无标度网络中的共振学习
塞缪尔·戈德曼，马克西米诺·阿尔达纳 ，菲利普·克鲁泽尔
发布时间：21 年 2023 月
抽象
由基因或机器等相互关联的组件组成的大型网络可以协调复杂的行为动态。一个悬而未决的问题是确定允许此类网络学习新行为的设计原则。在这里，我们使用布尔网络作为原型来演示网络集线器的定期激活如何在进化学习中提供网络级优势。令人惊讶的是，我们发现网络可以在不同的集线器振荡时同时学习不同的目标函数。我们将这种涌现特性称为共振学习，因为新选择的动态行为取决于轮毂振荡周期的选择。此外，此过程将新行为的学习速度比没有振荡的速度快一个数量级。虽然众所周知，可以通过进化学习来选择模块化网络架构来产生不同的网络行为，但强制集线器振荡作为一种替代的进化学习策略出现，不一定需要网络模块化。
作者摘要
由基因甚至机器等相互关联的组件组成的大型网络可以协调复杂的行为动态。一个悬而未决的问题是确定允许网络学习新行为的设计原则。在这里，在模拟学习周期时，我们随机修改网络组件之间的交互，并选择表现出所需行为的网络。令人惊讶的是，我们发现，当连接最多的网络节点（集线器）的状态在学习过程中被迫振荡时，可以比不振荡时更快地学习新行为。因此，我们称这种新属性为共振学习。值得注意的是，使用不同的强制振荡周期允许给定的网络学习不同的行为。共振学习可能与一系列生物系统的进化和适应有关，这些生物系统需要周期性的刺激来重新配置其动态以应对新的环境挑战。
引文： Goldman S， Aldana M， Cluzel P （2023） 无标度网络中的共振学习。公共科学图书馆计算生物学19（2）： e1010894. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010894
编辑 器： 亚米尔·莫雷诺，萨拉戈萨大学：西班牙萨拉戈萨大学
收到： 七月 13， 2022;接受： 24月 2023， 21;发表： 2023月 <>， <>
版权： ? 2023 高盛等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 所有相关数据都在手稿及其支持信息文件中。本文研究结果背后的计算代码可以在这里找到：https://github.com/samgoldman97/resonant-learning。
资金： 这项工作部分由哈佛系统生物学系暑期研究计划和哈佛微生物科学倡议暑期研究奖学金资助。P.C.承认NSF赠款111322的部分支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。
介绍
在过去的二十年中，一些实验表明，许多大型生物网络遵循无标度拓扑结构，其特征是存在一些高度连接的网络节点（以下简称集线器），这些节点控制着大多数网络活动[1，2]。例如，细胞转录网络已经进化到少数“主调节”基因可以控制大量下游基因的表达[3，4]。最近的实验进展使几个小组能够监测这些主调节因子的长时间序列表达（激活）[5]，并报告存在具有不同时间尺度的脉动行为[6，7]。总体而言，这些研究表明，脉冲的特定时间尺度可能与细胞的相应动态行为有关[7-12]。
一个合理的假设是，与主调节因子活动脉冲相关的多个时间尺度可能是通过进化选择的，以使细胞能够适应一系列波动的环境，如进食模式、昼夜节律，甚至生态时间。正如最近的一系列工作所讨论的那样，通过不同的时间尺度对不同细胞行为的选择性将成为对生物体生存至关重要的关键属性[13-16]。虽然“主稳压”和无标度网络拓扑的一些好处现在已经众所周知，但无标度网络拓扑、具有脉动活动的主稳压器以及复杂行为的演变之间的相互作用在系统层面仍然知之甚少。振荡行为不仅对基因调控网络很重要，而且更一般地说，对于控制重要细胞过程（如生长和分化）的信号转导途径也很重要[17]。
虽然通常很难预测如此大型复杂网络的行为，但使用布尔网络模型来模拟复杂网络元素之间交互的复杂性是标准做法[18]。尽管规则简单，但布尔网络已成为强大的系统，可以成功地近似许多技术和生物系统的动态行为，这些系统和生物系统具有复杂的时间依赖行为，如社会互动[19]，基因调控[20-22]，电网[23]和工业过程[24]。].除了模拟网络功能外，这种布尔网络还可以被扰动并朝着目标行为进化，以研究和理解现实世界的进化和适应过程，其控制参数通常仍然未知[25-27]。
受这些生物学考虑的启发，我们询问是否可以进化具有无标度拓扑的布尔网络并学习新的复杂行为，以便特定的外部时间尺度可以与某些动态行为相关联。在操作上，我们通过在网络的高度连接的节点（例如主调节器）上应用具有特定时间尺度的振荡周期信号来模拟外部时间尺度的影响。我们询问此过程如何有助于协调这种大型非线性动力系统的期望行为。更明确地说，让我们假设一些新的环境挑战需要网络开发内部响应，我们称之为目标响应函数F（t）。同时，网络在其一个集线器中接收周期性的外部输入信号I（t）。我们想回答以下问题：输入信号I（t）应该具有哪些特征才能使细胞以最有效的方式朝着目标行为F（t）进化？
了解网络如何适应或随着时间的推移而演变以响应周期性扰动一直是一个丰富的研究领域。定期应用于网络节点的噪声和小扰动都可以极大地改变网络的结果及其演变。斯特恩使用考夫曼网络群体实现了一种进化算法，以证明应用于随机选择节点的“噪声信号”，在几代进化学习轮次中重复，产生所需的行为，当噪声输入信号被移除时，这些行为不会恢复[28]。从控制的角度来看，Cornelius等人展示了一种策略，当网络中只有一小部分可访问的节点可以被修改时，使用扰动将网络引导到期望状态，与现实世界的设置（如治疗设计）平行，当只有一部分基因或基因产物可以被有效地下药以“拯救”网络时[29].更接近我们的方法，另一条研究揭示了振荡输入（通常称为“调频”信号）如何在小电路设置中解释。Gao等人考虑了小子网基序如何处理和响应复杂的输入信号，Rue等人观察到布尔网络中的各个节点可以中继传入时间信号的频率[30，31]。然而，据我们所知，这些研究都没有专门试图描述振荡输入信号如何在网络进化学习中使用。目前尚不清楚轮毂节点上的持续振荡输入信号（如实验中观察到的信号）如何塑造大型动态系统（如随机布尔网络）的动力学。在这里，使用进化算法，我们发现当集线器被迫以不同的周期脉冲时，这些网络可以学习不同的目标行为，而当没有振荡时，它们就不能。我们将这种基于网络的学习的新属性称为输入振荡，共振学习。
