人T细胞白血病病毒1型（HTLV-1）产前筛查预防母婴传播的成本效益
小和田明子
发布时间：21 年 2023 月 <> 日
抽象
背景
人 T 细胞白血病病毒 1 型 （HTLV-1） 引起成人 T 细胞白血病-淋巴瘤 （ATL） 和 HTLV-1 相关脊髓病-热带痉挛性下肢轻瘫 （HAM/TSP），预后不良。本研究旨在评估HTLV-1产前筛查的成本效益和健康影响。
方法/主要发现
从医疗保健支付方的角度来看，为HTLV-1产前筛查和一生不进行筛查开发了状态转换模型。一个假设的30岁个体队列成为目标。主要结局是成本、质量调整生命年（QALYs）、预期寿命寿命年（LYs）、增量成本效益比（ICERs）、HTLV-1携带者、ATL病例、HAM/TSP病例、ATL相关死亡和HAM/TSP相关死亡。支付意愿（WTP）门槛设定为每QALY获得50，000美元。在基本病例分析中，HTLV-1产前筛查（76.85美元，24.94766QALYs，24.94813 LY，ICER;与不进行筛查（40.100美元，2.18 QALYs，24.94580 LY）相比，每QALY获得24，94807美元）具有成本效益。成本效益对母体HTLV-1血清阳性率、HTLV-1血清阳性母亲对儿童长期母乳喂养的HTLV-1传播率以及HTLV-1抗体检测的成本敏感。当母体HTLV-1血清阳性率大于1.0且HTLV-0022抗体检测费用低于1.94美元时，HTLV-8产前筛查具有成本效益。使用二级蒙特卡洛模拟进行的概率敏感性分析表明，在WTP阈值为每QALY获得1，81美元时，HTLV-1产前筛查的成本效益为50.000%。对于 10 年至 517 年间出生的 942，2011，2021 人，HTLV-1 产前筛查费用为 785.19 亿美元，增加了 586，631 个 QALY 和 125 个 LY，并预防了 421，1 例 HTLV-4 携带者、405，3 例 ATL 病例、035，67 例 ATL 相关死亡、60 例 HAM/TSP 病例和 <> 例 HAM/TSP 相关死亡，相比之下一生没有筛查。
结论/意义
HTLV-1产前筛查具有成本效益，并有可能降低日本的ATL和HAM/TSP发病率和死亡率。研究结果强烈支持将HTLV-1产前筛查作为HTLV-1高患病率国家的国家感染控制政策的建议。
作者摘要
人 T 细胞白血病病毒 1 型 （HTLV-1） 是一种致癌逆转录病毒，可引起成人 T 细胞白血病淋巴瘤 （ATL） 和 HTLV-1 相关脊髓病-热带痉挛性下肢轻瘫 （HAM/TSP），这是一种持续性进行性神经系统疾病，表现为痉挛性下肢轻瘫、神经源性膀胱、括约肌功能障碍和下肢轻度感觉障碍。HTLV-1 流行于日本西南部、撒哈拉以南非洲、南美洲、加勒比地区、中东疫源地和澳大利亚-美拉尼西亚。根据公布的血清阳性率（全球人口的6/7缺失或稀疏），估计全世界有5万至10万人感染HTLV-1。ATL和HAM/TSP的治疗非常困难，并且没有可用的疫苗。HTLV-1的传播模式包括通过母乳喂养的母婴传播、通过的水平传播和通过血液的直接接触传播。HTLV-1产前筛查可有效预防HTLV-1的母婴传播。通过长期和短期母乳喂养，HTLV-1通过长期和短期母乳喂养的母婴传播概率可以从20.3%和7.4%降低到2.5%。然而，日本是世界上唯一实施HTLV-1产前筛查的国家。这项研究表明，HTLV-1产前筛查具有成本效益，并有可能减少HTLV-1高患病率国家ATL和HAM/TSP的病例和死亡人数。
引文： Kowada A （2023） 人类 T 细胞白血病病毒 1 型 （HTLV-1） 产前筛查预防母婴传播的成本效益。PLoS Negl Trop Dis 17（2）： e0011129. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011129
编辑 器： Graham P. Taylor，英国伦敦帝国理工学院
