，产生CS的频率更高，特别是在D部分中，1 HZ刺激可以诱导典型的CS响应。传统上，CF输入诱导CS反应，CF突触分布在主树突中，这里是C部分和D部分。我们的结果表明，CS反应可以在多刺树突上诱发，这与最近的实验结果一致[40，41]。结合最近关于NMDAR位置以及简单和复杂峰值之间相互作用的讨论，我们的结果表明NMDAR在PC响应中的复杂作用。
2.4 树枝状距离和直径的影响
接下来，我们通过控制分布在与体细胞不同直径和距离的单个树突上的突触来进行更详细的分析（图5）。首先，我们选择8个树突，其中距离依次增加，伴随着树突直径的减小（图5A，S1表）。距离增加导致体细胞反应延迟（图5B）。特别是，突触在近端和较大直径树突（D0）中的分布诱发了CS的产生。然而，突触输入在远端树突（D830和D845）上分布时不会诱导尖峰。与D816相比，直径较小的枝晶（D817和D830）也会产生尖峰。相比之下，我们还选择了另一组6个树突，显示出相似的距离，但直径减小（图5A，S2表）。我们还发现了直径减小的延迟响应（图5C），其中突触输入无法诱导小直径树突的尖峰。窄直径也会产生较大的局部输入电阻，这是导致较大的局部突触去极化的原因。这种去极化降低了突触电流的驱动力。我们的结果与树枝状计算的经典研究一致，表明树突的距离和直径之间的整体平衡对于体细胞响应至关重要。
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图5. 体细胞反应取决于直径和到体细胞距离的树枝状特性。
（A）（左）D部分中选择的不同树突，其直径（蓝色）或与体细胞的距离（紫色）相似，指的是枝晶D816。（右）说明每个树突的位置：八个树突与体细胞的距离不同;六个不同直径的树突。（B）PC体细胞响应随着刺激树突距离的增加而降低。（右）从刺激开始时开始的扩大膜电位反应的插入。为了说明，电压在40 mV时被切断。（C）与（B）类似，但适用于树枝状直径不同的情况。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019.g005
2.5 PF和CF突触组合
接下来，我们考虑一种场景，其中PF和CF突触在PC中受到刺激（图6）。将500个PF随机分布在多刺树突上，每个PF通过AMPA突触动力学建模，并用5个HZ泊松尖峰独立刺激。单个CF在光滑和躯干树突处具有突触接触，并且每个CF都使用AMPA和NMDA动力学建模，并同时以2 Hz泊松尖峰的低频刺激[37，42]。使用这种输入方案的混合（图6 A），记录了体细胞和三个不同树突状位点的膜电压响应。与清醒小鼠自发活跃PC的实验观察类似[40]，在树突和体细胞处产生一系列同时具有SS和CS的尖峰（图6B和6C）。当通过改变NMDA/AMPA的比值来改变NMDA的强度时，复杂尖峰的振幅成比例地变化。因此，NMDA显着有助于复杂的峰值（图6D）。
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图6. PC 对组合 PF 和 CF 输入的响应。
（A） 安装了 500 PF AMPA 突触的 PC，以 5 Hz 泊松尖峰刺激，CF 具有 500 AMPA + NMDA 突触连接，以 2 Hz 刺激。四个记录位点（R1，多刺;R2，光滑;R3，树干树突;相马）。（B）枝晶（R1-R3）和体细胞的电压响应。SS（黑色）和CS（红色）的尖峰时间表示为刻度。（C）从所有树突放大到一个周期（（B）中的灰色框）的电压响应曲线，按它们的直径和到体细胞的距离（顶部）和（下图）四个位点（R1-R3和体瘤）的剖面排序。（D）与C相似，但NMDA的强度在不同NMDA/AMPA的比例下发生变化，而AMPA是固定的。
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然后，我们添加了分布在靠近PFs的多刺树突上的额外抑制性突触（图7A）。与激发一起，抑制可以调节简单和复杂尖峰的放电曲线（图7B和7C）。当抑制性突触分布在靠近CF的光滑树突上时，PC放电模式的调节不同，特别是当NMDA强度更强时（图7D，7E和7F）。当复苏的Na通道包含在PC模型中以使PC产生自发放电时，这种观察更有效（S5图）。这些结果与抑制在调节PC放电中的作用的实验观察结果一致[43]。+
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图 7. PC对PF和CF组合输入的抑制输入的响应。
（A-C）与图6类似，但在200 Hz泊松尖峰刺激下，有10个抑制性突发分布在多刺树突上。（D-F）类似于（A-C），而抑制性突触分布在光滑的树突上。
