具有动物翻译机制的人类神经血管耦合的定量模型
塞巴斯蒂安·斯滕 ，亨里克·波德乌斯 ，尼古拉斯·松德奎斯特，弗雷德里克·艾琳德，玛丽亚·恩斯特伦 ，贡纳尔·塞德松德
发布时间：2023 年 1 月 6 日
抽象
神经元通过神经血管耦合（NVC）调节血管的活动。详细了解NVC对于理解来自大脑功能成像技术的数据至关重要。NVC的许多方面已经通过实验和使用数学模型进行了研究;已经在啮齿动物、灵长类动物或人类中测量和模拟了血容量和流量、局部野电位 （LFP）、血红蛋白水平、血氧水平依赖性反应 （BOLD） 和光遗传学的各种组合。然而，这些数据还没有被整合到一个统一的定量模型中。我们现在提出了一个数学模型，它描述了所有这些数据类型，并保留了实验之间的机制行为。例如，从小鼠光遗传学和显微镜数据的建模中，我们了解了细胞特异性的贡献;血管反应中的第一次快速扩张是由NO中间神经元引起的，较长刺激期间扩张的主要部分是由锥体神经元引起的，峰值后下冲是由NPY中间神经元引起的。这些见解被翻译并保存在所有后续分析中，以及从啮齿动物和灵长类动物的其他实验中获得的关于血红蛋白动力学和LFP / BOLD相互作用的其他见解。该模型可以预测不用于训练的独立验证数据。通过将数据与来自不同物种的互补信息结合在一起，我们既可以更好地了解每个数据集，又为人类数据的新型综合分析奠定了基础。
作者摘要
神经血管耦合（NVC）是功能性磁共振成像（fMRI）的基础，因为NVC将神经活动与观察到的血流动力学变化联系起来。这种连接非常复杂，因此需要进行基于模型的分析。然而，即使来自几个物种和许多相关变量的NVC数据可用，所有这些数据的数学模型仍然缺失。在这里，我们结合来自小鼠，猴子和人类的实验数据，为NVC开发了一个全面的模型。重要的是，我们的新建模方法将每个物种的定性见解传播到随后对其他物种数据的分析中。在小鼠中，我们揭示了不同神经元亚群在对长时间的感觉刺激产生双相反应时的作用。在分析灵长类动物数据时，保留了这些亚种群的定性作用。这些灵长类动物的数据增加了有关局部场电位（LFP）与血管变化之间相互作用的知识。同样，这些临床前定性见解被传播到人类数据的分析中，这些数据包含有关阳性和阴性反应期间小动脉和小静脉血流量和体积的其他见解。这项工作说明了如何将来自不同物种的互补信息的数据结合起来，以便在人类数据的定量分析中保留动物的定性见解。
引文： Sten S， Podéus H， Sundqvist N， Elinder F， Engstr?m M， Cedersund G （2023） 人类神经血管耦合与动物翻译机制的定量模型。公共科学图书馆计算生物学19（1）： e1010818. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818
编辑 器： Alison L. Marsden，斯坦福大学，美国
收到： 6月 3， 2022;接受： 12月 13， 2022;发表： 1月 6， 2023
版权所有： ? 2023 斯滕等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 这项工作中没有提供新的数据。复制此处报告的所有图形和结果所需的代码作为公共 GitHub 存储库作为 MATLAB 脚本提供，可从 https://github.com/Podde1/A-quantitative-model-for-human-neurovascular-coupling-with-translated-mechanisms-from-animals.git 获得。
资金： 这项工作得到了瑞典研究理事会的支持（资助ID：2018-05418和2018-03319，GC; 2018-03391，ME。https://www.vr.se/english.html）。对GC的其他支持来自CENIIT，工业信息技术中心，（ID：15.09。