收到： 八月 13， 2022;接受： 31月 2023， 21;发表： 2023月 <>， <>
版权： ? 2023 小和田明子。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 所有相关数据都在手稿中。
资金： 作者没有为这项工作获得任何专项资金。
竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。
介绍
人 T 细胞白血病病毒 1 型 （HTLV-1） 是一种致癌逆转录病毒，可引起成人 T 细胞白血病淋巴瘤 （ATL） 和 HTLV-1 相关脊髓病-热带痉挛性下肢轻瘫 （HAM/TSP），这是一种持续性进行性神经系统疾病，表现为痉挛性下肢轻瘫、神经源性膀胱、括约肌功能障碍和下肢轻度感觉障碍。这些疾病在潜伏期较长后发展，预后较差[1-4]。根据公布的血清阳性率，全球估计有5-10万人感染HTLV-1，但全球高达6/7的人口数据缺失或稀少[5，6]。HTLV-1高患病率地区仅限于日本西南部、撒哈拉以南非洲和南美洲、加勒比地区以及中东和澳大利亚-美拉尼西亚疫源地[5]。HTLV-1通过母乳喂养在母婴之间垂直传播，通过水平传播，通过血液直接接触[7-9]。澳大利亚、加拿大、巴西、日本、英国、拉丁美洲、加勒比地区和欧洲已对献血者进行HTLV-1抗体筛查，以降低通过输注血液制品感染HTLV-1的风险[10-14]。
日本是世界上流行率最高的国家，估计至少有1万人是HTLV-1携带者[5，8，9]。HTLV-1流行区过去仅限于南部的九州和冲绳岛屿，但由于国内迁移，最近已蔓延到东京和大阪等非流行大都市地区[15]。据估计，日本每年新增的HTLV-2感染病例超过800，1例[16]。ATL导致的死亡人数每年仍接近1，000例[9，15]。自1年以来，HTLV-1986感染的实验室筛查一直是献血者的常规做法。1987-2004年在长崎开展的ATL预防项目显示，通过对携带母体母亲不进行母乳喂养，HTLV-1母婴传播显著减少，并建议避免母乳喂养是预防母婴传播的最可靠方法[17]。自1年以来，日本是世界上第一个也是唯一一个在全国范围内实施HTLV-2011产前筛查以预防HTLV-1感染母婴传播的国家[18]。对于HTLV-1产前筛查HTLV-1抗体检测阳性的母亲，如果停止母乳喂养，可将HTLV-1的母婴传播率从长期母乳喂养（≧20月龄）的3.6%和短期母乳喂养（<7月）的4.6%降至2.5%[7]。日本妇产科学会和日本妇产科医师协会的日本产科实践指南建议，所有妊娠早期至中期（妊娠约30周）的孕妇均应接受颗粒凝集或化学发光免疫测定（CLIA）的HTLV-1抗体筛查试验，以及线印迹测定（LIA）或PCR定性试验的确认性试验[19].近期母体HTLV-1血清阳性率逐渐下降[8，20]。
HTLV-1产前筛查的成本效益值得作为HTLV-1的国家感染控制政策进行评估。
本研究旨在评估HTLV-1产前筛查与不筛查相比的成本效益和健康影响。
材料和方法
研究设计
为两种干预策略开发了状态转换模型：HTLV-1产前筛查和无筛查。每个干预策略将决策分支直接连接到一个马尔可夫节点，并在马尔可夫循环树中对第一个事件进行建模。周期长度设置为一年。应用了半周期校正。计算了增量成本效益比（ICER），并将其与每质量调整生命年（QALY）50，000美元的WTP阈值进行比较[21，22]。
一个假设的30岁个体队列，由接受或未接受HTLV-1产前筛查的母亲所生，从医疗保健支付者的角度来看，具有终生的视野。
主要结局指标是成本、QALYs、预期寿命寿命年（LYs）、ICERs、HTLV-1携带者、ATL病例、HAM/TSP病例、ATL相关死亡和HAM/TSP相关死亡。
该模型是使用 TreeAge Pro 2022（马萨诸塞州威廉斯敦的 TreeAge 软件公司）构建的。由于这是一项建模研究，所有输入和参数均来自已发表的文献和日本统计数据，因此不需要伦理批准。