网络模型
我们使用随机布尔阈值网络（RBTN）作为原型，用于研究包含反馈回路的大型动力系统[32，33]。RBTN已成功用于在某些生物体中重现实验观察到的基因表达模式[34，35]。我们定义具有 N 个节点的网络，{σ1、σ2,...,σN} 和一组有向边 E、.在任何时间步，每个节点σ我可以获取值 0 或 1，分别对应于表达式状态 OFF（非活动）和 ON（活动）。整个网络在时间t的状态，我们称之为σ（t），是所有基因在时间t的状态：σ（t）= {σ1(t），σ2(t），?，σN(t）}。
每个节点的状态由其一组调节器（或输入）决定。但是，构建拓扑在统计上类似于在真实生物体中观察到的网络，而不是为每个节点分配一组输入σ我，我们最好分配它的输出（σ的节点集我调节）。通过将输出分配给网络中的每个节点，然后确定所有节点的输入（反之亦然）。我们选择无标度网络拓扑，其中每个节点的出度连接数根据幂律分布 P（k） = Ck 随机分布?γ，其中 C 是归一化常数，γ 是表征网络拓扑的无标度指数。如果 k我节点σ的输出我从网络中的任何位置随机选择，只有出度拓扑是无标度的，而入度拓扑是具有泊松分布的均匀随机（Erd?s-Rényi）。这种拓扑结构由大量生物网络共享[36]，赋予了调节大量下游节点的“枢纽”的理想特性[37-39]（图1A）。例如，在调控转录网络中，这些枢纽可以代表中枢内源性调节因子，如西格玛因子。此外，我们之前表明，无标度网络比同构网络更有效地向目标函数演化，这使得无标度网络成为识别大型动力系统进化学习特性的潜在候选者[40，41]。
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图1.
集线器振荡对下游节点的影响 （A） 网络拓扑的示例，其中下游节点（红色）响应给定的振荡输入集线器行为（蓝色）。（b） 单节点频率响应。功率谱（下图）根据随机选择的下游节点的时间序列计算，当集线器节点以特定频率振荡时（顶部）。此处绘制的频率与周期 （） 直接相关。输出节点的功率谱表现出比输入信号更高和更低的频率。相应的时域序列可以在SI中找到（S3文本中的图1）。（三）网络响应的输入输出关系。当输入集线器以f = 0的频率振荡时，将显示所有非冻结节点（行）的同一网络的频率响应。1，相当于T=10。为清楚起见，输入方波时间序列及其相关功率谱显示在输出功率谱上方。频率轴与轮毂的输入频率 N 进行归一化0 = f = 0.1，表明谐波主导下游节点的行为。对 SI 中的输入周期 T = 8 重复此过程（S4 图）。
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RBTN 状态σ（t） 的更新规则基于简单的阈值激活函数（S1 文本中的图 A）。我们定义了更新规则，使得下一个时间 t+1 步的任何节点的状态由传入连接的权重与时间 t 处输入节点的状态之间的乘积确定：
(1)
重量 wij对于网络中来自节点σ的每个有向边j到节点σ我取自区间 [?1，1] 上的分布 P（w） 均匀，而 wij= 0 如果σ之间没有连接j和σ我.因为每个信号σ我从其调节器接收是相加的，每个重量Wij以不同的强度对其目标节点施加抑制或激活作用。负权重对应于抑制性相互作用，而正权重对应于激活相互作用。众所周知，一些抑制因子在无活性时对靶基因有积极作用。更新规则会考虑此效果。为了看到这一点，让我们假设σj是σ的压制者我.相应的重量wij为负数。当抑制器σj不存在 （σj= 0），权重wij不出现在方程（1）的总和中，这有效地有助于总和的更正值，并使调节基因更有可能σ我处于活动状态。当没有激活调节剂（具有相应的正权重）时，也会发生类似的情况。因此，方程（1）中的更新规则模仿了一个生物调控网络，其中基因只有在其调节因子（无论是活性还是非活性）的综合作用为正时才活跃。鉴于方程（1）中明显的不连续性，网络的动态行为是高度非线性的。总之，这个简单的非线性规则可以产生丰富多样的动力学行为，并重现实验观察到的基因表达模式[34，35，42]。
请注意，方程（1）中给出的动态更新规则是确定性的。由于可能的网络状态的总数是有限的并且等于 2N，从一个初始条件开始 σ（0） = {σ1（0）， σ2（0），?，σN（0）} 经过一些迭代后，网络将不可避免地陷入先前访问的状态。从那时起，网络将经历一组网络状态，这些状态将永远重复。这组状态称为吸引子。一个网络可以有多个吸引子。网络属于哪个吸引子取决于特定的初始条件。不同的初始条件可能导致相同的吸引子或不同的吸引子。所有可能的吸引子的集合被称为吸引子景观（类似于Waddington引入的表观遗传景观）。Kauffman首先假设，然后由Huang等人通过实验证明，网络的动态吸引子可能对应于不同的细胞类型或细胞命运[43]。因此，控制具有外部扰动的网络动态吸引子的行为非常重要。
方法和结果
集线器振荡在下游节点中传播
首先，我们应该提醒的是，布尔阈值网络表现出从有序到混沌动力学的二阶相变（参见 [32] 和 S1 文本中的图 B）。该相变由两个参数控制：平均输入连接度K我（每个节点的平均调节器数量）和不对称参数αw = μw/σw，其中μw是权重分布 P（w） 和 σ 的平均值w其标准差。平均输入连接数 K我反过来由无标度指数γ决定。在下文中，我们将分析当网络的主要枢纽受到振荡信号的干扰时，吸引子景观如何变化。这项工作中呈现的所有结果都符合αw= 0 考虑激活和抑制相互作用的相似部分。