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3 讨论
在浦肯野细胞中，NMDA受体被认为大量存在于CF-PC突触中[16]。最近的证据表明，它们在PF-PC突触中起着重要作用[16，18，22-25]。研究NMDARs在神经树突和体细胞反应中的作用，有利于丰富神经元间的信息传递机制，为研究单个神经元的突触整合能力提供参考。在这项研究中，我们利用PC作为模型系统来研究NMDARs在树枝状整合中的不同作用。
3.1 NMDAR的作用受枝晶特性的影响
作为神经回路功能的核心，树突机制的非线性积分和饱和增强了单个神经元调整突触输入的能力[44]。单个树枝状分支可以线性积分输入，也可以根据可修改的分支兴奋性产生局部的全树枝状或全无树枝状尖峰[31]。因此，NMDAR的分布可能是影响神经元信息传递的决定性因素[28]。与以前的研究一致，我们发现细胞形态使树突在单个分支中表现出不均匀的兴奋性[30，45]。这主要是由于只有当树突的第一个小穗的dv/dt峰较大时，才能保证小穗向小脑核的可靠传播[46，47]。我们将NMDAR分发到树突的不同区域。根据树突的不同特征，我们的结果表明，树突直径越大，越接近体细胞，NMDAR效应的抑制作用越强。我们的结果使用更复杂的PC模型进一步阐明了详细的树突调控关系，阐明了PC对输入的特定响应，以及PC活动依赖性突触和非突触可塑性的形式在树突子亚域水平选择性地调节树突输入处理[48]。
在这项研究中，我们使用浦肯野细胞来证明NMDAR在树突状整合中的作用。从结构的角度来看，PC具有非常大且丰富的树枝状结构。从功能的角度来看，PC具有明确定义的简单和复杂的尖峰，这些尖峰已根据树突位置的输入显示。与PC相比，皮层中已被研究树突整合的其他细胞具有相对较小且简单的树突状结构。尽管小脑和皮层细胞的神经元形态可能有很大差异，但潜在的树突状特性是相似的（在S3图中，PC与皮质L4，L5和L6细胞）。对于皮质细胞，NMDAR被认为是非线性树突整合中的重要作用[49，50]，并且具有一些特定的输入功能[51-54]。 已经发现多刺树突可能具有NMDAR介导的超线性[50，55，56]。然而，最近的证据表明，这种超线性可能取决于脾后皮层的相同L5锥体神经元中的特定树突[57]，其中基底和簇状树突表现出超线性，而顶端斜树突表现出线性整合。至于小脑神经元，实验证据表明星状细胞表现出亚线性整合[58，59]。我们的结果与这些最近的实验结果一致，支持NMDAR的不同模式用于不同的树枝状整合。然而，根据树突，浦肯野细胞的非线性曲线的功能仍有待研究[59]。
3.2 不同突触输入之间的相互作用
对于神经元体细胞尖峰反应，有两种基本的激发模式，即常规尖峰和爆发尖峰[60-62]。就PC而言，常规或简单的尖峰主要由并行光纤触发，而突发或复杂尖峰则由爬升光纤诱导[63-66]。单个CF与PC近端树突进行约500次突触接触，以低频丢弃[37，42]。然而，这两种纤维之间的相互作用比预期的要复杂得多。PF和CF突触输入的结合活性，加上内在的树突状机制，允许神经反应具有完整的动态时空范围[41]。
已经发现，多刺PC树突具有由簇状PF输入产生的丰富的局部信号，可以进一步相加以产生局部再生事件[40]。然而，这背后的机制尚不清楚，我们的结果表明NMDAR与聚类PF输入一起，可能有助于复杂的尖峰响应。与异质性CF活性一起，PF和CF都可以干预PC活性。
远端树突，远端体细胞，不太可能被CF支配。它们在这项工作中显示的反应主要是树枝状过滤的产物。最近的研究表明，PC多刺远端树突表现出CS反应[40]。结合这些实验观察，我们还发现，只要表达NMDARs，远端树突就可以显示CS。更重要的是，不同的位置，从远端到中部和近端树突，都在清醒小鼠的静息状态下表现出CS反应[40]和自然感觉刺激[41]。
此外，抑制输入在调节神经元反应中也起着重要作用[43，67，68]。抑制和激发之间的相互作用可能以复杂的方式激发，具体取决于抑制输入位置[67-69]。对于浦肯野细胞，主要的抑制作用来自星状细胞和篮状细胞，其中星状细胞倾向于靶向PC远端树突，而篮状细胞主要靶向PC体细胞的更深部[70]。最近的实验表明，篮状细胞在抑制PC尖峰方面比星状细胞更有效，而两种类型的细胞在分子层的整个深度上提供连续的抑制[43]。虽然在我们目前的工作中没有对星状细胞和篮状细胞进行显式建模，但我们的结果与PC不同部位的抑制以不同方式调节PC放电的图片一致，特别是当NMDA的激发更强时（图7）。
3.3 限制