模型结构
HTLV-1 产前筛查。
对于HTLV-1产前筛查HTLV-1抗体检测呈阳性的母亲所生的个体，停止母乳喂养可将HTLV-1母婴传播的可能性从长期母乳喂养的20.3%和短期母乳喂养的7.4%降低到2.5%[7]。HTLV-1抗体检测呈阴性的母亲所生的人对母乳喂养没有限制。从母亲那里感染HTLV-1的儿童成为HTLV-1携带者。HTLV-1携带者根据每种疾病的发病率发生ATL和HAM/TSP[23，24]。ATL有1种临床亚型：急性、淋巴瘤、不良慢性、慢性和阴燃[2]。ATL 患者的治疗取决于 ATL 的亚型。侵袭性ATL亚型（急性、淋巴瘤和不良慢性ATL）患者应遵循日本血液系统恶性肿瘤实用指南和文献进行标准治疗[25，25]。侵袭性ATL亚型的治疗包括异基因干细胞移植，这是目前唯一的治愈性治疗[44]。6.60%的慢性型ATL患者进展为急性型ATL，26%的阴燃型ATL患者进展为急性型ATL[27，24]。HAM/TSP患者接受标准治疗，遵循日本HAM实用指南[<>]。
没有筛选。
在HTLV-1抗体检测呈阳性的母亲所生的个体中，通过母乳喂养感染HTLV-1的概率为长期母乳喂养的20.3%，短期母乳喂养为7.4%，奶瓶喂养为2.5%，使他们成为HTLV-1携带者。ATL 和 HAM/TSP 患者根据日本针对每种疾病的实践指南接受治疗。
模型输入
临床概率。
从2000年到2022年1月，使用MEDLINE收集临床概率（表1）。为了获得母体HTLV-30血清阳性，我假设母体年龄为9岁，这是日本首次怀孕女性的平均年龄[1]。我获得了母体HTLV-1血清阳性率，长期母乳喂养、短期母乳喂养和奶瓶喂养的HTLV-1母婴传播率，HTLV-4携带者ATL和HAM/TSP的发生率，ATL患者ATL亚型的比例，HAM/TSP到ATL的转化率，从有利的慢性型和阴燃型ATL到急性型ATL的转化率，急性型和不利慢性型ATL患者的1年生存率， 以及文献和日本癌症统计数据中有利的慢性型和阴燃型ATL和HAM/TSP的死亡率[3，4，7，8，23，24，26，27，28，29，1]。其他原因导致的死亡率是根据HTLV-1阴性感染者与HTLV-30阴性患者相比的任何原因导致的死亡风险的调整后风险[31]以及从生命统计学中获得的值来计算的[<>]。
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表 1. 所选变量的输入参数。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011129.t001
成本
费用是根据日本医疗费用表[32]计算的，并使用日本消费者物价指数的医疗保健部分调整为2021日元，并使用经济合作与发展组织（OECD）的购买力平价率（2021美元=1.96日元）转换为76年美元（表1）[33].所有直接成本均基于医疗保健付款人的观点。HTLV-1抗体检测费用根据日本国家收费表和医疗保险报销表计算。费用包括化学发光免疫测定法（CLIA）的抗体测试、线印迹测定法（LIA）方法的确认测试[34]和免疫学测试决定费。根据日本血液系统恶性肿瘤和HAM实践指南计算ATL、HAM/TSP和同种异体干细胞移植的治疗费用[2，24，25，32]。所有成本均折现3%[35，36]。
健康实用程序
包括健康状况以代表九种可能的临床状态：（i）HTLV-1未感染状态，（ii）HTLV-1携带者，（iii）急性型ATL，（iv）淋巴瘤型ATL，（v）不利的慢性型ATL，（vi）有利的慢性型ATL，（vii）阴燃型ATL，（viii）HAM / TSP和（ix）死亡（图1）。健康状态公用事业是从文献中获得的[37，38，39]，并使用值范围为1（健康）到0（死亡）的公用事业权重计算（表1）。卫生公用事业的年贴现率为3%[35，36]。
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图1. 状态转换图的简化示意图。