为了探究集线器振荡对网络节点和吸引子动力学的影响，我们模拟了集线器节点σ的大规模无标度网络（γ = 1.9）枢纽，具有最高传出连接的节点，被迫以预设的切换速率周期性振荡。当只有主枢纽被迫振荡以最小的外部扰动分析进化学习过程中最简单但重要的案例时，我们提出了结果。显然，被迫振荡的轮毂越多，它们对动态的影响就越大。我们选择无标度指数 γ≈1.9，因为它对应于 S1 文本中图 B 所示的二阶相变的临界状态，其中学习算法最具影响力（S1 文本中的图 G ）[41]。在网络中，集线器σ枢纽，与任意选择的响应节点一起被选为输入σr、“报告器”或输出节点。我们使用周期为T的周期性和对称方波作为轮毂的驱动输入信号（图1A）。令人惊讶的是，我们发现强制网络中与报告节点（图1A，红色）相关的不同时间序列输出（吸引子周期）可以通过应用于σ的不同输入振荡周期来诱导枢纽.鉴于 T 仅定义σ枢纽在 0 和 1 状态之间切换，令人惊讶的是，这种集线器强制振荡会导致截然不同的网络周期。
我们首先确认，这种行为不是由于外部扰动而重新定义相变阈值位置的结果。为此，我们通过计算从两个略有不同的初始条件开始的两个不同网络轨迹之间的汉明距离来模拟有序到混沌相变。（网络轨迹是从初始条件σ（0）开始，从方程（1）中给出的动态更新规则的重复迭代中获得的一系列状态σ（2）→σ（1）→σ（0）→?σ（t）→?σ（∞）。我们发现，在存在和不存在集线器节点振荡的情况下，这种转变都发生在 γ = 1.9 处（S1 文本中的图 B）。
为了可视化网络在持续的集线器振荡下已经达到了一个稳定的新吸引子周期，我们监测网络的单个节点对各种输入周期T的响应。也就是说，我们允许网络在以下限制下在许多时间步长内更新σ枢纽在特定周期 T 处振荡。令人兴奋的σ枢纽在某个时间段，T 将为每个节点产生新的时间序列σ我在网络中。为了评估下游节点传输与驱动振荡轮樟相同或不同频率的程度，我们计算了与每个节点相关的时间序列的功率谱密度（S1文本中的图D σ我.通过检查单个下游节点的情况，我们可以看到，当输入信号的周期为T = 8（蓝色）时，网络会产生谐波和次谐波响应频率（图1B）。另一方面，当输入周期为T = 10（红色）时，下游节点仅表现出谐波。需要注意的重要一点不是周期 T 的确切值，而是集线器节点上不同周期的输入振荡会在输出节点上引起一系列下游行为。为了清楚起见，我们首先展示一个具体的例子（图1B）。为清楚起见，我们将网络中的谐振频率定义为输入振荡频率的倍数。我们可以通过反转任何谐振频率将其转换回时域，给出共振周期。周期 T = 10 时，输入频率为 N0= 0.1，谐振频率为 5N0= 0.5，对应于共振周期 T分辨率= 2.然后，我们使用热图总结下游节点的一般行为，该热图描述了在“开”和“关”状态之间来回切换的所有非冻结节点的功率谱（图1C）。根据无标度指数γ的值，一小部分网络节点将在整个动态轨迹中保持“冻结”。在有序状态下，几乎所有节点都将保持冻结在值 0 或值 1 中。在混沌状态下，几乎所有节点都会随着时间的推移而改变其值。在临界点γ≈1.9，一小部分节点将保持冻结状态，互补部分将随时间变化。该分数根据网络实现和初始条件而波动很大。我们观察到，虽然控制轮毂的振荡具有固定的单一时间尺度，但下游节点的振荡频率范围与强制振荡轮毂的频率范围不同。
轮毂振荡引起共振吸引子周期
在观察到单个节点对给定的输入周期做出明显的响应之后，我们询问当我们考虑整个网络的状态σ（t）级别的系统状态时，我们是否可以观察到更一般的行为。正如在模型网络部分提到的，我们网络的更新规则（方程（1））是确定性的。因此，状态空间具有有限数量的状态，因此网络最终将进入一个固定的状态循环，这被称为吸引子循环。我们定义开始 t1和结束 t2的吸引子周期是状态σ的前两个时间点（t1） 和σ（t2） 变得相等：σ（t1) = σ（t2），以及时间 t 之前的所有网络状态1属于网络的瞬态状态（有关进一步说明，另请参阅在 S1 文本中定义吸引子）。我们使用吸引子周期作为表征网络整体动态行为的手段。然后，我们询问与给定网络相关的吸引子如何响应振荡输入而受到干扰。
我们首先指定一个零实验进行比较。也就是说，由于振荡输入信号涉及在集线器节点的 0 和 1 状态之间切换，我们将基态吸引子定义为当网络的集线器节点被阻塞时所有吸引子周期的集合，使其保持恒定，处于 0 或 1 状态。也就是说，我们可以对给定网络的许多不同的初始条件进行采样并强制σ枢纽(t） = 常量。网络状态及其随时间推移的进展定义了给定网络的基态吸引力盆地。我们将网络的基态吸引子定义为当集线器冻结在0或1时达到的吸引子，类似于在未受干扰的细胞中，几个重要的基因是组成性表达或不断不表达的事实。为了使这些基因改变其表达行为，细胞必须受到外部刺激的干扰。信号通路也发生了类似的情况，信号通路通常由持续的外部刺激触发。
根据这个零参考方案，每个网络状态（初始条件）最终将收敛在一个吸引子周期上，我们可以量化每个网络状态与其相应吸引子的距离，作为收敛到该吸引子所需的时间步长数（图2A）。我们将这个距离称为任何给定网络状态的“高度”。在此方案中，当集线器被阻塞为固定值时，作为吸引子周期一部分的网络状态被视为高度为 0。我们强调吸引子代表细胞类型或细胞命运的事实。因此，已经在其中一个吸引子中循环的网络表示细胞的特定功能状态。振荡控制集线器的效果类似于激励网络，该网络在集线器状态固定（ON或OFF）时定义的这些基态景观之间来回反弹。有趣的是，我们发现这个过程产生了新的吸引子周期，这些吸引子周期与参考吸引力盆地共享一些状态，但也显示出新的状态（图2A）。因此，当集线器节点被迫振荡时，网络会收敛到平均高度不为零的新吸引子周期上。通过为样本网络创建吸引子景观可视化（N = 1000，γ = 1.9），可以在实践中看到这种效果。当输入节点被迫振荡时，从以前未参与周期的网络状态（红色节点）创建新的吸引子周期（图2B）。
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图2. 创建新的吸引子景观。
