小鼠味觉皮层决策过程中沿离散编码状态的时间进展
利亚姆·朗，吉安卡洛·拉·卡梅尔 ，阿尔弗雷多·丰塔尼尼
发布时间：7 年 2023 月
抽象
除了感觉处理外，小鼠味觉皮层（GC）还参与味觉引导决策。啮齿动物GC在持续和刺激诱发的活动中表现出亚稳态神经动力学，但这些动力学如何在基于味觉的决策任务的背景下进化尚不清楚。在这里，我们采用分析和建模方法来i）从执行感知决策任务的小鼠的GC中记录的集成尖峰活动中提取亚稳动力学;ii）研究本任务中GC亚稳态的计算机制;iii）建立GC动力学与行为表现之间的关系。我们的结果表明，在知觉决策过程中，GC中的活动是亚稳态的，并且这种亚稳态可以作为随着时间的推移顺序编码感觉，抽象线索和决策信息的底物。该模型亚稳动力学的扰动表明，在不同编码时期增强抑制会对网络性能产生差异影响，从而解释了GC光遗传沉默对小鼠行为的反直觉影响。
作者摘要
神经回路可以在以亚稳态序列为特征的动态状态下运行。每种状态可以持续数百毫秒，并通过神经元集合之间的相关尖峰活动来描述。介稳动力学已被证明在表示感觉信息和认知信号方面发挥作用。在本文中，我们证明了参与决策任务的小鼠味觉皮层中的活动是亚稳态的。我们发现一些亚稳态与味觉感知有关，而另一些则与决策过程有关。这种神经活动以及由此维持的行为表现可以通过亚稳网络模型来解释，该模型由连接的尖峰神经元集合组成。当模拟先前实验中进行的光遗传学沉默时，我们的模型模拟揭示了亚稳态序列的破坏与光遗传学操作引起的行为障碍之间的联系。总之，我们的结果揭示了亚稳态在介导与任务表现相关的味觉方面的重要性。
引文： Lang L，La Camera G，Fontanini A （2023） 小鼠味觉皮层决策过程中沿离散编码状态的时间进展。公共科学图书馆计算生物学19（2）： e1010865. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865
编辑 器： 阿里雷扎·索尔塔尼， 美国达特茅斯学院
收到： 15月 2022， 10;接受： 2023月 7， 2023;发表： <>月 <>， <>
版权所有： ? 2023 郎等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 所有相关数据和代码均可在 GitHub： https://github.com/llang6/temporal-progression 上找到。
资金： 这项工作得到了美国国立卫生研究院/国家神经疾病和中风脑倡议（01UF1NS1）向GLC和A.F.提供的U115779赠款以及A.F.的R01DC015234和R01DC018227赠款的部分支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 提交人声明不存在相互竞争的利益。
介绍
在过去的十年中，味觉皮层（GC）已成为研究皮质动力学的模型。对警觉大鼠神经活动的分析表明，GC神经元的集合始终在半稳定的活动模式之间跳跃[1-5]，称为“亚稳动力学”（有关综述，请参阅[6，7]）。虽然这些亚稳动力学最初是在味觉加工的背景下发现的，但最近的工作报告说，亚稳态也可能与认知过程有关，如味觉期望[8，9]和感觉运动转化[5，10]。后者在大鼠产生间隙（口面部反应表示厌恶和排斥[11]）以响应苦刺激的情况下得到证实。在这种圆满体验的过程中，GC神经系综从味觉编码切换到间隙预期亚稳态[5，10]。在此转换之前，光遗传学对活动的操纵导致间隙的延迟发作[10]，证明了GC的亚稳动力学在自然主义完成行为中的因果作用。
最近的研究表明，除了代表味觉和自然主义的感觉运动转化外，GC还可以促进参与决策范式的小鼠基于味觉的决策[12]。给小鼠四种口味中的一种 - 两种糖果和两种苦味 - 并且在短暂的延迟期后，必须通过舔两个侧喷口中的一个来记录决定。执行这项任务的小鼠的电生理记录发现GC神经元在采样和延迟期间编码感觉和决策信息。有趣的是，与感觉区域相反，刺激采样期间GC活动的光遗传学扰动对行为表现没有影响，而延迟期间的沉默会显着损害任务表现[12]。虽然在强调GC在基于味觉的决策中的作用方面很重要，但这项研究提出了两个基本问题：1）GC的活性在决策过程中是否具有亚稳态，如果是，GC亚稳态在感知决策中起什么作用？2）为什么刺激采样期间GC神经活动的光遗传学扰动比延迟期间的破坏性小？
在这里，我们使用数据的隐马尔可夫模型（HMM）分析[1，4，5，13-15]和基于生物物理的GC神经活动模型来研究这些问题。使用HMM，我们证明了亚稳态的时间进展的存在，这些状态依次出现，用于编码感官信息（味觉质量），内部审议，最后即将采取的行动。为了了解亚稳活性起源和决策背景下编码状态出现背后的计算机制，我们开发了GC的亚稳尖峰网络模型。该模型提供了对HMM分析结果的机制理解，特别是不同感官和认知变量的隐藏编码状态的时间进展。然后使用该模型来解释光遗传学扰动的实验效应，特别是为什么延迟期间的性能对扰动比刺激诱发期间更敏感[12]，并研究扰动对亚稳动力学的影响。
总之，我们的结果表明，GC通过遵循精确时间进展的亚稳态序列支持复杂的味觉相关决策。这种进展的机制由生物学上合理的GC模型解释，该模型还阐明了光遗传沉默对性能的反直觉影响，并进一步提供了关于光遗传学扰动的强度和时间对亚稳定性和行为表现的影响的可测试预测。
结果
小鼠GC中的决策神经活动是亚稳态的
在味觉皮层中植入可驾驶的多四极阵列的小鼠接受了基于味觉的感知决策任务的训练[12]。在这项任务中，头部固定的限水动物从中央喷口采样了塔斯坦特——蔗糖、奎宁、麦芽糖或蔗糖八乙酸酯——并根据以下规则学会了舔两个侧喷口之一：蔗糖或奎宁意味着向左舔，麦芽糖或八乙酸酯意味着向右舔。正确的定向舔舐会导致侧喷口的水奖励。有意平衡提示方向之间的味觉质量——蔗糖和麦芽糖是甜的，而奎宁和八乙酸是苦的——确保动物不能简单地依靠甜或苦的概括来很好地完成任务，而是必须根据规则重新分类四种刺激。在采样和侧喷口可用性之间实现了可变延迟，使得采样/品尝事件（第一次舔到中央喷口）和决策事件（第一次舔到侧喷口）之间的平均时间为2.53秒（范围：1.40 ? 6.66秒）（图1A）。一旦小鼠学会了这项任务（即，它们连续75天达到至少3%的标准表现），记录会议就开始了。我们记录了四只小鼠的16个会话，平均每个会话198个试验（范围：75 - 292），每个会话同时记录5个神经元（范围：3 - 9）。
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Fig 1. Decision-making activity in GC is metastable and distinct metastable states encode different task-relevant variables.
A: Perceptual decision-making task schematic [12]. S: sucrose, Q: quinine, M: maltose, and O: sucrose octaacetate. B-D (left): Raster plots and HMM-decoded metastable states for in vivo spiking activity during decision-making behavior. “Taste” indicates the animal’s first lick to the central spout; “Decision” indicates the animal’s first lick to a lateral spout. B-D (right): Classification of hidden states. Quality-coding (B, red), Cue-coding (C, cyan), and Action-coding (D, blue) states. * indicates significant difference by Chi-squared test (p < 0.05, corrected for the number of decoded states in the session). Mouse graphic in A created with BioRender.com.