http://ceniit.lith.liu.se/），瑞典战略研究基金会（ID：ITM17-0245，https://strategiska.se/en/），由克努特和爱丽丝·瓦伦堡基金会资助的科学生命实验室国家COVID-19研究计划（ID：2020.0182，https://www.scilifelab.se/pandemic-response/covid-19-research-program/），H2020项目PRECISE4Q，通过中风预测建模提高生活质量的个性化医疗，（ID：777107，https://precise4q.eu/）、瑞典无动物实验研究基金会（ID：F2019-0010，https://forskautandjurforsok.se/swedish-fund-for-research-without-animal-experiments/）、ELLIIT、林雪平隆德信息技术卓越中心（ID：2020-A12，https://elliit.se/）、VINNOVA（视觉瑞典）和VINNOVA以及MedTech4Health和SweLife（ID：2020-04711，https://www.vinnova.se/en/).ME的额外资金来自瑞典大脑基金会（https://www.hjarnfonden.se/）。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 作者没有竞争利益要声明。
1. 简介
成人大脑仅占普通成年人总体重的~2%，但占身体总能量消耗的~20%[1]。为了满足高能量需求，大脑需要持续供应葡萄糖和氧气等代谢底物[2]。这种底物的连续供应是通过通过毛细血管从血液到脑组织的扩散和受体介导的运输来满足的。因此，正如Roy和Sherrington在1890年首次报道的那样[3]，大脑活动与血流动力学之间存在紧密的时间和空间联系。这种连接通常被称为神经血管耦合（NVC）。NVC描述了神经细胞和血管之间的耦合，涉及脑血流量（CBF），脑血容量（CBV）和脑氧气代谢率（CMRO）的变化2).NVC由神经元的突触活动（大脑活动）介导，神经元的突触活动触发不同血管活性分子的释放[4-8]（中枢信号通路概述见图1A）。这些分子通过作用于分别包裹小动脉和毛细血管的血管平滑肌细胞和周细胞来诱导CBF和CBV的变化。关于NVC的详细知识很重要，因为它是功能磁共振成像（fMRI）等神经成像技术的基础。这些技术基于血流动力学变化是神经活动的代表的假设[9-11]。然而，fMRI数据的解释通常以纯粹的统计方式进行，忽略了潜在的生物学机制。因此，缺少NVC的定量和机械解析模型。
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图1. 所提交研究的概述。
答：NVC底层细胞通路的简化示意图。神经元信号通过刺激Ca的流入来激活GABA能中间神经元，锥体神经元和星形胶质细胞2+.钙2+促进不同细胞中的信号通路。在GABA能中间神经元中，Caa2+通过一氧化氮合酶（NOS）的上调促进一氧化氮（NO）。此外，Ca2+还促进不同神经肽的释放：神经肽Y（NPY），血管活性肠肽（VIP）和生长抑素（SOM）。在锥体神经元中，Caa2+通过磷脂酶A2（PLA）促进花生四烯酸（AA）的合成2），进而代谢为前列腺素E2（PGE2） 通过环加氧酶-2 （COX-2）。在星形胶质细胞中，花生四烯酸通过磷脂酶D2（PLD2），随后代谢成三种不同的血管活性分子：PGE2通过环氧合酶-1 （COX-1）、环氧二十碳三烯酸 （EET） 通过细胞色素 P450 （CYP） 环氧合酶和 20-羟基二十碳四烯酸 （20-HETE） 通过 CYP4A。这些血管活性信使共同作用于小动脉和毛细血管以调节血管直径，其中神经元信使主要作用于小动脉，而星形胶质细胞作用于小动脉和毛细血管。B：啮齿动物、灵长类动物和人类常用实验技术的概述，沿两个轴线描绘：所测量内容的空间和时间分辨率，以及该技术的侵入性。C：描述神经血管耦合（NVC）的不同已发表模型在不同机制方面的比较。表中使用的符号是：如果模型具有所述机制，则绿色背景上的“是”，如果模型的描述不完全令人满意，则黄色背景上的“部分”，如果没有对机制的描述，则在读取背景上为“否”。可以看出，不存在可以描述每种机制的模型。D：研究概述。我们收集了来自不同物种和/或实验技术的已经发表的实验数据，并将这些实验数据与数学模型的开发相结合，该模型建立在三个已经发表的模型之上。E：保存三个物种之间的定性特征，包括特定特征的概述以及这些特征的可视化图表。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.g001