（A）振荡轮毂产生新的吸引子周期。在非振荡设置中，网络状态（蓝色）将收敛在确定性吸引子周期（漏斗底部）上。但是，通过振荡σ枢纽创建新的吸引子循环（红色）。新周期与基态循环之间由一个非零高度隔开，该高度表示当轮毂停止振荡时，新吸引子松弛到基态的状态数。（B）可视化真实的吸引子景观。当网络状态固定为 ON 或 OFF 状态时，从各种输入条件探测 N = 1000 且 γ = 1.9 的示例网络。箭头表示网络状态转换，当输入在 ON 或 OFF 状态被阻止时，此网络的吸引子周期状态显示为蓝色。输入节点振荡时出现的新吸引子状态也显示为红色，输入振荡 T = 4 的示例吸引子周期用周期突出显示。（三）网络的松弛时间。平均松弛时间 t 根据 1000 个节点的网络的无标度参数γ进行描述。松弛时间定义了当集线器从σ切换时，网络进入新的基态周期所需的时间枢纽= 1 到 0（反之亦然）。（D） 新吸引子的高度与无标度参数和轮毂振荡周期的函数关系。对于每个 T = 4、T = 8、T = 4 和 T = 4，绘制来自 10 个不同网络的新吸引子的平均高度（1，000 个随机初始条件）。对于更混沌的网络（γ>1.9）的新吸引子循环产生更大的高度，即新的循环状态在参考盆地中更远。
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接下来，我们表征可以产生新吸引子周期的最长振荡周期。我们推断，如果切换的周期σ枢纽在 0 和 1 状态之间太长，网络将表现出具有相同吸引子的极限行为，就好像σ枢纽在 0 或 1 处被阻止;在这种情况下，不会达到新的吸引子循环行为。为了确定可以产生新吸引子的最长可能振荡周期，我们模拟随机初始条件，将集线器阻塞在0（或1）状态，并允许网络落入吸引子周期。然后，我们将输入中心节点切换到 1（或 0）状态，并测量网络在新的集线器状态下达到新的吸引子周期的松弛时间。我们在 1，000 个不同的网络和初始条件下重复此过程，以获得各种γ指数的平均弛豫时间。我们认为这个松弛时间是评估最长持续时间的估计值，超过该持续时间，网络将对集线器的振荡不敏感（图2C）。γ = 3.0 的网络有松弛时间，t放松= 4，因此能够引起新行为的轮毂振荡的最长周期是该松弛时间的两倍 T = 2t放松= 8。此外，我们发现具有接近临界行为（γ = 1.9）状态的网络的最长松弛时间为t放松= 20。因此，任何大于 T = 2t 的周期放松= 40 不会产生新的吸引子周期，并且无论振荡周期有多长，都将与 0 高度相关联。
使用平均“高度”作为指标，我们构建了一个相位图，以说明新的吸引子周期与初始基态周期在统计上的差异，作为无标度指数的函数，γ。为此，我们在存在振荡σ的情况下，在区间 [1.7，3] 中生成并检查不同γ值的网络枢纽具有不同的输入周期。正如预期的那样，具有较大γ的网络更有序，并且落在高度接近0的基态吸引子周期上，而具有γ≤1.9的更关键和混沌的网络表现出由更高高度的网络状态组成的新型吸引子周期（图2D）。该图表明，当考虑更长的振荡输入时，关键动态对于创新吸引子变得必要。相比之下，即使在存在快速振荡输入（较短的时间尺度）的情况下，稀疏连接的网络也会产生微不足道的行为。总之，这些观察结果指出了生物网络可能已经收敛于拓扑结构γ~1.9的关键机制的解释，因为它们在动态上更具可塑性，并且以更广泛的行为响应外部时间输入，而对初始条件的变化非常敏感。总体而言，只要网络对γ<1.9（S1文本中的图E-F）足够关键，新生成的吸引子实际上彼此之间和基态吸引子都是新颖的（图2B）。
这些吸引子不仅可以通过指定特定的输入周期来选择，而且我们发现这些新选择的吸引子对初始条件的变化具有鲁棒性。具体来说，我们可以将这种稳健性估计为通过对大量初始条件进行采样来识别的新吸引子周期的数量。我们为每个网络和输入周期绘制随机初始条件，并确定唯一吸引子的比例。在临界状态下γ = 1.9时，我们发现平均只有不到20%的初始条件产生不同的吸引子，这表明这种景观的稳健性（S1文本中的图G）。在布尔无标度网络中，只需更改单个输入枢纽节点的方波周期持续时间即可诱导新的吸引子周期。这些新的吸引子周期对不同的初始条件具有鲁棒性，并且主要由轮毂振荡周期的持续时间决定。我们将共振吸引子周期称为这些新的网络行为，这些行为是通过强制集线器上的周期性输入引起的。这个看似简单的结论揭示了一种新的新兴动态行为：中央监管中心的振荡可以诱导由新的和独特的吸引子代表的完全不同的网络行为。
共振吸引子周期表现出快速学习动态
到目前为止，我们刚刚分析了迫使中心节点保持恒定或以给定频率振荡对网络动力学的影响。在下文中，我们将进行经典的进化实验，以训练（适应）网络，以学习存在或不存在振荡外部信号时的预定义行为。为此，我们实现了彼此独立进化的网络群体。每个网络的主集线器被迫以给定的固定频率振荡。群体中的每个网络都发生了突变，然后我们检查报告器节点是否表现出更接近预定义目标行为的行为。行为接近目标行为的网络被复制并保存下来传递给下一代，而偏离所需行为的网络将被丢弃。通过这种方式，种群中的所有网络最终将收敛并学习所需的行为。
众所周知，无标度网络可以比同构网络更快地进化学习新行为[41]。然而，我们现在要问的是，新的共振吸引子周期是否也可以学习新的目标函数。此后，我们遵循进化学习方案[41]。我们首先初始化一个 N 的群体流行= 临界状态附近的 50 个无标度网络，γ = 1.9。考虑到大型网络模拟的费用，我们使用大小为 N = 500 的网络，我们确认其进化性能与大型网络几乎相当（S1 文本中的图 H）。我们验证了具有这种参数化的网络既具有适应性（即，比更有序的网络进化得更快），并且具有相对较少状态的吸引子周期（S1文本中的图I和J）。