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我们假设亚稳动力学支持GC编码不同任务相关变量的能力，最近的研究结果揭示了GC在该任务的感觉和决策方面的关键作用[12]，以及证明GC亚稳态的工作[1，4]。为了验证这一假设，我们将隐马尔可夫模型（HMM）拟合到同时记录的尖峰列车集合中。这种方法使我们能够将神经活动分割成无法直接观察到的离散状态的循环序列 - 这是先前在该领域描述的亚稳动力学的特征[1，6，7]。隐藏状态被定义为同时记录的神经元的放电率向量[1，4，15-18]。
HMM分别安装在每个会话的尖峰序列上，然后用于逐个试验解码隐藏状态序列（有关详细信息，请参阅材料和方法）。所有会话和试验类型的神经活动可以通过亚稳态序列来表征，每个会话的中位数为4.5个隐藏状态（范围：3 - 8）。状态序列的示例如图1B–1D（左图）所示。请注意状态转换在不同试验中是如何随机发生的。状态持续时间的分布类似于指数分布，平均值为577 ms（标准差：602 ms;中位数：338 ms;范围：50 ? 5， 546 ms），与先前在大鼠GC中的发现一致[1，4]。这些结果表明，小鼠GC在决策过程中的集成活性是亚稳态的。值得注意的是，某些状态在特定试验类型中更频繁地发生，它们的开始时间服从不同的概率分布，如下文所示。
不同的离散状态对任务相关变量进行编码
为了确定隐藏状态是否编码了与任务相关的变量，比较了不同试验类型的状态发生（即，以不同的刺激或动作为特征;见图1B-1D，右图和S1图）。对于被视为编码状态的状态，四种不同刺激的正确试验中的发生频率必须不同（卡方检验，p < 0.05）。进行了额外的比较，以确定观察四种刺激中一种刺激的状态的概率是否显着不同（通过运行成对Marascuilo事后测试进行评估;参见材料和方法）。如果是这种情况，该州被认为是“味道ID编码”。如果没有，我们按提示方向（左提示：蔗糖或奎宁;提示右：麦芽糖或八乙酸酯）和口味质量（甜：蔗糖或麦芽糖;苦：奎宁或八乙酸酯）对正确的试验进行分组。如果状态在正确的提示左和正确的提示右试验之间出现的频率显着不同，但在正确的甜味和正确的苦味试验之间没有出现，则被认为是“决策编码”状态。同样，如果一种状态在正确的甜味和正确的苦味试验之间出现的频率明显不同，但在正确的左提示和正确的右提示试验之间没有出现，则它被认为是“质量编码”状态。在这两种比较明显不同的情况下，状态被认为是“双重编码”（详见材料和方法）。在所有 16 个录制会话中，我们发现了 8 个 Taste ID 编码状态、3 个双编码状态、15 个决策编码状态和 4 个质量编码状态。我们选择专注于质量编码和决策编码状态，因为它们在我们的行为任务上下文中具有直观的解释：质量编码状态与甜味或苦味质量相关联，这反映了感官信息的处理。决策编码状态与反映决策活动的左方向或右方向相关联。这些状态在会话中分布稀疏：62.5% 的会话包含决策编码状态，25% 的会话包含质量编码状态，只有 18.8% 的会话同时包含这两种状态（S1 表，第 1 列）。
决策编码状态还分为两类：“提示编码”和“动作编码”状态，前者与基于刺激提示方向的感知分类有关（即蔗糖或奎宁→左;麦芽糖或八乙酸→右），后者与动作的执行有关（即向左走;向右走）。这种分离是基于正确和不正确试验中状态发生的频率。在正确和不正确的试验中，与同一提示方向相关的决策编码状态被视为提示编码，因为它们始终与提示方向相关，而在正确和不正确的试验中与相反提示方向相关的决策编码状态被视为动作编码，因为它们始终与所选方向相关（有关详细信息，请参阅材料和方法）。我们发现了 7 个操作编码状态和 8 个提示编码状态（S1 表，第 1 列）。在分类的这一步施加更严格的标准（即，要求会话包含至少 10 个错误执行的每个提示方向的试验）并没有定性地改变此处显示的任何结果，而是将动作和提示编码状态的数量分别减少到 5 和 6。
编码状态的时态序列反映了任务结构
以前的文献强调了GC中时间动力学的重要性[1，5，9，19-21]，在刺激传递后的不同时间编码不同的变量。为了确定与基于口味的2-替代选择（2-AC）任务相关的变量是否按顺序编码，我们分析了编码状态的试验内开始时间。与文献一致，我们假设质量编码状态应该出现在试验的早期，然后是提示编码和动作编码状态。为了验证这一假设，分类编码状态的所有试验内开始时间在所有会话中汇集在一起。试验持续时间被“扭曲”，因此味觉传递发生在时间 0，决策发生在时间 1;通过这种方式，可以在共同时间单位的不同试验中比较时间。编码状态开始时间在这些公共时间单位中的分布如图2A所示。分布在时间上是明确分离的，并按顺序排列，其中质量编码状态出现在提示编码状态之前，而提示编码状态又出现在操作编码状态之前。质量编码、提示编码和动作编码状态的平均起始时间为 0.14、0.41 和 0.67（公共时间单位），推断峰值分别出现在 0.07、0.38 和 0.87。这种编码进展是在合并所有会话中的所有试验后出现的;在1项试验中的028， 3项中发现了编码状态（特别是质量编码、提示编码或动作编码），总共160项试验，并且在同一试验中很少出现多个编码状态，可能是由于每个会话的神经集合较小。然而，试验内编码状态序列的顺序非常可靠：在包含至少两种不同类型的编码状态的362项试验中，313项（86%）具有正确的顺序（即质量→提示→作用）。因此，尽管现象学是神经元总体伪群体的推断属性，但结果与从感觉信息处理到感知分类，最后到决策和行动执行的每个试验中的顺序编码是一致的。
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图2. 编码状态开始时间表现出直观的时间序列。
答：分类为质量（红色）、提示（青色）或动作编码（蓝色）的所有状态的发病时间分布，用于显示从感觉信息编码到抽象提示信息再到动作信息的进展的实验数据。B：循环洗牌的尖峰数据的开始时间分布。C：跨时间交换的峰值数据的开始时间分布。
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为了确保编码状态有意义，而不是HMM分析的副产品，进行了一系列控制分析。在正确和不正确的试验中随机排列试验类型（即刺激）标签，并重复状态编码分类分析，严重降低了在数据中找到编码状态的概率，正如预期的那样（未随机数据中有4个质量编码状态，而随机数据集中平均为0.3个;未随机数据中的15个决策编码状态与随机数据集中没有决策编码状态）。此外，通过循环洗牌尖峰序列或跨时间交换同时活动的片段，从原始数据生成了两个替代数据集（参见材料和方法）。循环洗牌保留了单个尖峰列车的自相关，但破坏了神经元之间的共激活（因此，成对相关）;交换洗牌的作用恰恰相反，即它保留了神经元的共同激活，但破坏了自相关[22]。这两种类型的洗牌都保留了单个神经元的放电率。这些洗牌的数据集被安装了新的HMM，并且生成的状态被重新分类为编码属性。总体而言，我们发现不同编码状态的数量仅略有减少（S1表），这可能表明单独的神经自相关或单独的成对相关性可能包含足够的信息来识别与任务变量相关的活动（例如，如果仅发射率中包含足够的信息）。这是可能的，因为（i）循环洗牌过程将破坏原始数据集中发现的HMM状态，但仍可以产生新的状态，并且（ii）随机交换时间箱不会破坏神经元之间的协调尖峰。然而，由随机播放产生的状态不再真正反映任务变量，正如编码状态开始时缺乏时态信息所证实的那样。特别是，为随机数据集构建的起始时间分布图显示不同类型的编码状态之间没有明显的分离（图2B和2C）。因此，即使随机数据集中有足够的信息供模型查找编码状态，这些状态的时间结构也完全被破坏了。
GC中亚稳态决策活动建模
HMM分析结果表明，GC依赖于亚稳态来表示与基于口味的2-AC任务的性能相关的变量。为了研究在2-AC任务背景下驱动亚稳活性的潜在电路级机制，我们开发了一种GC的递归尖峰网络模型，可以复制关键的实验发现。
尖峰网络模型中的亚稳态可以通过聚类架构来实现，其中同一簇内神经元之间的突触连接比不同簇神经元之间的突触连接更强[4，23-25]。我们的网络包含兴奋性（E）和抑制性（I）神经元，每个神经元组织成14个大小均匀的簇，其突触连接比不同簇的神经元更强。每个兴奋性簇通过比非伴侣E-I对神经元更强的突触连接与伴侣抑制簇配对[25]（详见图3A、S2A图和材料和方法）。
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图3. 用于决策活动的聚类尖峰网络模型。