作为神经元之间信息传递的介质，NMDAR在神经回路的突触信息传递中起着关键作用[4，5，8]。我们目前的工作只考虑了NMDAR调控的单个神经反应计算单元的编码特性。作为神经网络中神经元之间连接组件的关键要素，研究NMDAR对神经网络中信息传递的影响将更有利于提高NMDAR在小脑信息整合中的作用。由于典型的细胞形态，神经元对不同强度的输入表现出分支特异性反应。树突可塑性可由突触或非突触活动模式触发，可能仅限于树突树的活动区域[48]。因此，探讨NMDARs对树枝状可塑性的影响具有重要意义[54，71，72]。
除了电路机制的可塑性外，NMDAR在树枝状集成中的不同作用还受到电压依赖性离子通道的调节。这种调节可以重塑突触整合轮廓，并使非线性整合更加线性[73，74]。结合小脑和皮质细胞中树突不同部位的多种线性和/或非线性突触整合[57-59]，未来的工作值得探索具有神经元计算功能意义的树突状整合的不同模式。
4 方法
4.1 神经元模型
为研究NMDA突触对PC反应的机制和作用，以及PC形态与NMDA受体表达的关系，构建了具有活动树突的小脑PC的详细区室模型。我们使用了公共档案 www.neuromorpho.org（NMO-3）上提供的豚鼠PC的00610D重建。为了确保形态特性的代表性范围，我们还检查了来自大鼠（NMO-00891）和小鼠（NMO-00865）的另外两个PC，具有不同的形态。每个神经元包含两个主要部分：树突和体细胞。枝晶的划分基于斯特拉勒策略[75]。
PC的建模参数与之前相同[75]。简而言之，该模型具有以下被动参数：膜电阻Rm= 5000Ω/cm2，轴向阻力 R我= 250Ω/厘米。膜电容 Cm设置为 0.8uF/cm2在躯体、躯干树突和光滑树突中，1.5uF/cm2在多刺树突中。模拟了13种不同类型的电压门控离子通道，其中<>种（P型Ca）2+通道，T 型钙2+通道，E 类 CA2+通道、持续K通道、A型K通道、D型K通道、延迟整流器、亚膜Ca衰变+++2+）插入体细胞和树突中。此外，仅将三个离子通道（快速Na通道，持续Na通道，异常整流器通道）添加到体腔中，并增加了两个离子通道（高阈值Ca）++2+-激活K通道，低阈值钙+2+-激活的K通道）仅添加到树突中。这些通道使用标准的霍奇金-赫胥黎公式。神经元的静息电位设置为-65mV，温度设置为37°C。 对于S5图，额外的复活Na通道应用于体细胞和树突，模型参数来自[76]。++
为了证明不同细胞类型的一般树突状分布，我们模拟了另外三个皮质细胞，如图6所示：L5锥体细胞，L4多刺星状细胞和L3锥体细胞取自[77]。这些皮质细胞的树突比PC少得多，同时表现出相似的生物物理特性。
4.2 突触模型
在我们的模型中，我们在多刺树突上随机分布了1000个突触，以接收来自PF的刺激输入，包括三种类型的受体模型，即AMPA （I），NMDA（II）和AMPA + NMDA （III）。在第三种受体模型中，AMPA和NMDA通道在每个突触处一对一共定位，并接收相同的输入[78]。AMPA和NMDA受体是两种兴奋性受体，可以介导兴奋性突触后电流，具有复杂的动力学。由上升时间常数τ描述的双态动力学方案突触上升和衰减时间常数τ衰变.因此，AMPA/NMDA受体的数学模型为Ir = gr× （V ? Er） 与 gr = gmax_r×重量×系数×Qr， 其中， r ∈ {AMPA， NMDA}， Ir是受体电流，gr是受体电导，V是突触膜电位，Er是受体反转电位，gmax_r is the maximum synaptic conductance, weight is the connection weight between the synaptic stimulus and the neuron, factor is to make the normalized peak of the conductance 1. Since NMDA-mediated currents often require AMPA-mediated depolarization to remove extracellular Mg2+ blockade of NMDA-associated channels [79], the associated channels open only when magnesium ions are blocked and NMDA receptors are activated. Therefore, the configuration parameter Qr of different types of receptor models is where, t