以前对NVC的研究采用了各种不同的测量策略，每种策略都有其可能性，优点和缺点[12]（图1B）。一种技术是使用体外实验，其中研究脑切片以阐明不同细胞类型中的细胞内信号中介（[5，6]，以及其中的参考文献）。虽然这种技术允许详细探测细胞内机制，但它不允许探测这些细胞类型与血流之间的相互作用。另一种技术是侵入性体内动物实验。此类实验主要在啮齿动物麻醉期间进行[13，14]。虽然此类实验测量细胞内信号传导中介的能力有限，但它们可以检查血液供应和大脑活动之间的串扰，并测量各种实体，例如CBF，CBV，血管直径，血红蛋白和氧饱和度变化，以及电活动，例如LFP[13-15]。这种动物实验的一个关键可能性是使用光遗传学技术[16]，该技术允许激活特定的神经元细胞类型。虽然大多数这样的动物实验是在啮齿动物身上进行的，但Logothetis等人。（2001）在高等灵长类动物中做了重要的研究[9，10，17，18]。其中2项研究同时测量了LFP和fMRI[9，10]。这些动物研究大多是使用麻醉剂进行的，麻醉剂会影响神经元兴奋性、脑代谢和血管反应性等生理过程[19-22]，这使得此类研究的解释变得复杂。最后，人类也有各种非侵入性技术，其中大多数使用磁共振成像（MRI）。使用MRI，可以测量对不同刺激以及CBF和CBV的血氧水平依赖性（BOLD）反应。总之，NVC的成分可以在不同的实验系统中通过不同的技术进行测量，但没有一个系统可以单独同时测量任何物种中的所有这些成分（图1B）。
NVC在不同物种中高度保守，但尽管如此，不存在不同数据源的系统概述或综合。NVC通常使用从BOLD-fMRI中提取的典型血流动力学反应函数（HRF）进行非侵入性表征。HRF由两个或三个不同的阶段组成：有争议的初始下降，主要响应和峰值后下冲。HRF的这种定性形状在物种中是一致的，例如啮齿动物，灵长类动物和人类。此外，这些物种的时间也保持不变：对亚秒级刺激的响应，主要反应的峰值在刺激后约3-6秒，整个HRF通常持续15-20秒[23-25]。因此，可以合理地假设在不同物种中产生NVC的机制被高度保留。然而，定量细节在物种之间会有所不同，甚至在同一物种内的不同受试者和实验环境之间也会有所不同。处理这些类型的复杂数据分析情况的一种方法是使用数学建模。
通过数学建模，NVC的各个方面以前已经建模，即使没有提出跨物种模型。以前的NVC模型及其优缺点的摘要见图1C。在BOLD-fMRI的标准解释中，活动等同于与规范HRF（[26]及其中的参考文献）的相关性。这种方法可以估计大脑中神经元活动的位置，但这种方法忽略了NVC中涉及的神经和血管机制。这些机制的首次描述之一是用“气球”模型[27-29]（图1C，模型列1）。在这个模型中，小静脉的体积被描述为与控制球囊扩张的机制类似的机制。虽然球囊模型描述了一系列涉及神经元活动的合理步骤，CBF，CBV，CMRO2和粗体信号，描述每个单独步骤的方程纯粹是现象学的。描述血管血流的最力学正确方法是求解纳维-斯托克斯方程[30，31]。在实践中，使用集总参数模型和常微分方程的简化方法称为Windkessel模型，足以充分描述CBF和CBV之间的相互作用[32，33]。有一些模型描述了小动脉和小静脉中Windkessel动力学之间的相互作用，以及它们与BOLD响应的相互作用[28，34-37]（图1C，模型列1-3）。然而，没有这样的模型描述这些过程与导致血管活性物质释放的细胞内信号传导之间的串扰（图1A和1C）。最后，一些模型描述了这些细胞内信号级联及其对血流调节的影响，即使这些模型使用单个血室[38-41]（图1C，模型列4-6）。描述细胞内通路的更高级模型之一基于光遗传学数据，该数据揭示了锥体细胞和两种不同类型的中间神经元之间的串扰[42]（图1C，第4栏）。然而，没有NVC模型描述这种细胞内途径以及啮齿动物，灵长类动物和人类中可用的所有其他上述数据。