答：网络的一般结构。网络中的神经元被组织成十四个兴奋性（黑色）和伴侣抑制性（红色）簇，并以高度重复的方式连接。放大的插图表示任何两个兴奋性簇及其抑制性簇伙伴之间存在的所有连接的通用结构（尖箭头是兴奋性连接，扁平箭头是抑制性连接）。B：味觉、提示和动作簇之间的突触连接细节，输入模拟感觉刺激（左，上）和门控GO信号（左，下）。C：在没有刺激（顶部）和刺激后（底部）的亚稳网络活动的光栅图。神经元按簇分组（黑色：兴奋性，红色：抑制性）。S：蔗糖，M：麦芽糖，Q：奎宁，O：蔗糖八乙酸酯，CL：左提示，CR：提示右，AL：动作左，AR：动作右。
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该模型旨在对与决策任务相关的关键变量进行编码，即刺激（味觉）、提示方向（cue）和选择方向（动作）。这是通过连接网络来实现的，以便可以将特定属性分配给 8 个随机选择的兴奋性簇，分别编码：蔗糖、奎宁、麦芽糖、蔗糖八乙酸酯、左提示、提示右、动作左和动作右。味觉选择性簇的特征在于，当蔗糖、奎宁、麦芽糖或蔗糖八乙酸酯出现时，有一半的神经元接受额外的外部输入。增加的输入随时间变化，作为试验开始时开始的alpha函数（两个指数的差异）（图3B，左上角）。
为了复制与特定口味质量（即甜或苦）相关的编码状态的实验发现，编码蔗糖和麦芽糖的神经元簇比编码蔗糖和奎宁的簇连接更紧密。同样，编码奎宁和八乙酸酯的簇比编码奎宁和麦芽糖的簇连接更紧密。对相应的抑制伙伴施加了相同的结构。这种结构是通过随机选择每个伴侣E-I对中四分之一的神经元并将它们与强突触权重J J连接而获得的++αβ，与 Jαβ是从簇β中的神经元到簇α中的神经元的常见参考突触权重（α，β∈{E，I}）。同一味觉簇中的神经元，但在这个连接更紧密的亚群之外，具有较弱的突触连接（平均值 J J+αβ，J > J > 1;有关模型参数，请参见材料和方法、S2B 图和 S3 表）。这种结构模仿了具有相似反应特性的重叠神经元群体，并反映了GC [26]和皮层其他地方[27]中的许多神经元对多种刺激做出反应的事实。+++
与交叉连接相比，2个线索选择性簇从适当的一对口味选择性簇中获得了更强的输入（即，蔗糖和奎宁簇到“提示左”簇以及从麦芽糖和蔗糖八乙酸簇到“提示右”簇的连接更强;见图3B和S3图。 以获取更多详细信息）;类似地，2 个动作选择集群从适当的提示选择集群接收到更强的输入（即，从“提示左”集群到“动作左”集群，以及从“提示右”集群到“动作右”集群的更强连接）。线索和行动选择聚类也比其他聚类（S3表）具有更强的簇内连接，以促进旨在反映稳定心理结构的更“持久”的活动。
为了表示行为任务中侧向喷口的接近，它阻止小鼠在延迟期结束之前对决策采取行动，我们在模型中加入了一个准备动作门控信号（图3B，左下角）。门可防止操作选择性群集接收输入，直到每个试验中随机选择的时间点，表示喷口的可用性。门控机制作为输入的乘法修饰符实现，在 0.1 秒内从 0 线性斜坡到 5，从随机时间开始（均匀分布在 [1.1 秒，1.9 秒]）。
总之，在没有刺激的情况下，模型网络的解剖结构和拓扑结构产生了随机的亚稳动力学（图3C，顶部），并且在存在刺激的情况下产生了从味觉到提示再到行动的级联过程[28]，这是由于高度循环的网络模型中嵌入的优先连接（图3C， 底部）。网络通常以高触发率响应刺激，最初在刺激响应集群及其重叠伙伴中，然后在提示集群中，然后在行动集群中（图3C，底部）。
为了推断模型在每次试验中的选择，我们计算了 50 毫秒箱中动作集群的触发率，并认为集群在整个会话中以最大触发速率的 40% ≥触发时为“开启”。然后按照以下简单规则评估试验的行为评分：如果正确的行动集群在刺激开始后0.5秒到3.0秒之间出现，而不正确的行动集群没有，则试验评分为正确;如果不正确的操作群集在同一窗口中出现，而正确的操作群集未打开，则试验评分为不正确;如果在此时段内操作群集或两个操作群集均未打开，则随机分配决策。
为了测试模型，我们随机生成了10个不同的突触权重矩阵，可以将其视为10个独立的网络实例。对于网络的每个实例，我们运行了 100 次试验模拟（每个 tastant 25 次模拟）;在每个模拟中，应用刺激，并允许网络在3秒内发展。在所有10次实现中，该网络的平均准确率为80.1%，与执行实际任务的小鼠的实验性能（82.8%;为了评估网络模型是否可以重现实验中观察到的介稳动力学，我们从每个兴奋性簇中随机选择一个神经元以形成12个神经元样本。这些采样的14个神经元集合的尖峰序列在14次试验中安装了HMM（图100A）。与实验数据一样，在试验的基础上对介稳态进行解码，并根据图4B-1D中使用的相同定义对状态编码属性进行分类（见图1C-4E）。
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图4. 网络模拟数据的HMM分析。
答：显示蔗糖触发响应的示例网络活动。B：具有与 A 中显示的试验相对应的叠加 HMM 解码隐藏状态的光栅图。箭头表示不同编码状态的开始。C-E（左）：用于模拟尖峰的栅格图和HMM解码的介稳态。C-E（右）：隐藏状态的分类。质量编码（B，红色）、提示编码（C，青色）和操作编码（D，蓝色）状态。* 表示通过卡方检验的显著差异（p < 0.05，根据会话中解码状态的数量进行校正）。
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对状态开始时间的分析（图5A）表明，这些分布与实验数据中观察到的分布非常吻合。最值得注意的是，该模型捕获了数据中观察到的分布峰的时间序列，显示了从味觉编码到抽象线索编码，最后到动作编码的时间进展。质量编码、提示编码和动作编码状态的平均起始时间为 0.04、0.49 和 0.74 个常见时间单位，推断峰值分别出现在 0.03、0.40 和 0.82。与实验数据类似，在对模拟数据进行洗牌时，没有发现具有任何有意义的时间动态的编码状态（循环或交换洗牌，参见材料和方法以及图5B和5C）。这一发现证实了通过一系列亚稳态对任务的时间结构进行编码需要特定的网络结构，我们的模型提供了网络结构和功能之间的特定联系。
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图5. 模拟数据中的编码状态开始时间定性地反映了实验数据中的编码状态开始时间。
答：模拟数据的所有状态的发病时间分布，分类为质量（红色）、提示（青色）或动作编码（蓝色），显示从感觉信息编码到抽象提示信息再到动作信息的进展。B：循环洗牌的尖峰数据的开始时间分布。C：跨时间交换的峰值数据的开始时间分布。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.g005
气相色谱动力学与行为表现之间的关系
为了进一步探索网络结构和功能之间的关系，我们受到光遗传学沉默实验的启发，对模型网络进行了一系列外部扰动[12]。这些实验表明，在“采样期”（味觉后0至0.5秒事件）沉默GC不影响任务性能，但在“延迟期”（味觉后0.5至3秒）沉默GC会损害任务性能。我们将光遗传学沉默建模为基线外部电流之上的简单方形脉冲输入，强度（高度）以基线增加的百分比来衡量。沉默输入针对网络中的所有抑制神经元。图6A显示了在采样和延迟期间模拟静默的网络活动的代表性尖峰栅格。我们在沉默条件下对 100 个网络中的每一个都进行了 10 次模拟试验，并像以前一样在控制条件下测量任务准确性。S5A 图显示了沉默对网络性能的结果。延迟期间的沉默比采样期间的沉默导致性能下降更显着（p < 0.0001;邦弗朗尼在显著的单向受试者内方差分析后进行事后校正）;然而，采样期间的沉默也降低了性能（P = 1.0），与我们之前的实验结果相反[0013]。
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图6. 模拟光遗传沉默对模型性能的影响。
答：在“采样”（0 到 0.5 秒）和“延迟”（0.5 到 3 秒）期间应用静默时显示代表性网络活动的栅格。黄色阴影区域表示沉默（所有抑制神经元的外部基线电流增加100%）已打开。B：接收完整激励输入的10个网络的激励时间过程和沉默周期（顶部）及其相应的任务精度分布（底部）。C：10个网络的编码状态开始时间分布，激励输入增益为200%（与图5A相比，其中激励增益为60%）。D：接收部分激励输入的10个网络的刺激时间过程和沉默周期（顶部）及其相应的任务精度分布（底部）。部分刺激输入分为仅头部（左图）和仅尾部（右图）。灰色条表示相应无（基线）条件的均值 ±1 个标准差;N.S. 与相应的 None 没有显著差异;* 表示相对于相应的无的显著差异（p < 0.05，邦弗朗尼校正事后对具有因子刺激和沉默因子的 2 路受试者内方差分析）。