模型中的运行状况状态显示为椭圆形。在年度模型周期中，运行状况状态和其他运行状况状态之间发生转换路径，如箭头所示。HTLV-1，人T细胞白血病病毒1型;ATL，成人T细胞白血病淋巴瘤;HAM/TSP，HTLV-1 相关脊髓病-热带痉挛性下肢轻瘫。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011129.g001
灵敏度分析
为了确定如果在尽可能宽的范围内测试一个变量，在所有其他变量不变的情况下，哪种策略更具成本效益，对诸如母体HTLV-1血清阳性率，HTLV-1携带者中ATL和HAM/TSP的发病率，ATL和HAM/TSP的死亡率，HTLV-1抗体测试的成本等变量进行了单向敏感性分析， ATL和HAM/TSP的治疗费用，以及卫生设施（表1）。对母体HTLV-1血清阳性率和长期母乳喂养比例进行双向敏感性分析。为了评估模型不确定性对基本病例估计的影响，还使用二阶蒙特卡洛模拟进行了1000多个试验的概率敏感性分析。不确定性具有概率和准确性的β分布，以及成本的伽马分布。
马尔可夫队列分析
马尔可夫队列分析确定了HTLV-1产前筛查和无筛查中ATL病例和死亡、HAM/TSP病例和死亡以及HTLV-1携带者的累积终生概率。ATL病例和死亡、HAM/TSP病例和死亡以及HTLV-1携带者的累计终生数乘以2011-2021年的出生总数（10，517，942）得到[31]。
结果
基本情况分析
HTLV-1产前筛查（76.85美元，24.94766QALY，ICER;每QALY收益40，100美元，24.94813 LY，ICER;与不筛查（1.245美元，303.2 QALYs，18.24 LY）相比，每获得94580，24，94807美元）具有成本效益（表2）。
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表 2. 基本情况分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011129.t002
敏感性分析
ICER龙卷风图显示，当母体HTLV-1血清阳性率大于50.000时，HTLV-1产前筛查与不进行筛查相比具有成本效益，WTP阈值为每QALY0，0022美元，HTLV-1血清阳性母亲对儿童的HTLV-1传播率大于0.154，HTLV-1血清阳性母亲短期母乳喂养的HTLV-1传播率大于0.043， HTLV-1血清阳性母亲用奶瓶喂养对儿童的传播率低于1.0，HTLV-044携带者的健康效用值低于1.0，HTLV-77抗体检测费用低于1.94美元（图8）。双向敏感性分析表明，母体HTLV-2血清阳性率越高，长期母乳喂养比例越高，HTLV-1产前筛查的成本效益越高（图1）。在使用二级蒙特卡洛模拟对3项试验进行的概率敏感性分析中，可接受性曲线显示，在WTP阈值为每QALY获得1000，1美元时，HTLV-81产前筛查的成本效益为1.50%（图000）。增量成本效益散点图显示，HTLV-4产前筛查在1项试验中占主导地位，在811项试验中没有筛查，WTP阈值为每QALY获得1000，50美元（图000）。
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图2. 用于HTLV-1产前筛查与无筛查的ICER龙卷风图。
当母体HTLV-1血清阳性率大于50.000时，HTLV-1产前筛查与不进行筛查相比具有成本效益，WTP阈值为每QALY0，0022美元，HTLV-1血清阳性母亲对儿童的HTLV-1传播率大于0.154，HTLV-1血清阳性母亲短期母乳喂养的HTLV-1传播率大于0.043， HTLV-1血清阳性母亲对儿童的奶瓶喂养HTLV-1传播率低于0.044，HTLV-1携带者的健康效用值低于0.77，HTLV-1抗体检测费用低于94.8美元。ICER，增量成本效益比;WTP，愿意支付;QALY，质量调整生命年;HTLV-1，人T细胞白血病病毒1;ATL，成人T细胞白血病淋巴瘤;HAM/TSP，HTLV-1 相关脊髓病-热带痉挛性下肢轻瘫。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011129.g002