在这里，我们提出了第一个数学模型，该模型将NVC的多个方面纳入一个完整的模型（图1C-1E和2A-2C）。我们将用于控制小动脉的机制NVC模型[42]与小动脉，毛细血管和小静脉中血流，压力，体积和血红蛋白含量的Windkessel模型连接起来[34，43，44]，最后使用Griffeth和Buxton的模型将其组合成对BOLD信号的完整描述[45]（图1D和2).我们的方法是第一个可以描述来自不同物种（人类，小鼠和黑猩猩）的先前发表的数据的模型，由多个不同的测量变量（血管直径变化，CBV的不同测量，CBF，瞬时血红蛋白变化，大胆反应和LFP）组成使用光遗传学和感觉扰动收集。该模型使用一种新颖的方法来保留定性特征，既从每个数据集（啮齿动物（图3-5），灵长类动物（图6）和人类（图7）中获取清晰的见解，又在解释其他数据集时保留这些见解（图1E）。此外，该模型可以成功预测用于验证的独立实验数据（图1D，5J，7B，7C和7E）。据我们所知，该模型构成了迄今为止NVC最完整的数学函数描述。
2. 结果
我们将描述NVC不同方面的三个模型（图1D）合并为一个组合模型（图2）。组合模型拟合到本文包含的五项研究中的数据：i）Drew等人。[46] （第2.1.1节，图3和4），ii）乌利罗娃等人。[47] （第2.1.3节，S4图），iii）Desjardins等人。[48] （第2.1.4节，图5），iv）Shmuel等人。[10]（第2.2节，图6）和v）Huber等人。[49] （图7第2.3节）。对于所有这些数据，模拟与数据一起显示，对于所有这些数据，模型传递χ2-测试。我们还保存了一些数据进行验证（图1D，5J，7B，7C和7E）。从每个数据集中获得新的机制见解，并将其转移到下一个数据集的分析中。更具体地说，在图5G–5I、6C–6F和7F–7K中，有一个逐渐增长的图列表，显示了保存和平移的机制（图1E）。
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图2. 模型的交互图。
答：[42]中描述的模型的简化概述。描述了两种不同类型的细胞：锥体神经元（灰色三角形，左）和GABA能中间神经元（分为一氧化氮（N不）- 和神经肽 Y （NNPY表达神经元;黄色椭圆形，右）。这些神经元以简单的关系连接，锥体神经元（N皮尔）激发GABA能神经元，进而抑制周围细胞。兴奋神经活动的减少表示为朝向?的通量，同样，从其他状态的大规模去除表示为朝向?的通量。神经元的激活导致钙的涌入2+离子，由U描述的电刺激引发1， u2还有你3对于各自的神经元。在锥体神经元中，Caa2+激活磷脂酶，将磷脂转化为花生四烯酸（AA）。AA进一步代谢为前列腺素E2（PGE2).在NO表达中间神经元中，Caa2+激活一氧化氮合酶，触发一氧化氮（NO）的产生和释放。在GABA能中间神经元的其他亚型中，表达囊泡结合的血管活性肽，例如神经肽Y（NPY）。这些肽的释放由Ca促进2+.血管平滑肌（VSM）细胞（棕色矩形）包裹小动脉（维管树的左侧）并调节小动脉直径。铂族2通过激活前列腺素EP促进小动脉扩张4位于VSM上的受体。NO在细胞膜上自由扩散并增加环鸟苷单磷酸的产生，从而促进小动脉扩张。最后，NPY激活VSM细胞上表达的G蛋白偶联NPY Y1受体（NPY1R），促进小动脉收缩。对VSM的这三种影响控制了小动脉直径，从而也控制了体积（V一个）和血流（f交流，C）通过小动脉。这些体积和流量变化通过毛细管传播（VC， fC，V）和小静脉（VV， f外).B：血容量的三室血管模型（V一个， VC， VV）、压力和流量 （f在， f交流，C， fC，V， f外）对应于模拟电路，如[34]中所述。血压下降对应于存储在电容器中的电压降，血流到电流，血量对应于电荷。船舶合规性（C1， C2， C3）起电容的作用，而容器电阻（R1/ 12/ 13） 类似于电阻。血压差（Δpr）由循环系统维持对应于电动势。C：氧气输运模型，如[43]中所述。该图描述了氧气量 （n我O2,i = {A， C， V， t}）， 氧饱和度 （S我O2,i = {A， C， V}）， 氧合血红蛋白 （HbO我i = {A， C， V}） 和脱氧血红蛋白 （HbR我i = {A， C， V}），对于每个单独的隔室（A = 动脉，C = 毛细血管，V = 静脉，t = 组织）。组织中的氧气可以被代谢，由O的大脑代谢表示2（中药2） 箭头离开状态。这些不同的模型共同影响每个隔室中的血氧和血容量，这反过来又决定了特定的隔室贡献（S我i = {A， C， V， E}） 到粗体 fMRI 信号（灰色框），其中 SE是血管外组织的氧饱和度。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.g002