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这些结果取决于用于模拟刺激和沉默效果的特定参数，这些参数很少或没有实验信息。因此，我们调整了味觉刺激增益和时间常数，以捕捉沉默的效果和对照条件下的HMM结果。将刺激衰减时间常数从160 ms增加到705 ms产生了与沉默实验相匹配的性能结果（S5C图），然而，用这种新刺激重复HMM分析揭示了编码状态动力学中断（S5D图）。相反，将衰减时间保持在160 ms并将刺激增益从60%增加到200%，捕获了沉默实验（图6B）和编码状态的时间进展（图6C;与图5C相比）。因此，通过适当的刺激参数，该模型可以解释沉默效应以及在HMM数据分析中发现的编码状态的亚稳动力学。
利用沉默对模型现在捕获的行为的影响，我们研究了采样期间沉默不会损害任务性能的机制。在采样过程中沉默无效可能有两种（不是相互排斥的）机制：（1）沉默输入无法克服前半秒同时进行的强刺激输入;（2）前半秒后发生的残余激励输入为驱动网络性能提供了足够的信息。我们通过将刺激分解为两部分来测试这些假设：前半秒发生的“头部”和上半秒后发生的“尾部”。然后，我们进行了额外的仿真，以测量在受控和两种沉默条件下对刺激的每个分量的网络精度（图6D）。我们使用2因素受试者内方差分析与两个3级分类因素比较了表现值：味觉刺激（水平：完全，头部和尾部）和沉默（水平：无，抽样和延迟）。我们发现了显著的刺激-沉默相互作用，并与邦弗朗尼校正进行了事后比较。尽管当不存在沉默时，每个刺激成分对于正常表现都是必需的（全/无与头/无，p = 0.0026;全/无与尾/无，p < 0.0001），在采样期间存在沉默的情况下，刺激的尾部对于正常表现是必要和充分的（全/采样与头部/采样，p < 0.0001; 全/采样与尾部/采样，p = 0.6572）。这支持了上述两种解释中的后者，即在前半秒之后发生的残余刺激输入足以实现准确的性能。这也表明，GC中滞留刺激信息的动态可以挽救采样期后沉默引起的性能缺陷。
为了进一步探索这种以更高分辨率沉默的时变效应，我们采用一个250 ms宽的沉默方脉冲，并以3 ms为增量沿着50 s试验窗口滑动其中心，计算每个点的10网络，100次试验的平均性能。使用了两种沉默强度：“弱”（25%）和“强”（100%）。这揭示了3个感兴趣的时间窗口：i）采样开始，当弱沉默和强沉默对性能都没有影响时;ii） 采样偏移和提示群集开始，当弱和强沉默都损害性能时;iii）试验中期，当强沉默损害性能但弱沉默不会（S6图）。我们通过选取具有代表性的网络并将其对照试验（即没有沉默的试验）与沉默试验进行比较，研究了这三个窗口中沉默对网络活动的影响。我们在所有情况下都使用相同的初始条件和 6 种不同的沉默扰动组合：采样开始时弱或强（“开始”：0 到 250 毫秒），提示开始时弱或强（“提示开始”：250 ms 窗口以相应对照试验中提示集群的开始时间为中心——这些开始时间的平均 ～ 0.6 s）， 和中间试用期的弱或强（“中间”：1， 375 到 1， 625 毫秒）。我们将HMM拟合到该网络生成的700个峰值活动试验中，并在每个试验中解码其隐藏状态（图7A）。对亚稳态的影响与对网络任务性能的影响平行。从视觉上看，控制条件下的状态序列与不影响性能的沉默条件下的状态序列（弱/开始、强/开始和弱/中间）相似，并且与沉默条件下确实影响性能（弱/提示开始、强/提示开始和强/中间）的状态序列不同，其中状态转换更加频繁，状态序列看起来很混乱。通过计算相对于对照条件的平均成对状态匹配率（参见材料和方法）来确认这一现象，作为与控制序列随时间变化的序列相似性的度量（图7B）。对隐藏状态进行分类进一步揭示了在三种沉默条件下包含正确Action编码状态的试验比例显着降低，这些沉默条件会损害性能（p< Marascuilo事后检验与对照组相比，跨条件的显著卡方检验;图 0C）。
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图 7. 模拟光遗传沉默对网络活动的影响。
答：经受各种模拟光遗传学扰动条件的网络的HMM解码状态。每个条件的沉默时间过程显示在每列的顶部;每种情况的所有 100 个试验的解码状态如下所示。试验从下到上按刺激块（S：蔗糖，M：麦芽糖，Q：奎宁，O：八乙酸酯）排序，并按每个刺激块内的结果块从下到上排序（正确，不正确，省略;不正确和省略的试验分别由左侧的黑色和灰色阴影表示）。B：随时间推移的平均状态序列相似性。对于A中的每个沉默条件，相应的曲线表示状态序列与在控制下（即，在无沉默下）获得的状态序列的相似程度（平均）。每个原始相似性评分（范围从0到1）通过比较对照条件与自身获得的分数进行归一化（详见材料和方法，方程5）。C：每种条件（W：弱、S：强、B：开始、C：提示开始、M：中间）的试验数，其中包含正确、不正确或没有操作编码状态，基于来自 A 的状态的编码状态分类。在每个试验中，操作编码状态被视为正确或不正确，具体取决于其方向首选项（在正确的试验中）是否与该试验的正确方向匹配。* 表示具有正确 Action 编码状态的试验比例与对照组的显著差异（跨条件的卡方检验，然后是成对的 Marascuilo 事后 α = 100.0）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.g007
讨论
在这项研究中，我们证明了与基于味觉的决策相关的神经活动是亚稳态的，并且在时间上组织起来，以顺序编码与感官刺激、决策变量和即将采取的行动相关的信息。我们进一步提供了一个计算模型，该模型解释了GC中的亚稳动力学及其与行为的联系。它进一步显示了沉默、亚稳动力学和网络性能之间的关系。该模型使我们能够解释为什么在感觉刺激期间沉默GC与审议期间的扰动相比对性能的影响较小。这些结果极大地促进了我们对GC及其在决策中的作用的理解，并证实了亚稳态是与GC功能相关的动态机制。
GC活性的时间动力学和亚稳态在GC中的功能作用
GC神经元在味觉刺激后产生时变反应[19，29，30]。烧成率通过三个连续的时代过渡，每个时代都有不同的开始并编码不同的口味方面。最早的纪元持续约250毫秒，编码味觉与舌头的接触。第二个纪元（从 ～ 250 毫秒到 ～ 1 秒）表示化学感觉信息，即味道质量（即苦味、甜味、咸味、酸味和咸味）。最后，第三个纪元（～ 1 s之后）编码刺激的适口性，并与摄入或厌恶行为相关。该序列被认为是GC、丘脑和边缘区域（如杏仁核的基底外侧核）之间反复相互作用的结果[8，31-34]。这些动力学最初是通过仔细分析试验中平均的单个神经元放电速率调制来发现的[19]。对同时记录的神经元的集成活动的进一步研究进一步证实了这些动力学在单个试验水平上的存在，揭示了各时期的试验一致性，并将时期确定为快速发作的亚稳态[1，3，4]。
最近对从事行为任务的啮齿动物进行的实验表明，可能存在包含任务相关变量的其他时代。例如，来自GC的啮齿动物故意舔嘴的记录显示了躯体感觉时代之前的准备活动[35，36]。使用味觉预期线索的研究证明GC中存在预期放电速率调制，其编码一般和特定期望[8，33，37]。同样，在执行决策任务的啮齿动物中进行的实验表明，神经活动与编码决策相关变量的时代序列一致[12，38]。虽然最近的这项工作与表明GC不仅仅是多重感觉变量有关，但它在很大程度上依赖于单个神经元分析和跨试验平均值。
这里介绍的工作是第一个表明与奖励驱动决策相关的变量被GC编码为亚稳态的工作。我们对四味感知决策任务期间GC集成活动的HMM分析表明，GC活动遍历编码相关任务变量的亚稳态序列。这些结果与来自高阶区域的先前证据一致[15，39-42]，并且首次在感觉区域中显示出这种现象。我们的分析进一步表明，在啮齿动物GC中，亚稳态经历了一个时间进展，首先发生味觉编码状态，然后是提示编码状态，最后是动作编码状态。这种进展与GC首先编码感官信息（例如，甜与苦），然后是决策变量（例如，与动作相关的味觉或准备活动的预测值）的模型一致，然后是动作（例如，左舔与右舔）。重要的是，编码状态转换在不同的试验中发生在不同的时间，允许精确定位感官知觉或决策的内部发生时间。这也允许将与内部过程相关的神经活动与外部触发后立即的神经活动分开。
扰动气相色谱动力学