f是刺激到达的时刻，G毫克2+表示由Mg控制的通道2+.AMPA和NMDA受体均为双指数模型，NMDA受体模型比AMPA受体模型更复杂，具有更多的动态行为。
对于抑制性突触输入，GABA模型一个突触的应用动力学与AMPA突触相似，只是参数被调整为抑制性，如[65]。AMPA、NMDA和GABA的详细模型参数一个受体列于表1中。
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表 1. 突触电流的参数。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019.t001
4.3 刺激方案
突触输入使用NEURON包中提供的NetStim对象的修改版本进行建模。每个突触接收一个同时生成的独立尖峰序列[78]。单个刺激由一系列包含尖峰时间和尖峰间隔的尖峰组成，因此我们可以按前一个尖峰加上规则或不规则的时间间隔生成连续的尖峰序列。每个尖峰序列都是使用与 [75] 中相同的算法生成的。
4.4 数据分析
所有的模拟都是用NEURON 7.6进行的。使用 MATLAB 2017 分析了模型输出。所有模拟实验的时间步长设置为0.025ms。当膜电位在其位置越过正方向的阈值电压（-10mV）时，认为会发生简单的尖峰，并且相交的时刻是产生简单尖峰的时序点。同样，复杂的尖峰可以通过超过阈值的第一个时序点来定义。
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与图1相关。
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S1 图 与图1相关。
不同的体细胞反应取决于NMDARs在具有不同神经元形态的额外大鼠（顶部）和小鼠（底部）PC中的树突状位置。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019.s001
（提夫）
S2 图 与图1相关。
具有不同突发输入频率的多样化体细胞响应。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019.s002
（提夫）
S3 图 与图1相关。
具有和不使用A型K离子电流的多种体细胞响应，这有助于与NMDAR一起抑制尖峰。+
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019.s003
（提夫）
S4 图 与图2相关。
EPSP的轮廓和NMDAR在具有不同输入突触的四个位点的电压变化的相位图。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019.s004
（提夫）
S5 图 由复苏的Na离子通道诱导的具有自发活性的PC烧成模式。+
（A）与图1相关。不同的体细胞反应取决于NMDAR的树突状位置。（B） 与图 6 和图 7 相关。通过激发和抑制调节的简单和复杂尖峰的放电。NMDA/AMPA = 1。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019.s005
（提夫）
S6 图 与图5相关。树突在不同类型神经元中的相似性质。
（A）树枝状直径与树枝状到体瘤的距离。散点图中的每个数据点代表 NEURON 模型中的单个枝晶。与浦肯野细胞（943个树突）相比，三个皮质细胞的树突很少（83、80和104个树突）。（B）在每个树突上诱导的EPSP（兴奋性突触后电位）的峰值振幅随着到体细胞的距离而衰减。（C）EPSP峰值振幅在整个树枝状场上的分布。对于缩放条，最大峰值（PC为0.5 mV，L60为5 mV，L50和L4为3 mV）是不同的，并根据每个单元进行着色。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019.s006
（提夫）
S1 表。 八个刺激部位，与体细胞的距离不同，但直径相似。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019.s007
（三十）
S2 表。 六个刺激部位具有不同的树突直径，但与体细胞的距离相似。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1011019.s008
（三十）
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