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图3. 对第 2.1.1 节中实验数据的模型估计。
三种不同感觉刺激长度的清醒小鼠小动脉（A-C）和静脉（D-F）直径变化的数据和模拟：125毫秒（A&D），10秒（B&E）和30秒（C和F）。实验数据是Drew等人[46]在原始手稿的图2C中提供的数据的重新绘制版本。刺激长度用每个图表左下角的黑条表示。对于每个图表：实验数据（彩色符号）;实验数据的不确定性表示为平均值的标准误差（SEM）（彩色误差条）;最好的模型模拟被视为彩色实线;模型不确定性为彩色半透明叠加。x 轴表示以秒为单位的时间，y 轴是归一化容器直径变化 （Δ%）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.g003
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Fig 4. The model explanation for two-peak behavior in Drew data: mechanistic insights to be preserved and translated (Section 2.1.2) [46].
显示了三个刺激持续时间的模型模拟：125 ms（A&E），10 s（B&F）和30 s（C&G）。对于每个刺激：神经元状态的动态，锥体神经元（N皮尔）， GABA能一氧化氮中间神经元（N不）， GABA能神经肽Y中间神经元（NNPY）、（A-C）和小动脉反应（E-G）。对于每个图表：模型模拟（彩色线）;刺激长度（黑条）。x 轴表示以秒为单位的时间，y 轴是 A-C 的神经元状态 （A.U） 的变化，以及 E-G 对小动脉间室 （A.U） 的血管活性作用。在D中，给出了模型的简化概述。在这里，你1， u2还有你3是模型的刺激输入，对于每个相应的实验设置，分别应用 125 ms、10 s 和 30 s。三臂的相对时间和功能（PGE2、SMC不中马峨和 NPY中马峨）中描绘的是第一个转化为分析其他物种数据集的机制见解（图1E和5-7）。请注意，E-G中呈现的血管活性作用由基线的相对变化表示，参见方程8，因此负值应解释为与非刺激状态相比较低的浓度。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.g004
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图5. 对三种不同刺激类型的小鼠血红蛋白变化的实验数据进行模型估计（第2.1.4节）。
该实验的特点是抑制性（A&D）和兴奋性（B&E）神经元的光遗传学（OG）激活，以及感觉刺激（C&F）。对于每种刺激类型，一个短刺激（OG：100毫秒光（A-B）;感官：2 秒 I）和长刺激（OG：20 秒（D-E）;感官：20秒（F））被使用。这用每个图表左下角的黑条表示。显示的实验数据是Desjardins等人研究的S5图的重新绘制版本[48]。对于A-F：由氧合血红蛋白（HbO;深红色符号）、脱氧血红蛋白（HbR;浅蓝色符号）和总血红蛋白（HbT;绿色符号）组成的实验数据;实验数据的不确定性表示为平均值的标准误差（SEM）（彩色误差条）;最佳模型仿真被视为对应于相应测量变量的彩色实线;模型不确定性为彩色半透明叠加;x 轴表示以秒为单位的时间，y 轴是血红蛋白浓度 （μM） 的变化。G-I：保存机制，即正确的相对时间，不同血管活性物质，一氧化氮（NO），神经肽Y（NPY）和前列腺素E2（PGE）对VSM的血管活性作用2).J：对相同刺激的大胆响应的模型预测（阴影区域）和实验数据（平均值±SEM，符号）如E所示。实验数据摘自Desjardins等人，2019年[48]。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.g005
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图6.