GC动力学及其行为意义已通过时间上精确的光遗传学扰动进行了广泛的测试。对通过口内插管接受味觉的大鼠的研究表明，扰动对间隙的影响取决于沉默的具体时间[10]。在特定时间时期，扰动的差异影响也存在于执行四种口味的知觉决策任务的小鼠中[12]。小白蛋白阳性中间神经元的光遗传学激活是一种沉默皮质活动的既定方法[43]，只有在延迟期间（当与线索相关的准备活动发生时）而不是在味觉采样期间进行时，才能有效降低行为准确性。虽然这些结果被解释为GC的认知信号在指导基于味觉的决策中发挥作用的证据，但它们也提出了关于GC味觉编码状态的行为作用的问题。在这项工作中，我们在峰值网络模型中捕获了这些结果，并提供了一个可能的解释。我们的研究结果表明，尽管同时刺激和沉默输入之间的竞争也可能发挥作用，但采样期间沉默无效的最好解释是残余刺激输入足以驱动沉默后的网络。
我们额外的沉默扰动模拟，以比实验探索更高的时间分辨率进行，揭示了模型中沉默的敏感性和弹性点，无论是在任务准确性还是亚稳态序列方面（S6图）。模型活性、亚稳动力学和性能在试验开始时发生沉默时对沉默是稳健的，在提示簇开始时应用沉默时被沉默所破坏，并且根据沉默强度，在试验中间发生沉默时有条件地受损（图7）。此外，亚稳动力学及其顺序编码刺激和任务变量的能力与网络性能密切相关。因此，该模型为具有不同强度和应用窗口的神经决策活动的光遗传学沉默提供了实验可测试的预测。
GC建模：亚稳态和决策
在GC中观察到可靠且可重现的介稳动力学激发了旨在解释这种现象背后的网络机制及其功能意义的建模工作。[28] 显示了尖峰介稳网络如何解释在完成行为期间观察到的状态序列（与摄入或拒绝味剂相关）;后来，[4]证明了在没有明显刺激的情况下存在亚稳动力学，并建立了能够自发产生亚稳动力学的GC尖峰网络模型。该网络构成了后续模型的基础，这些模型捕获了与GC中神经动力学相关的大量数据[3，9]。这里描述的模型代表了另一个重大进步，因为该模型可以根据它们指示的抽象决策进一步处理刺激。指导决策的四种品酒师首先根据其口味质量进行分类，然后根据其预测价值进行分类，再现代表味觉质量、味觉预测值和作用的亚稳态的时间序列。该模型还产生了与我们的实验对象具有相似性能的决策。
为了重现在执行四味2-AC任务的小鼠中观察到的实验结果，该网络必须包括以下特征：i）代表具有相同味觉质量的刺激的簇的部分重叠;ii）有偏见的簇间连接创造了从感觉簇到提示簇再到行动簇的信息流;iii）闸门信号启动动作动作。这些成分在以前的模型中不存在，表明GC中可能存在生物学对应物。部分重叠的簇考虑到GC神经元可能对多种味觉做出反应[26]，并且可能是基于主要味觉质量的刺激泛化的基础。偏向的簇间连接可能是突触可塑性导致神经元集合形成的结果，产生准备和行动相关活动。动作门的灵感来自向鼠标移动的侧向喷口的存在，因此提供了一个隐含的、斜坡的“GO”信号，该信号可能对应于来自杏仁核等区域的预期输入，或者对应于由提示触发的抑制信号。这扇门在精神和实施上也与[44]描述的“紧急门控模型”相似。需要更多的实验来测试这些预测机制。
该模型还解释了光遗传学扰动的影响，并根据扰动的强度和应用周期进行了进一步的预测，如上一节所述。
综上所述，本工作表明GC在决策过程中发生了亚稳动力学，并提供了一个计算模型来解释亚稳态的起源及其在基于味觉的决策中的作用。我们的模型重现实验结果的能力，以及我们过去的工作[3，4，9]，表明聚集抑制 - 兴奋性网络模型可能真正是啮齿动物GC的解剖学和功能组织的基础。
材料和方法
行为程序和电生理学总结
行为和电生理学的方法在[12]中可用，它提供了本研究中分析的数据集。简而言之，小鼠在左侧味觉皮层中单方面植入8个四极管以进行慢性电生理记录。从手术中恢复后，对小鼠进行水限制并训练执行四味感知决策任务以获得水奖励。对于这项任务，头部固定的小鼠从中央喷口采样 - 蔗糖，奎宁，麦芽糖或蔗糖八乙酸酯。采样周期（第一次和最后一次舔到中央喷口之间的时间）为 ～ 0.5 秒。经过一段延迟期（～ 2 秒）后，两个侧喷口在动物嘴前推进。为了获得水奖励，如果味师是蔗糖或奎宁，老鼠必须舔左嘴，如果味师是麦芽糖或蔗糖八乙酸酯，则必须舔右嘴。一旦小鼠连续75天达到至少3%的标准性能，就开始测试。在小鼠执行任务时获得电生理记录。
原始数据和预处理
原始数据包括来自同时记录的神经元的尖峰序列，涉及21只小鼠的5次记录会话。在每个记录会话中，经过训练的小鼠平均执行190次行为任务试验（范围：75 - 292），平均准确率为82.8%（范围：71.0% - 93.3%）。每次试验仅考虑味觉事件前 100 毫秒（第一次舔到中央喷口）到决策事件后 100 毫秒（第一次舔到侧喷口）内的峰值（我们将事件发生前后的这 100 毫秒片段称为“填充”）。每个试验的这些分析窗口是串联的，并且在模型拟合之前，在该总窗口内平均放电率为<2 Hz的神经元被排除在分析之外。然后从分析中排除<同时记录的3个神经元的会话。这导致了涉及16只小鼠的4次记录会话，平均每次会话5.4个神经元（中位数：5.5;范围：3 - 9）。
模型拟合和隐藏状态解码
隐马尔可夫模型（HMM）适合于[12]中的尖峰数据，如[9]中所述。简而言之，单个会话中的尖峰序列被分箱到 2 毫秒的箱中，每个箱被分配一个从 1 到 N + 1 的符号，其中 N 是神经元的数量，符号 s 表示只有第 s个神经元在当前箱中被激发（多次放电很少见，并被随机选择的一个放电神经元所取代）。HMM 完全由隐藏状态的数量 M、转移概率矩阵 T 和发射概率矩阵 E 决定。条目 TijM × M 转移概率矩阵是从状态 i 过渡到状态 j 的概率;条目 E是M × （M + 1） 的发射概率矩阵是在状态 i 下产生符号 s 的概率。在非常短的时间箱的情况下，该模型可以被认为是泊松-HMM的近似值，除了不允许在同一箱中放电多个神经元（有关详细信息，请参阅[4]）。HMM使用标准的Baum-Welch期望最大化算法通过最大似然拟合到数据中[45]。对于每个数据集，我们拟合了 HMM 的值，范围从 2 到 50，然后选择 BIC 分数最低的模型作为最佳模型（见下文）。在最佳模型中选择的最大隐藏状态数从未超过 29。对于 M 的每个值，对 T 和 E 使用了 10 个不同的随机初始条件。对于 T 的初始值，非对角线条目接近于零，对角线项接近 1。对于 E 的初始值，条目独立于 0 和 1 之间的均匀分布绘制。
从每个初始条件开始，Baum-Welch 算法执行 50 次迭代（或直到收敛到 <10?10对数似然、跃迁和发射概率的容差）。在 10 个模型中，对数似然率最高的模型被选为给定值 M 的最佳模型。然后使用贝叶斯信息准则（BIC）比较不同M值的最佳模型，以获得具有最佳状态数的最佳模型[9，15，42]。具体来说，最优模型是最小化 BIC 分数的模型：?2 LL + [M（M ? 1） + MN]ln B，其中 LL 是给定数据的模型的对数似然，M 是隐藏状态的数量，N 是神经元的数量，B 是每个会话中的观察总数（即 所有试验中时间箱的总数）。
拟合模型后，我们在单个试验中计算给定模型和每个箱中的数据的每个隐藏状态的后验概率。然后施加了状态可受理性标准：只有当一个状态的后验概率连续≥ 0 毫秒≥ 8.50 时，才认为检测到状态具有足够的置信度（[9];类似方法另见 [1， 4， 15， 17， 18， 28， 42]）。
解码状态的分类
对于每个会话，所有试验都与两个标签相关联：刺激标签（蔗糖，奎宁，麦芽糖或蔗糖八乙酸酯）和结局标签（正确或不正确）。这使我们能够计算给定试验标签的州发生概率，P（S |刺激，结果），作为具有给定标签的试验的比例，其中状态S至少被检测到一次。每个解码状态的编码属性是通过首先仅查看正确的试验并比较状态发生概率P（S |来确定的刺激，正确）通过卡方检验在所有 4 个刺激标签上。如果显著，则检查所有6个成对的事后Marascuilo试验[46]。如果只有一个刺激标签，所有涉及它的事后测试都很重要，那么S被归类为味觉ID编码状态。否则，通过将所有试验分为提示左.cue右试验（蔗糖和奎宁与麦芽糖和蔗糖八乙酸酯试验）和甜与苦试验（蔗糖和麦芽糖与奎宁和蔗糖八乙酸试验）来研究编码特性。提示的分数左，正确的试验以S，P（S|提示左，正确），与提示右，正确的试验的比例进行比较，具有S，P（S|通过第二个卡方检验提示正确，正确），以及具有 S、P（S | 的甜蜜、正确试验的比例甜，正确），与具有S，P（S|的苦味，正确试验的比例进行比较苦，正确），通过第三个卡方检验（见 S1 图）。在每种情况下，显著性水平取为 0.05，针对解码状态的数量进行校正，Nd（即，被认为是重要的）。这些测试的结果用于将状态分类为决策编码（第二次测试的显著结果，但在第三次测试中没有），质量编码（第三次测试的显著结果，但在第二次测试中没有），双重编码（两次测试的显著结果）和非编码（两个测试的结果都不显著）。决策编码状态进一步分为提示编码和动作编码，如下所述。为了控制编码状态的偶然发生，正确试验上的刺激标签被随机排列10次，并且在每次排列之后，重新计算包含每个解码状态的试验的比例，并重新运行相同的卡方检验以重新分类状态。然后，我们将使用此洗牌过程找到的编码状态的数量与从未随机数据中找到的数量进行比较。