该学习算法的目标是以这样一种方式发展网络行为，即网络的单个输出节点表现出与目标函数相同的“开”和“关”状态的时间序列，这是长度为 L 的预定义固定随机序列 0 和 1c (S1文本中的图K）。这样的目标函数代表了一个复杂的网络响应，它示意性地模拟生物系统在不断变化的环境中需要完成的工作。随机选择的输出节点和目标函数在整个学习周期中保持不变。我们执行G = 10的每个模拟5代。在每个学习代中，我们从 N 中的每一个生成 M = 3 个突变网络流行网络。我们对所有网络（包括未突变网络）学习所有目标函数的程度进行评分。我们选择得分最高的N流行来自大小为 4N 的临时人口的网络流行（亲本和突变网络，S1文本中的图L），并对所有G = 10重复此过程5代。
为了改变每个网络，我们使用 μ = 0.02 的固定突变率，这样我们以概率μ突变网络中的每个节点，使用与 [41] 中相同的优化条件，概率相等。某些节点的突变涉及更改传出边的权重或目标节点。通过仅修改目标节点或权重，我们保证保持网络的幂律超出度分布。
为了对给定网络在一代中的性能进行评分，我们随机选择网络的初始条件（即每个节点的一组“开”和“关”状态）。然后，用输入周期 T 振荡输入节点，我们允许网络随着时间的推移进行更新，直到它落到长度为 L 的吸引子上。我们取此吸引子周期中输出节点的时间序列，并估计该时间序列与长度为 L 的目标时间序列之间的距离c (图3A）。更具体地说，让我们成为我们希望报告器节点在 L 期间遵循的目标时间序列c时间步长（每个值先前已定义为 0 或 1），而 是报告器节点在这些 L 期间网络动态下的实际值c时间步。为了确定报告节点再现所需信号的程度，我们计算这两个时间序列之间的汉明距离，如下所示：
因为我们希望这个评分函数对吸引子周期时间序列的偏移量不变，所以我们考虑了目标函数上的所有循环排列（从随机初始条件开始，周期为 L 的周期吸引子可以在其任何 L 组成点处达到）。此外，L≠Lc，所以我们重复两个时间序列，长度 L′ = min（L， Lc).通过这样做，我们避免了因长度与目标函数不匹配而惩罚吸引子周期。因此，为了避免这种不匹配，在前面的方程中，我们使用 L′ 而不是 L 计算汉明距离 hc.因此，我们为长度为 L 的单个目标函数定义分数c，进化过程的适应度，作为补码 Fitness = 目标函数和输出节点时间序列之间平均汉明距离 h 的 1?h（S1 文本中的图 K）。因此，如果汉明距离的最小值 h = 0（两个信号相同），则适应度达到其最大值 Fitness = 1，而当汉明距离获得其最大值 h = 1（输出行为与所需行为之间的最大不一致）时，适应度为 Fitness = 0。请注意，我们这里有三个重要参数：外部信号强制中心节点的周期T，长度Lc所需目标函数，以及周期性强制信号下吸引子的周期L。
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图3. 振荡集线器存在的网络演进。
（一）学习多个目标的适应度函数。网络中下游任意选择的输出节点通过其与随机生成的目标函数的相似性进行评分（有关更多详细信息，请参阅 SI）。（二）学习多种功能。网络学习多个随机目标函数以匹配相应的输入周期。集线器节点在所有预选的输入周期 T 下连续振荡1， T2,..,TM从随机条件开始的单独运行中。在每个学习周期中，我们评估输出节点上的吸引子周期与相应目标函数f的接近程度。1(t）， f2(t）,..fM(t） 通过其所有试验的均方适应度函数。（C）具有振荡轮毂的无标度网络可以学习多个目标函数。N = 10，γ = 500.1的9种不同仿真表明，在性能损失之前，网络最多可以学习与7个输入频率相关的7个不同的目标函数。为了减少试验间变异性产生的方差，行为平均为30个试验1-3个靶点，20项试验4-5个靶点，10项试验6-7个靶点。（D）具有固定状态的集线器的网络学习速度要慢得多。不是允许网络在存在具有预选周期的振荡中心的情况下学习，而是为集线器提供一个固定状态和一个目标周期，就像之前的学习过程（强制中心节点保持不变）一样。有趣的是，虽然我们可能期望网络学习得更快，因为它只需要关注 3 中的 2 个500总输入状态，在这种替代方案下，网络学习的速度比存在振荡集线器时慢得多。（E） 学习周期中（C）和（D）的结果汇总图 103 和 105.具有共振学习方案的网络比必须使用非振荡集线器学习的网络更适合，无论集线器节点是固定的还是允许自由更新的。条形图以标准误差绘制。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010894.g003
每一代，只有 N流行网络（满分 4N流行） 具有最低的 Fitness 值将传递给下一代（S1 文本中的图 L）。此外，太长的目标函数也很难学习，特别是当它们的长度超过网络的松弛时间时（即吸引子景观的平均“高度”，参见S2文本中的图1B和M）。因此，对于 N = 20 的网络，我们将学习算法限制为输入周期 T < 500。有趣的是，我们发现轮毂振荡周期T决定了吸引子周期L的长度，并且当输入周期T等于长度L时，网络学习目标函数的效果最好。c目标函数 （T≈LC，请参见 S1 文本中的图 N）。
由于网络可以表现出不同的吸引子周期以响应不同的输入集线器频率，因此我们询问这些网络是否也能够进行时分复用，即当网络集线器暴露于不同的输入周期时学习不同的目标函数。具体来说，时分复用意味着我们要求网络将集线器的特定输入振荡周期映射到学习相应的目标。在此设置中，网络从每一代期间完全随机的初始条件状态开始，以探测集线器振荡是否足以进行时分复用。直观地说，我们现在要解决的问题如下。想象一下，我们有 M 个不同的目标函数，并且我们强制网络一次，一次一次，使用 M 个周期为 T 的不同周期信号1， T2，?，TM.施加每个外部信号，从随机初始条件开始动态。从一个实现到另一个实现的变化是初始条件和应用于集线器的外部信号。是否有可能通过应用M个不同的外部振荡信号使网络学习M个不同的目标行为？如果是这样，强制信号的周期必须满足哪些条件才能使网络适应M个不同的响应？