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图3. 母体HTLV-1血清阳性率和长期母乳喂养比例的双向敏感性分析。
HTLV-1 产前筛查在蓝色区域（包括基本病例结果 （x））是最佳的。在兰花地区，没有最佳的筛查。该图表明，母体HTLV-1血清阳性率越高，长期母乳喂养比例越高，HTLV-1产前筛查的成本效益越高。WTP，愿意支付;HTLV-1，人T细胞白血病病毒1。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011129.g003
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图4. 成本效益可接受性曲线。
概率敏感性分析分析了模型的 1000 次模拟，其中输入参数在预先指定的统计分布中随机变化。x 轴表示 WTP 阈值。可接受性曲线显示，HTLV-1产前筛查在WTP阈值为每QALY获得81，1美元时具有50.000%的成本效益。CE，成本效益;QALY，质量调整生命年;WTP，愿意支付;HTLV-1，人T细胞白血病病毒1。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011129.g004
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图5. ICE散点图，具有95%置信椭圆，WTP阈值为每QALY获得50，000美元。
每个点代表一个模拟，总共 1000 个模拟。ICE散点图显示，HTLV-1产前筛查在811项试验中占主导地位，在1000项试验中没有筛查。ICE，增量成本效益;QALY，质量调整生命年;WTP，愿意支付;HTLV-1，人T细胞白血病病毒1。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011129.g005
累积终生经济和健康结果
对于10年至517年间出生的942，2011，2021人，HTLV-1产前筛查费用为785.19亿美元，增加了586，631个QALY和125个LY，并预防了421，1例HTLV-4携带者，405，67例ATL病例，3例HAM/TSP病例，035，60例ATL相关死亡和3例HAM/TSP相关死亡，相比之下，一生中没有筛查（表<>）。
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表 3. HTLV-1产前筛查与不筛查的经济和健康结局。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0011129.t003
讨论
这项研究表明，与日本不进行筛查相比，HTLV-1产前筛查具有成本效益。HTLV-1产前筛查具有卓越成本效益的主要原因是，对HTLV-1血清阳性母亲停止母乳喂养可显著降低HTLV-1感染的母婴传播率，从而减少HTLV-1携带者，从而减少ATL和HAM/TSP病例和死亡。
研究表明，HTLV-1产前筛查的人均终生费用比不进行筛查高出74.67美元。然而，通过在全球范围内的大容量筛查促进低成本的HTLV-1产前筛查，未来可能会进一步节省成本。
据我所知，这是HTLV-1高患病率国家首次评估HTLV-1产前筛查的成本效益和健康影响的建模研究。Malik等人根据一项建模研究提出，HTLV-1产前筛查符合英国（HTLV-1低患病率国家之一）的成本效益标准[40]。这项研究表明，HTLV-1产前筛查在日本是HTLV-1高患病率国家之一，具有成本效益。