决策编码状态根据其“首选方向”是否在正确和不正确的试验之间切换或保持不变来进一步细分。编码状态的首选方向分别定义为最大化其发生频率的提示方向（假设该频率在相反提示方向的试验之间不同）：如果 P（S |左提示） > P（S |提示右）在正确和不正确的试验中，决策编码状态 S 编码为左提示方向，类似地编码为右提示方向的状态。反之亦然，如果 P（S |左提示） > P（S |提示正确）在正确的试验中，但 P（S |左提示） < P（S |提示右）在不正确的试验中，所采取行动的决策编码状态 S 代码;如果 P（S |左提示） < P（S |提示右）在正确的试验中，但 P（S |左提示） > P（S |提示正确）在不正确的试验中。最后，如果状态 S 在左提示和右提示试验中出现的频率相同（无论是正确还是不正确的试验），我们都没有对决策编码状态进行子分类。
随机化对照
在模型拟合之前，原始数据纵以形成两个额外的替代数据集，作为额外的对照[22，42，47]。 对于第一个对照，每个尖峰序列在给定会话的每个试验中循环洗牌：来自 [0， t试验]，其中 t试验是试验的时间长度（包括填充），在每个试验中独立地添加到每个神经元的尖峰序列中，使得现在超过试验结束的尖峰序列部分将“绕回”到开始（即，如果试验窗口从 0 开始并在 t 处结束试验和尖峰列车 {t我} 偏移 Δ t，新的尖峰列车为 {tj} = {t我+ Δ t，如果 t我+ δ 吨 <吨 试验; t我+ Δ t ?t 试验，否则}）。该过程保留了单个神经元的自相关，但改变了神经元之间的共激活/成对相关性。对于第二个对照，每个会话都有其原始尖峰数据交换洗牌：每个试验的神经元按时间峰值栅格被分割成 5 毫秒的箱，然后这些箱/列被随机排列为每个试验独立排列。这种随机化过程保留了神经元之间的共激活/成对相关性，但消除了单个神经元的自相关。这两种程序都保留了单个神经元的试验平均放电率。
发病时间分析
对于每个会话，获得每种分类类型（质量编码、提示编码和操作编码）的解码状态列表。对于每个列表中的每个状态，获得了每个试验中该状态的所有开始时间。发病时间相对于试验的味觉事件表示（t = 0），任何负时间（即在左填充期间开始的状态）均取为0。为了解释味觉和决策事件之间的事件间间隔（IEI）因试验而异（平均值：2.52秒;范围：2.01 ? 6.66秒），在每个试验中，通过将开始时间除以该试验中的IEI值来重新调整（或“扭曲”时间）。结果，无论试验、神经元、会话和隐藏状态的分类如何，扭曲的开始时间都在 0 到 1 之间（其中 0 是味觉事件的时间，1 是决策事件的时间），可以直接比较。由此，我们获得了每种分类类型的编码状态的（扭曲）开始时间列表。这些列表在所有会话中汇集，以获得每种分类类型的编码状态的开始时间的直方图（箱大小：0.05 扭曲时间单位）。从直方图中，通过峰值上的线性插值（任意两个相邻箱之间的100点）估计开始时间的概率分布。然后用高斯滤波器（400点宽度）对分布进行平滑处理。
尖峰网络模型
该模型的核心是一个簇兴奋性/抑制性尖峰网络，具有4， 000个兴奋性（E）神经元和994个抑制性（I）泄漏整合和发射（LIF）神经元。每个神经元 i 都有服从时间 t 的微分方程的亚阈值动力学：
(1)
其中 V我(t） 是神经元 i 的膜电位，VL其平衡/泄漏电位，τm其膜时间常数、C 其电容和总电流 I我(t） 是其外部输入电流 I 的总和I，分机(t）及其突触电流Ii，syn(t）. 神经元 i 的突触电流反过来服从时间 t 中的微分方程：
(2)
其中 τ合成是突触时间常数（兴奋性和抑制性突触前神经元不同），Jij是突触前神经元 j 的突触连接强度，δ是狄拉克三角洲函数，并且是突触前尖峰时间，其中 n 索引来自特定突触前神经元 j 的所有尖峰。该微分方程组使用时间步长 dt = 0.05 ms 的前向欧拉算法进行数值积分。每当 V我(t） 达到阈值 V千，发出尖峰，膜电位立即重置为值Vr对于不应期τr（有关参数值，请参阅 S3 表）。
E神经元被排列成14个簇，每个簇250个神经元，加上500个未排列成簇的神经元（“背景群体”）。I神经元被排列成14个簇，每个簇有71个神经元。神经元随机连接概率Pαβ，α，β ∈ {E， I}。一般来说，同一簇中的神经元比属于单独簇的神经元具有更强的突触连接，由JE++J电子电气在 E 簇和 J 内I++J第二在 I 集群内。每个 E 集群都与伙伴 I 集群配对。属于E-I伙伴簇的E和I神经元之间的突触权重（JI+Jαβ，α，β∈{E，I}）在非伴侣E-I簇中强于E和I神经元（JI?Jαβ，带α，β∈ {E， I}）（有关网络参数，请参见 S2A 图和 S3 表）。
14个兴奋性簇中有<>个被随机选择并分配“角色”来代表关键任务信息：味觉簇（蔗糖，奎宁，麦芽糖和蔗糖八乙酸酯），提示簇（提示左和提示右）和动作簇（动作左和动作右）。对于每个味觉簇，当特定的刺激呈现给网络时，簇内的一半神经元对额外的外部输入做出反应。所有呈现的刺激都具有功能形式，其中G是最大增益，τD和 τR分别是函数f（t）的衰减和上升时间常数，是一个归一化常数，并且函数的值决定了适当簇中选择性神经元在时间t处外部电流增加的百分比（即，对于恒定的基线外部电流）。
与通用簇（即未赋予作用的簇）不同，味觉簇中只有25%的神经元是强连接的（通过突触JE++J电子电气或 JI++J第二，见上文），而其余75%的连接性较低（JE+J电子电气或 JI+J第二，分别对于 E 和 I 簇，J > J > 1; 见S2B图）。具有强互连的味觉神经元亚簇也与代表相同味觉质量（甜或苦）的神经元亚簇紧密相连，即蔗糖和麦芽糖亚簇与等于J+++E++J电子电气或 JI++J第二（分别对于E或I神经元），奎宁和蔗糖八乙酸亚簇也是如此。其余的连接与S2A图中显示的通用集群相同。如S2B图（上图）所示，将这种结构视为在具有相同口味质量（即甜味或苦味）的味觉集群之间引入重叠可能会有所帮助。
兴奋性提示簇与适当的E味觉簇具有更强的突触连接。例如，蔗糖和奎宁簇到提示左簇的60%的权重以及麦芽糖和蔗糖八乙酸簇到提示右簇的60%的权重增加了85%（JCT，EJE?J电子电气，参数值请参见 S3 图和 S3 表）。为了便于在模型中更持久地表示线索信息，线索簇中有 60% 的兴奋性簇内权重放大了 5% （JCC，EJE++J电子电气），及其突触时间常数（τsyn，cueE， τsyn，CueI）增加（兴奋性簇增加2.3倍，其抑制性伴侣增加1.3倍）。为了阻止同时激活两个提示簇，从一个提示方向的抑制性伙伴簇到相反提示方向的兴奋性簇的50%的连接（J抄送，IJI?J就业保险）增加了40%。
兴奋性动作簇在提示簇中具有来自E神经元的增强连接，并且倾向于适当的方向：例如，从提示右到动作左的权重的50%乘以2.60（J交流电，公司JE?J电子电气），而从左提示到左动作的权重的 50% 乘以 2.75 （J交流，科尔JE?J电子电气).我们鼓励行动聚类（类似于提示聚类）通过在更长的时间尺度上表示信息，将其簇内权重的50%放大7%（JAA，EJE++J电子电气）并增加它们的突触时间常数（τ合成，行动E和 τ合成，第一幕）兴奋性簇为3.30倍，其抑制性伴侣为3.25倍。与提示簇一样，我们不鼓励动作簇的共同激活，方法是将从一个动作方向的抑制性伙伴簇到相反动作方向的兴奋性簇的50%连接的强度增加三倍（JAA，IJI?J就业保险).最后，为了通过负反馈促进信息从线索到行动的传递，我们增加了从动作簇的抑制性伙伴到线索簇中兴奋性神经元的50%连接的强度（J法伊JI?J就业保险） 减少 40%。整个模型网络的完整突触矩阵如图4所示。
模型模拟的HMM分析
对于模型数据的HMM分析，使用了10个不同的网络来模拟会话和/或受试者之间的变异性。每次通过对新的突触矩阵进行采样（都具有前面描述的相同基本结构）来获得网络。尽管每个网络都有随机连接，但每个突触前群体的度连接在10个网络中是固定的。这在集群之间强制实现了一定程度的均匀性，并最大限度地减少了每个网络性能中的偏差。