重要的是，由于振荡轮毂的特定周期决定了新谐振吸引子的长度，因此我们仅限于将每个目标函数的长度设置为与每个不同的轮毂振荡周期相同。我们生成一组长度为 L 的 M 目标函数1， L2，?LM我们选择了一组具有预定义周期 T 的振荡输入函数1， T2，?TM这将对应于每个目标函数的长度，即 L我 = T我.每个振荡函数都应用于网络的枢纽节点，我们允许网络收敛在一个吸引子周期上;使用不同的随机初始条件重置网络，并应用下一个振荡函数。此外，为了强制同时学习多个函数，我们将不同输入周期-目标函数配对的均方误差作为适应度（图3B）。在整个学习（适应）过程中，总体中每个网络的输入中心和目标节点都是相同的。
我们发现，这些网络可以通过简单地在学习周期中改变振荡轮毂的周期来学习几个不同的目标函数，以最小化所有目标-实际行为匹配之间的汉明距离h。我们下面将这种基于网络的学习过程称为共振学习。我们看到网络首先学习较短的时间尺度目标，然后再学习较长的时间尺度目标（图3C）。当具有不同时间尺度的函数的M个数量增加时，这种层次结构就会消失，然后网络努力学习较长的时间尺度函数以及具有较短时间尺度的函数（图3C）。此外，如果我们挑战网络学习不同的目标以匹配集线器的不同输入序列（所有周期 T = 10），我们发现函数的适应度不再能够收敛 M>7，这表明 7 个函数可能是本分析中使用的网络容量的上限（S1 文本中的图 O）。然而，重要的一点不是上限的具体值M = 7，而是存在这样一个上限的事实。
我们现在比较了另外两种替代进化方案下的学习效率：一方面强制中心节点保持不变，另一方面让它自由地遵循方程（1）中的规则。在这两种情况下，我们都允许中心节点的传出权重在学习过程中发生突变（如振荡输入信号情况）。由于现在集线器节点要么保持不变，要么可以自由地遵循方程（1）中的更新规则，因此我们无法通过具有不同周期的输入信号来区分集线器节点的行为。因此，现在不是使用不同频率的M输入振荡，而是通过从M个不同的预定义初始条件（图3D）开始动力学来实现网络多路复用学习。令人惊讶的是，我们发现，通过此过程，网络无法以与存在振荡集线器的共振学习相同的效率学习任何目标函数（S3文本中的图1E和P）。即使对于学习三个目标函数的最直接任务，共振学习方案的收敛速度也比使用非振荡集线器学习这三个目标函数至少快一个数量级。我们将存在固定枢纽状态的不良学习归因于网络无法在没有振荡的周期性输入的情况下学习更长的目标周期，该输入迫使网络创建与目标函数长度相同的吸引子周期。
接下来，我们不是使用周期性方波函数来强制集线器的状态，而是询问其他周期性但不规则模式是否可以在学习中提供优势。（例如，我们将长度为 T 的随机序列作为输入信号，并重复它以使其与周期 T 周期相同。首先，我们测试一个简单的学习案例，其中网络必须学习长度{L1， L2， L3} = {8，10，12}。如上所示，当我们使用匹配的方波输入周期{T1， T2， T3} = {8，10，12}。相比之下，我们表明，当我们使用长度为 0 和 1 的周期性但随机模式时 {T1， T2， T3} = {8，10，12}，而不是规则的方波，网络仍然可以有效地学习，这表明与输入振荡相关的时间尺度，而不是特定的重复模式可能是共振学习的关键特征（图4A和4B）。另一种解释是，在整个进化过程中，网络可以合并任何特定的输入集线器状态序列，以便学习（适应）任何目标功能，而不是识别引入集线器节点的信号的周期性。为了排除这一假设，在涉及长度{L 的三个不同目标函数的学习过程中1， L2， L3} = {8，10，12}，我们使用作为输入信号，迫使集线器三个不同的时间序列，其序列不显示特定的时间尺度，类似于白噪声（没有任何周期性）。在这些条件下，我们发现在没有典型时间尺度的情况下使用白噪声作为输入函数时，学习性能会下降（图4A和4B）。
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图4. 学习完全取决于振荡的时间尺度。
（A） 不同的周期中心输入时间序列。定义了三种不同的输入类型：我们之前使用的方波输入，具有固定序列且没有特征时间刻度的白噪声模式，以及具有固定周期的重复模式输入。（B）输入周期振荡比输入模式更重要。显示了三种类型的输入序列上长度为 8、10、12 的三种不同目标函数的多重学习，网络 N = 500，γ = 1.9。重复模式输入和方波输入比白噪声输入产生更快的学习速度，表明与时间尺度相关的集线器振荡比特定的重复模式更重要。
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由于集线器振荡输入信号的特定模式不是网络有效学习目标函数的中心，因此我们询问网络是否能够在一次进化运行中学习与不同模式输入的函数相同长度的多个目标函数。事实上，我们发现网络可以学习多个目标函数来匹配长度为 10 的输入（S1 文本中的图 O）。相反，当目标长度变化时，网络在学习具有较长周期的目标函数之前完全学习较短长度的目标（图3B-3D）。总之，这些结果使我们提出，与输入周期相关的明确定义的时间尺度是控制共振学习的关键特征。
讨论
细胞和其他复杂的动力系统经常受到振荡的外部信号的影响。在存在周期性刺激的情况下，这些系统的演变和适应需要对其动态网络进行内部重新配置，以应对与这些周期性信号相关的环境挑战。例如，细胞外培养基中的钙振荡触发精子细胞使卵子受精的基本功能[44]。免疫T细胞可以选择性地滤除外部周期性信号的频率，从而引发不同的炎症反应[17，45]。一个重要且仍然悬而未决的问题是确定细胞在振荡信号存在下可以发展新功能的进化机制。细胞可以进化并适应几乎任何环境，尤其是振荡环境。但是，细胞（或任何其他复杂的动力系统）如何利用振荡环境来进化和开发新功能尚不清楚。