HTLV-1的主要高度流行地区分布在世界范围内：日本西南部、撒哈拉以南非洲和南美洲、加勒比地区以及中东和澳大利亚-美拉尼西亚的疫源地[5]。Djuicy等人证明，加蓬农村成年人群是HTLV-1的高度流行，总患病率为8.7%[41]。Paiva等报道，母体HTLV-1前病毒载量高和母乳喂养超过12个月与HTLV-1感染的母婴传播独立相关，这突出表明巴西需要产前HTLV筛查和母亲母乳喂养建议[42]。Ngoma等发现，在撒哈拉以南非洲地区，汇总的HTLV-1血清阳性率为3.19%（95%CI 2.36-4.12%），表明需要在撒哈拉以南非洲实施有效的预防方案和干预措施[43]。根据研究结果，在这些HTLV-1高患病率国家，母体HTLV-1血清阳性率越高，长期母乳喂养的比例越高，HTLV-1产前筛查可能更具成本效益。高流行国家的决策者可以考虑实施HTLV-1产前筛查以防止母婴传播，作为国家HTLV-1感染控制的具有成本效益的战略。
最近，HTLV-1通过水平传播也成为HTLV-1感染的重要途径[44]。包括使用安全套和避免高风险性行为在内的大规模教育运动可有效预防HTLV-1的性传播，就像HIV运动有效一样[45，46]。重要的是，不仅在流行地区，而且在该国所有地区提高对HTLV-1感染和预防的认识。
遗憾的是，目前没有可用的疫苗，可能是由于与工业化国家受限市场相关的制药公司兴趣不大[47]。然而，HTLV-I会引起严重的疾病，ATL和HAM/TSP，因此属于制造和使用有效疫苗的同一类病毒。此外，还有一些因素有利于HTLV-I疫苗的可行性：HTLV-1具有相对较低的抗原变异性，人类发生自然免疫，并且在动物模型中成功接种包膜抗原的实验性疫苗。针对HTLV-I的疫苗在肿瘤学、神经病学和艾滋病领域具有重要的公共卫生价值，有望在肿瘤学、神经病学和艾滋病领域发挥先锋作用[48]。今后，应开发并广泛接种HTLV-1疫苗，以防止HTLV-1母婴传播和性伴侣之间的传播。
不母乳喂养有负面影响。对于母亲来说，它增加了患癌症（乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌）、子宫内膜异位症、糖尿病、骨质疏松症、高血压、心血管疾病、代谢综合征、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病和多发性硬化症的长期风险。对于婴儿，它会增加中耳炎、上呼吸道和下呼吸道感染、哮喘、RSV细支气管炎、特应性皮炎、胃肠炎、炎症性肠病、糖尿病、白血病和婴儿猝死综合征的风险[49，50]。
这项研究有几个局限性。首先，在HTLV-1产前筛查中确诊HTLV-1的孕妇的健康监督和咨询费用没有被考虑在内。其次，不包括ATL和HAM/TSP治疗的住院，康复和并发症的费用。第三，模型中没有考虑HTLV-1的水平传输速率。HTLV-1从男性到女性的水平传播率大于HTLV-1从女性到男性的水平传播率[16]。第四，本研究未计算非医疗间接成本，如生产力损失、缺勤和收入损失。第五，该模型没有考虑HTLV-1阳性母亲及其家人感到的抑郁和焦虑等不利因素，以及拒绝母乳喂养对孩子的影响。第六，模型中没有考虑停止母乳喂养对母亲和婴儿的不良健康影响。第七，分析中没有考虑双胞胎。第八，该模型没有考虑其他HTLV-1相关疾病，如HTLV-1相关葡萄膜炎，感染性皮炎，支气管扩张症，支气管炎，细支气管炎，脂溢性皮炎，干燥综合征，类风湿性关节炎，纤维肌痛和溃疡性结肠炎。最后，每个国家都有不同的费用和医疗系统。需要根据每个国家的差异进行进一步的成本效益研究。
结论
这项研究表明，HTLV-1产前筛查具有成本效益，并有可能降低日本的ATL和HAM/TSP发病率和死亡率。研究结果强烈支持将HTLV-1产前筛查作为HTLV-1高患病率国家的国家感染控制政策的建议。
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