对每个网络进行了100次试验的模拟（每个味觉刺激25次试验）。对于每个试验，每个神经元都以随机初始膜电位（正态分布，平均值为0，标准差为4）开始，并接收恒定的外部输入电流。在试验开始时，网络被呈现其中一个刺激（它修改了选定神经元的外部输入电流）并在3秒内进化。然后，我们对每个兴奋性簇的一个神经元进行采样，尽可能排除那些平均以< 2 Hz发射的神经元。按照与实验数据HMM分析相同的程序，将HMM安装到采样神经元的尖峰序列上。通过从其动作集群的发射率推断模型的选择方向来对试验进行评分。集群放电率是通过在 50 ms 窗口中对峰值进行分箱来计算的，当集群的放电率至少是其在 40 次试验模拟中观察到的最大值的 100% 时，集群被视为“开启”（将恒定阈值设置为 34 Hz 产生完全相同的结果）。如果适当的行动集群在刺激开始后0.5秒后出现，而相反的行动集群没有，则认为试验是正确的。如果在此窗口期间出现了相反的操作群集，而正确的操作群集没有打开，则认为试验不正确。对于一项模棱两可的试验，其中两个行动集群都没有出现或两个行动集群都没有出现，我们随机分配了一个决策，使预期的准确性为0.5，但也将试验排除在进一步分析之外。然后，我们使用评分试验对每个HMM的隐藏状态的编码属性进行分类，遵循与实验数据相同的过程。将所有编码状态的发病时间汇总到10个模型中，并比较了质量编码状态、提示编码状态和动作编码状态的发病时间分布。
模拟光遗传学沉默实验
相同的10个网络（以上面使用的相同10个突触权重矩阵为特征）在一系列模拟中受到各种扰动，旨在模拟皮质活动的实验性光遗传沉默[12]。沉默被实现为网络中所有抑制神经元的简单方形刺激脉冲。方脉冲的高度量化了抑制神经元的基线外部电流增加的百分比。作为方波中心c的函数，其持续时间Δ西尔，及其强度 κ西尔，时间 t 中的方波脉冲公式为：
(3)
其中 Θ 是重边阶函数。对于采样期间的沉默，κ西尔= 100%, Δ西尔= 500 毫秒，c = 250 毫秒。对于延迟期间的静默，κ西尔= 100%, Δ西尔= 2， 500 毫秒，c = 1， 750 毫秒。
为了测试沉默条件下的网络性能，我们运行了两个独立的方差分析，一个用于增益为60%且衰减时间常数为160 ms的激励，另一个用于增益为60%且衰减时间常数为705 ms的激励。这些是具有单一分类因子沉默（水平：完全、抽样、延迟）的单向受试者内（重复测量）方差分析。两者都很重要，并且进行了邦弗朗尼校正的事后测试（S1A和S5C图）。使用具有5级分类因子（水平：无，采样，延迟）和刺激（水平：完全，头部，尾部）的200向受试者内方差分析比较了最佳刺激（增益160%和衰减时间常数2 ms）在不同沉默和刺激条件下的网络性能。相互作用是显着的，使用Bonferroni校正进行事后分析（图3B和6D）。
我们进一步测试了κ的扰动强度西尔= 25% 和 κ西尔= 100% 恒定持续时间为 Δ西尔= 250 ms 和变量 c。在这里，我们通过沿试验窗口从0到3 s以Δc = 50 ms的增量“滑动”方形脉冲中心来计算平均网络精度作为沉默中心c的函数。对于c的每个值，我们在给定参数集{κ西尔1 )西尔}，然后对整理的 1， 000 次试验的准确性求平均值。
对于有和没有沉默扰动的网络的HMM分析，我们选择了平均基线精度最接近平均值的网络（图6B，左下角所示的样本）。我们重复使用了 100 次对照试验中的初始条件 6 次，每次都有不同的沉默扰动，要么 κ西尔= 25%（“弱”）或κ西尔= 100%（“强”）和c = 125毫秒（“开始”），（“提示开始”），或c = 1， 500毫秒（“中间”），其中是第i个对照试验的提示集群开始时间，通过阈值确定提示集群的触发率，就像对操作集群所做的那样，以推断网络选择。在所有情况下，Δ西尔= 250 毫秒。然后将单个HMM安装到这700个试验的集合中，并用于逐个试验解码图7A中显示的隐藏状态序列。这些状态的编码属性的分类（图7C）通过比较不同刺激和结果条件下的状态发生频率来完成。在每个试验中，如果动作编码状态在正确试验中的方向偏好与当前试验的正确方向匹配，则该动作编码状态称为“正确”（例如，在正确试验中具有左方向偏好的动作编码状态在蔗糖和奎宁试验中出现时被视为“正确”，当它出现在麦芽糖和八乙酸纤维试验中时被视为“不正确”）。
为了量化隐藏状态序列随时间的变化相似性（图7B），我们通过以下方式比较了沉默和控制条件下（即在没有沉默的情况下）的平均状态序列。我们将时间离散化为2毫秒的箱（HMM的全分辨率），并且对于每个时间箱，获得一个25维的向量x，每个试验给予相同的味觉刺激（例如蔗糖）一个。每个维度都包含该试验中的当前隐藏 HMM 状态，或者如果该试验中未解码明确的 HMM 状态，则包含零。例如，如果 x = {3， 2， 0， ...， 1}，则在第一次试验中，HMM 状态为 3，在第二次试验中为 2，在第三次试验中，该箱中没有状态被解码，依此类推，直到最后一次试验，其中状态 1 是解码的 HMM 状态。向量 xk针对图 7A 顶部所示的每个沉默条件 k 构建，以及类似的向量 x0（在同一个箱中）是为受控（即，在没有沉默的情况下）的序列构建的。从每个向量 xk我们建立了一个与X相似性的度量0通过计算在所有25项试验中两个州相同的次数。这需要将 25 × 25 个比较相加，其中 t， s = 1， ...， 25，索引试验（即向量 x 的元素k， x0），和δa，b= 1 如果 a = b 和 δa，b否则 = 0。我们对所有4种味觉刺激进行了此操作，并取平均值。由于所有刺激的试验总数为2， 500 = 25 ×25 × 4，因此单个箱中相似性的最终测量为
(4)
我们最终通过 x 的相似性来规范化这个度量0与自身：
(5)
我们对图7A（顶部）中的所有沉默条件重复了此过程，即k代表“弱;开始“，”坚强;开始“等，并绘制了每个ρ（x）的时间进程k， x0） 在图 7B 中，使用箱宽为 150 个时间箱的高斯滤波器卷积每条曲线后。
图7B中显示的隐藏状态通过使用我们之前遵循的相同规则比较它们在试验中的发生频率，根据刺激和结果（无论沉默条件如何）对它们的编码属性进行分类。分类为“动作编码”的状态根据其在正确试验中的“首选方向”被视为“正确”或“不正确”（参见解码状态的分类）。如果此方向与试验的正确方向匹配，则状态为“正确”;否则，它是“不正确的”。包含正确操作编码状态的试验分数在所有7个条件下用卡方检验进行比较。这很重要，因此进行了Marascuilo事后测试，以将单个沉默条件与对照条件进行比较（图7C）。
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用于对 HMM 状态进行分类的管道。
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隐藏状态的分类编码测试“非编码”味觉 ID 编码测试“口味识别编码”口味质量编码测试 （Q）和决策编码 （D）“非编码”“双重编码”“质量编码”比较首选方向在正确与不正确的试验中相同相反“提示编码”“动作编码”YN问：YD： Y问：ND： N问：YD： N问：ND： YYN“决策编码”S1 图用于对 HMM 状态进行分类的管道。给定一个状态S、观测概率S在使用卡方检验在四种试验类型中比较正确执行的试验。如果结果是不显著 （N），S被标记为“非编码”。否则（Y），所有六个成对的Marascuilo事后测试都是执行。如果只有一种试验类型，所有涉及它的事后测试都是重要的（Y），S被标记为“味道 ID 编码”。否则（N），四种试验类型以两种正交方式分组： 甜（蔗糖和麦芽糖）和苦味（奎宁和蔗糖八乙酸酯），左提示（蔗糖和奎宁）和右提示（麦芽糖和蔗糖八乙酸酯）。运行了两个额外的卡方检验：一个用于比较概率的观察S在甜和苦类别之间正确进行的试验中，以及另一个进行比较观测概率S在提示左和提示右类别之间正确执行的试验中。这些两个测试独立运行，导致四个可能的显著性结果。如果两项测试均不显著，S被标记为“非编码”。如果两项测试都有效，S被标记为“双重编码”。如果甜与苦测试很重要，左.cue右测试不是，S被标记为“质量编码”。如果甜蜜vs. 苦涩测试并不显着，左.cue右测试的提示是，S被标记为“决策编码”，但可以通过检查其发生频率来进一步分类 正确执行与不正确执行试验。如果提示方向S更有可能在正确执行的试验中观察到相同对于执行不正确的试验（称为“首选方向”S在正确和不正确的试验中），S被标记为“提示编码”。如果正确和不正确试验中的首选方向相反，S被标记“动作编码。”
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S1 图 用于对 HMM 状态进行分类的管道。