在这项工作中，我们使用布尔阈值网络作为基因调控网络和信号通路的成熟原型模型。我们证明，通过迫使网络集线器振荡，我们可以诱导各种各样的新型吸引子周期，这可以解释为细胞的新表型或动态状态。此外，这种输入振荡不仅可以选择并迫使网络执行新的行为，而且还具有明显的进化学习优势，即当振荡外部信号存在时，网络可以更容易和有效地学习新的预定义目标行为。
我们的研究结果为最近的生物学观察提供了一个合理的解释[6，7]，表明主调节节点可能具有独特的准备，只需通过频域而不是时域中的脉冲输入来协调整个网络行为。我们的结果还支持实验观察，表明细胞可以通过过滤掉输入信号的频率而不是振幅来发展新的表型[17]。为了实现这种行为，网络不必改变其整个吸引子（或表观遗传）景观。由于外部周期性扰动，同时保留了基态的摄动，出现了新的吸引子。这是网络在临界点运行的典型行为。事实上，这也是我们选择与在临界状态下运行的网络合作的原因，因为已经证明，面对外部扰动，关键网络可以同时结合稳健性（保留旧表型）和适应性（新表型的出现）[36，46]。
更一般地说，我们观察到的共振学习现象为如何控制复杂的网络行为打开了大门，这些策略只能访问少数节点，如集线器。令人惊讶的是，在没有类似任务的振荡输入的情况下，共振学习的性能优于类似的学习过程几个数量级。先前的研究表明，拓扑分离到网络架构的不同域（或基序）对于学习多个任务是必要的[47，48]。相比之下，我们在这里发现了一个替代和补充的过程，通过这个过程，网络可以通过依赖网络的动态属性来学习多个任务，而不仅仅是静态的网络结构。这一发现可能对理解在不断变化的环境中发挥作用的进化机制具有重要意义。我们的结果表明，当环境周期信号的时间尺度与需要学习的新目标吸引子的时间尺度一致时，学习是最优的（共振）。因此，单个网络可以学习一系列具有不同时间尺度的新吸引子。如前所述，网络的集线器需要由振荡信号激励，其时间尺度与定义新学习吸引子的时间尺度相同。当然，可以学习的不同吸引子的数量受到响应集线器振荡信号的最长时间尺度的限制，我们将其报告为弛豫时间。
总的来说，我们的结果表明，共振学习是一个潜在的有用属性，然而，在这项工作中，我们没有直接将其应用于已知和复兴的机器学习框架。相反，我们的目标不是生成最有效的算法来使网络学习任何特定任务，而是表征振荡环境在生物体和复杂动力系统的进化中可能发挥的作用。从生物学的角度来看，我们的研究结果表明，振荡环境可以通过进化适当的响应来增强调节和信号网络适应新挑战的能力。重要的是，关键性在这个学习过程中起着至关重要的作用。在有序状态下运行的网络过于“僵硬”，并且没有表现出足够的动态丰富性来开发新功能。混沌状态下的网络对外部刺激过于敏感，并不断改变其行为，使它们无法保留获得的功能。相比之下，我们的结果表明，与没有振荡信号相比，在临界状态附近运行的布尔网络可以根据输入信号的频率更快、更有效地学习新任务。总的来说，我们的研究揭示了大型动力系统的新特性，以及进化如何利用它来选择和学习新的动力行为。
支持信息
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补充资料无标度网络中的共振学习塞缪尔·戈德曼一个， 马克西米诺·阿尔达纳b,*和菲利普·克鲁泽尔*哈佛大学约翰·保尔森工程学院分子与细胞生物学系哈佛大学应用科学，剑桥，MA 02138，美国。一个当前地址：麻省理工学院计算与系统生物学。b墨西哥国立自治大学费西卡科学研究所，库埃纳瓦卡，莫雷洛斯 62210，墨西哥墨西哥国立自治大学城市科学中心。科约阿坎04510。墨西哥墨西哥城市。*通讯作者1
S1文本中的图A2
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图A. 动态更新规则。我们将网络定义为具有简单的阈值激活函数来确定节点的状态σ我(t+1）如正文等式（1）中所定义。对于每个连接σ我→σj、连接权重Wij在区间 [–1，1] 中以均匀概率随机选择，并通过网络的时间动态保持固定。确定值σ我(T+1）对于网络中的每个节点在时间T+1，我们必须知道时间T的状态，σj(t），以及具有传出边的所有节点的权重σ我.虽然简单，但与更经典的 Kauffman 网络相比，此更新规则具有几个优点，后者需要内存 O（N2 的真值表K）来定义网络中N个基因中每个基因的更新规则（每个基因具有平均连通性K），使我们能够有效地模拟更大的随机网络。图B.阈值网络表现出从有序状态到混沌状态的连续相变，即使集线器节点振荡也是如此。由于阈值激活函数使解析近似难以处理，因此我们改为使用汉明距离作为阶次参数：通过模拟经验评估该相图。我们扰动一个分数，d = 0。05 网络中的状态，并计算扰动初始条件和原始条件 σ（t） 之间的轨迹差。对于每个γ，我们在五个不同的初始条件和二十个不同的网络中平均?h（t）?。网络由无缩放拓扑和 N = 500 个节点构建。振荡应用于具有不同方波周期的最连通的枢纽节点。正如扎努多等人所证实的那样。[32]，这些布尔阈值网络使得?h（t）?在混沌状态下接近0.2，而不是0.5，因为网络中的许多节点冻结在0或1状态。图C.图1B所示频域的相应时间序列。在这里，当输出状态与输入状态同步时，我们为输出状态着色。图D.输入和网络节点的功率谱，如图1C所示，输入周期为T = 8。上图显示了输入节点在时域中叠加平方振荡的功率谱。底部迹线显示同一网络中所有节点的时间序列的功率谱。为了计算布尔网络中给定节点时间序列的功率谱，我们仅对节点处于已知吸引子的时间序列部分进行采样。我们提取给定节点的状态，σ我(t开始）、σ我(t开始+1）,...,σ我(t结束），我们使用 Python 的 Scipy 信号库中内置的周期图函数来估计这些信号的功率谱进行比较。我们只绘制主频率。图E.新吸引子状态之间的重叠。在创建具有振荡的新吸引子周期时，我们考虑了新创建的吸引子周期状态彼此之间的差异。如果以两个不同的频率振荡输入节点会导致两个吸引子包含相同的网络状态，那将毫无意义。我们通过为每个伽马值和两个振荡周期（T = 20 和 T = 4）生成 6 个不同的网络来测试这一点。我们探测了吸引子景观，以识别多达20个吸引子，并且对于每个时期，在对应于另一个时期的景观中找到了最相似的吸引子周期。我们发现，对于γ<2.3，输入振荡的微小差异产生的吸引子之间的平均重叠很低，这表明我们为不同的输入信号生成了新的吸引子周期。图F.除了对不同输入振荡周期的新吸引子状态之间的相似性进行编目外，我们还将新吸引子状态与输入时的吸引子状态进行比较，σ输入被阻止。让一个T是所有网络配置σ的集合我这样σ我是吸引子循环的一部分，当σ输入以周期 T 振荡，让 B 表示所有网络配置的集合σj这样σj是吸引子循环的一部分，当σ输入在关闭或打开时被阻止。我们计算了 10 个不同网络的平均值和每个 γ 值的 1000 个初始条件，以确定吸引子景观。当输入周期超过网络的松弛时间尺度时，总是与控制环境有一些重叠。图G.新的吸引子周期非常稳健。我们在 1，000 个初始条件下量化了发现的独特吸引子周期的比例，我们将其定义为吸引子景观密度。同样，我们平均每个γ都有 10 多个不同的网络。我们发现，在低γ网络中由输入振荡构建的新吸引子周期确实是稳健的，因为吸引子景观是稀疏的（即，多个初始条件收敛在同一吸引子上）。请注意，为了便于显示，我们将 0.02 添加到 gamma = 1.7 的柱形中，以查看这些值为非空值。确实发现了一些吸引子。图H.各代网络学习过程中的错误（另见S1文本中的图K）。学习包括发展网络，以便随机选择的一个节点（输出节点）的时间信号与预定义的函数（目标函数）匹配。误差 （E = 1?Fitness） 是输出节点的实际时间信号与目标函数之间的差异（参见 S1 文本中的图 A）。可以观察到，在各代人中，误差都会减小，这意味着网络学会以越来越高的精度再现目标函数。我们在这里报告不同规模网络的结果。在每种情况下，网络都演变为将周期 T = {6，8，10} 的三个不同输入信号配对，以匹配具有相同周期的目标目标函数。这一结果表明，N = 500 和 N = 1000 的网络基本上以相同的速率学习。图I.测试多个伽马值。对于具有不同无标度指数γ值的网络，各代学习过程中的错误。学习过程与正文和 S1 文本中的图 H 和 K 中所述相同。可以观察到，γ值较低的网络能够比具有较大γ值的网络更快地学习，特别是对于γ<1.9，这证明了我们在大多数模拟中选择γ = 1.9的合理性。图J. S10 图：吸引子周期的平均大小。我们在探测的吸引子景观中对发现的每个吸引子的平均大小进行了编目。在混沌网络中，吸引子的大小远远大于有序网络，对于γ < 1.7来说，模拟变得不合理。此外，当允许中心节点作为网络中其他节点的函数自然更新时，以及当集线器输入节点设置为恒定的阻塞值ON（OFF）时，我们显示了平均吸引子大小。图K.网络学习过程示意图。周期为 T 的周期性输入信号被引入网络集线器（红色节点）。随机选择的节点（Hube 除外）被选择为输出节点（绿色节点）。在网络的时间动态（正文的方程（1））中，输出节点将产生输出信号σ外(t） 取决于网络的具体细节（连接和权重）以及输入函数的形式。输出信号σ外(然后将 t） 与预定义的目标函数 f（t） 进行比较，该函数可以是周期性的，也可以不能是周期性的（在图中，目标函数是周期性的，但情况并非如此）。输入函数和目标函数都是在 L 时间段内计算的。σ之间的错误 E外(t） 和 f（t） 计算为这两个函数之间在时间间隔 L 上平均的归一化汉明距离。图L.进化算法的示意图。从人口 N 开始流行= 50 个网络，我们为每个网络生成三个突变体。突变包括随机重新布线网络连接和/或更改连接权重。网络中每个节点的突变率为 μ = 0.02。然后，我们计算总体中每个网络的适应度函数，并仅选择最佳的N流行= 50 个网络，这是传递给下一代的网络。这会将人口减少到其原始规模。一个完整的突变和选择过程代表一代。图M.学习的局限性。我们证明了N = 500和γ = 1.9的网络很难学习长时间尺度输入周期的特定吸引子周期行为。具体来说，我们分析了输入周期T和目标周期长度L，T = L = {6，30，40}的学习。可以看出，该网络只能完全学习 T = L = 6 的短时间尺度，证明了共振学习对长于弛豫时间（t放松= 20） 的网络。我们澄清 t放松= 20 是半个周期，因此这对应于 T = 40。图N.学习长度与输入函数周期不同的目标函数。在这里，我们发现当输入周期和目标持续时间相等时，网络学习效果最好。有趣的是，即使有一个目标周期长度的除数也不会在学习中产生同样的好处，就像 T = 2， L = 10 的情况一样）。当目标比输入周期长并且不是输入周期的倍数时，学习表现会恶化（T = 8，L = 10）。当目标周期短于输入长度（T = 10，L = 8）时，我们的学习表现略有提高。图O.学习几种模式。我们强制网络学习大小 T = 10 的重复输入函数，以输出相同长度的 L = 10 函数。由于输入是任意重复模式，因此我们的适应度函数可以让网络学习相同长度的不同重复模式，而不会影响其他重复模式输入。该结果表明，当模式数量大于7时，网络学习任意数量的重复模式的能力会大大降低。图P.当输入节点与网络的其余部分处于相同的动态规则下时，学习多个不同长度的目标函数。我们重复与图3D相同的过程，但允许输入节点的动态遵循与网络其余部分相同的更新规则（正文的方程（1），使网络能够更好地控制其行为。我们寻求在振荡输入情况之间创造公平的竞争环境，其中网络具有来自集线器的信号（图3C和正文的3D）。虽然学习得到改善，但网络无法学习长目标，在学习多个吸引子函数时性能不佳。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010894.s001
（文档）
确认
作者感谢Mayra Garcia的早期帮助。我们还要感谢Cluzel实验室成员的讨论和反馈。我们非常感谢访问执行这些模拟的哈佛奥德赛计算机集群。
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