给定状态 S，使用卡方检验在正确执行的试验中观察到 S 的概率在四种试验类型中进行比较。如果结果不显著 （N），则 S 被标记为“非编码”。否则（Y），则进行所有六对马拉斯库伊洛事后测试。如果只有一种试验类型，所有涉及它的事后测试都是显着的（Y），S被标记为“味觉ID编码”。否则（N），四种试验类型以两种正交方式分组：甜（蔗糖和麦芽糖）和苦味（奎宁和蔗糖八乙酸酯），以及左提示（蔗糖和奎宁）和右提示（麦芽糖和蔗糖八乙酸酯）。另外运行了两个卡方检验：一个用于比较甜品和苦味类别之间正确执行的试验中观察到S的概率，另一个用于比较在正确执行的试验中观察到S的概率。这两个检验是独立运行的，导致四个可能的显著性结果。如果两个测试都不重要，则S被标记为“非编码”。如果两个测试都很重要，则S被标记为“双重编码”。如果甜与苦测试是显着的，而左.cue右测试不是，则S被标记为“质量编码”。如果甜与苦测试不显著，并且左.cue右测试的提示是，则S被标记为“决策编码”，但可以通过检查其在正确与错误执行的试验中的发生频率来进一步分类。如果在正确执行的试验中更有可能观察到 S 的提示方向与错误执行的试验相同（在正确和不正确的试验中称为 S 的“首选方向”），则 S 被标记为“提示编码”。如果正确和不正确试验中的首选方向相反，则S被标记为“动作编码”。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.s001
（英文）
S2 图 味觉簇的突触结构。
答：没有任务角色的集群之间的通用突触结构。上图：代表一对E-I伙伴簇及其突触连接权重的卡通（红色，平头箭头：抑制性连接;黑色，尖箭头：兴奋性连接）。底部：E-I伙伴簇的通用对突触矩阵（对应于pA×ms单位的颜色图）。给定任何两个兴奋性簇，E1和E2，以及它们的抑制伙伴I1和I2，同一簇内或属于伙伴簇的神经元之间的突触连接很强（JE++J电子电气或 JI++Jαβ，α，β∈{E，I}），并且不同簇中的神经元之间较弱（JE?J电子电气或 JI?Jαβ，α，β∈ {E， I}）。B：上图：维恩图描绘了两个具有相同质量（甜或苦）的E-I味簇对的“重叠”结构。底部：顶部描绘的“重叠”味觉簇的突触矩阵（对应于pA×ms单位的颜色图）。具有相同味觉质量的不同簇中的感觉神经元具有强连接的重叠子簇（维恩图中的E1∩E2和I1∩I2），突触强度JE++J电子电气或 JI++Jαβ，α，β ∈ {E， I}。这些重叠的子簇显示在突触矩阵中每个味觉簇的右下角。同一簇中但在重叠子簇外的味觉神经元与突触强度JE+J电子电气或 JI+Jαβ，α，β ∈ {E， I}。所有其他神经元都像在面板A的通用簇中一样连接，JE?< 1 < JE+ < JE++和 JI?< 1 < JI+ < JI++.
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.s002
（英文）
S3 图 味觉、提示和动作 E-I 簇对之间的突触连接细节（与主图 3B 比较）。
主要的突触连接由曲线描绘（尖箭头是兴奋性连接，扁平箭头是抑制性连接）。每个连接的强度在相应的曲线旁边指示（有关参数值，请参见 S3 表）。从兴奋性味觉簇到适当的兴奋性提示簇（即 S → CL、M → CR、Q → CL 和 O → CR）的突触权重大了 J 倍CT，E与不同簇之间的通用权重（例如，S → CR、M → CL、Q → CR 和 O → CL）进行比较。兴奋性提示簇具有更强的簇内连接（因子JCC，E） 与通用集群相比;从抑制性提示簇到相反的兴奋性提示簇的突触权重大了 J 倍抄送，I.从兴奋性提示簇到校正兴奋性动作簇（即 CL → AL 和 CR → AR）的连接大了 J 倍交流，科尔，而与不正确的兴奋性动作簇（即 CL → AR 和 CR → AL）的连接大了 J 倍交流电，公司，与 J交流，科尔 > J交流电，公司.兴奋性作用簇具有更强的簇内连接（按JAA，E），并且通过JAA，I.抑制作用簇与兴奋性提示簇的连接被J放大法伊.所有突触权重修饰剂均以给定的概率应用（在S3表中报告）。这里没有明确描述的集群之间的连接如S2图（另见S4图以获取完整的突触权重矩阵）。键：S：蔗糖，M：麦芽糖，Q：奎宁，O：八乙酸酯，CL：左提示，CR：提示右，AL：动作左，AR：动作右。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.s003
（英文）
S4 图 网络模型的完整突触权重矩阵。
占据第 i 行和第 j 列的块中的值是从属于簇 j 的突触前神经元到属于簇 i 的突触后神经元的平均突触权重（以 pA×ms 为单位）。表中所示的平均突触值（四舍五入）为：对于涉及具有相同味道质量（甜或苦）的味簇的连接，以及Pαβ(PMJM+ 1 ? PM)JγY Jαβ对于所有其他连接。这里α， β， γ ∈ {E， I}， γ = E 当且仅当 α = β = E， X ∈ {?， +}， Y ∈ {?， ++ }， JM∈ {JCT，E， JCC，E， J抄送，I， J交流，科尔， J交流电，公司， JAA，E， JAA，I， J法伊} 是权重修饰符，PM∈ {0， PCT，E， PCC，E， P抄送，I， P交流，科尔， P交流电，公司， PAA，E， PAA，I， P法伊} 是应用修饰符的对应概率（PM= 0 未应用修饰符）。键：S：蔗糖簇，M：麦芽糖簇，Q：奎宁簇，O：八乙酸簇，CL：提示左簇，CR：提示右簇，AL：动作左簇，AR：动作右簇，9-14：没有任务角色的簇，B：背景（兴奋）人群。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.s004
（英文）
S5 图 网络的性能和激励输入不同参数的编码状态的开始时间（补充主图6）。
A，C：采样和延迟期间模拟沉默对激励输入增益为60%和衰减时间常数分别为160 ms （A）和705 ms （C）的模型的任务性能的影响。B，D：将HMM拟合到具有刺激输入的模型后编码状态的开始时间分布，如相应的左图所示。* 表示 Bonferroni 校正事后检验与在 0 个条件下显著受试者内方差分析后无条件的显著差异 （p < 05.3）。N.S. 表示无显著差异。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.s005
（英文）
S6 图 模拟光遗传沉默对网络任务性能的影响作为沉默时间的函数。
沉默被实施为宽度为250 ms和高度（强度，100%或25%）的方形脉冲刺激，确定网络中所有抑制神经元的基线外部电流的增加。每个点是 1， 000 次试验（来自 100 个网络中每个网络的 10 次试验）的平均准确度，用于以该点为中心的沉默。对于所有点，输入激励的增益为200%，衰减时间常数为160 ms。灰色区域表示没有静默的网络的平均精度±1标准差（与主图6B相同）。主图7A（开始、提示开始和中间）中使用的沉默感兴趣区域以黄色阴影显示。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.s006
（英文）
S1 表。 HMM 模型发现的状态数量摘要适合未洗牌、循环洗牌和交换洗牌实验数据。
还显示了这些状态在会话中的分布（总共 16 个会话）。相同的编码状态分类过程（见S1图）应用于每个模型的逐个试验解码结果。“隐藏状态”是根据模型拟合确定的理论最佳数;“解码状态”是逐个试验解码后实际发现的数量。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.s007
（英文）
S2 表。 HMM 模型发现的状态数摘要适合未洗牌、循环洗牌和交换洗牌仿真数据。
还显示了这些状态在会话中的分布（总共 10 个会话）。相同的编码状态分类过程（见S1图）应用于每个模型的逐个试验解码结果。“隐藏状态”是根据模型拟合确定的理论最佳数;“解码状态”是逐个试验解码后实际发现的数量。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.s008
（英文）
S3 表。 模型参数。
正文中介绍的尖峰网络模型模拟中使用的所有参数的符号、值和简要说明。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010865.s009
（英文）
确认
我们感谢Luca Mazzucato博士，Xiaoyu Yang和Tianshu Li分享他们的计算机代码，并感谢Arianna Maffei博士对手稿的有益讨论和反馈。
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