对猕猴灵长类动物实验数据的模型估计（第2.2节）。我们看到猕猴的血氧水平依赖性（BOLD）（A）和电生理（B）反应是视觉任务的两种变体。视觉任务为20秒，用于正任务，21秒，对于负任务，视觉皮层中V1的视觉刺激（在每个图的左下角用黑条标记）。在A和B中：实验数据（彩色“*”符号）;实验数据的不确定性表示为平均值的标准误差（SEM）（彩色误差条）;最佳模型仿真被视为对应于相应测量可观察量的彩色实线。模型不确定性被视为半透明的彩色区域。x 轴表示以秒为单位的时间，y 轴是 A 的粗体信号变化 （Δ%），B 表示为与基线 （Δ%） 的百分比变化。 C-D：关于不同血管活性物质对VSM影响的转化动力学和机制：一氧化氮（NO），神经肽Y（NPY）和前列腺素E2（PGE2） 以任意单位 （A. U.） 给出。E-F：小鼠关于血红蛋白变化的翻译动力学，以任意单位给出（A. U.）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.g006
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Fig 7. Model estimation and prediction of MR-based experimental data in humans for different visual stimulation tasks (Section 2.3).
The graph contains data for three different tasks: cerebral blood volume (CBV) (A), blood oxygen level dependent (BOLD) signal (D), and cerebral blood flow (CBF) (E) changes for small flickering checkerboard task, and compartment-specific CBV changes for an excitatory (B) and inhibitory (C) flickering tasks. For each graph, the stimulus duration (30 s) is depicted as the black bar in the bottom left portion of each graph. In A-E: experimental data shown with the measurement uncertainty as the standard error of the mean (SEM) (colored error bars); the best model simulations are seen as colored solid lines corresponding to respective measurement observables; the model uncertainty is depicted as colored semi-transparent overlays; the x-axis represents time in seconds, and the y-axis is the change in fractional (D, E) or percentual change (A–C) of the measurement observables. The model prediction uncertainty of CBF (E) and compartment-specific CBV changes (B, C) is depicted as semi-transparent overlays. The experimental time series are taken from Huber et al. [49]. Translated mechanistic insights are shown for the three arms of vascular control (F, G), hemoglobin dynamics (H, I), and local field potential (LFP) (J, K), for the positive (F, H, J), and negative (G, I, K) BOLD response. F-K are given as arbitrary units (A. U.).
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2.1 NVC measures in awake and anesthetized mice
2.1.1 Fractional diameter change of arterioles and venules in awake mice.
该模型使用从Drew等人的研究中提取的实验数据进行训练。[46]，由小动脉（图3A-3C，红色符号）和静脉（图3D-3F，蓝色符号）直径变化组成，由感觉晶须刺激引起的三种不同持续时间：20毫秒（图3A和3D），10秒（图3B和3E）和30秒（图3C和3F）。刺激包括空气吹（8赫兹，持续时间20毫秒），如巴雷特等人。[34]，我们选择将这种范式实现为一个恒定刺激块（即方波，结合每个气吹之间的周期，105毫秒，空气吹气本身，20毫秒，每秒8喷等于1000毫秒），以降低刺激输入到模型的复杂性。由此产生的刺激具有恒定的振幅，持续时间如下：125 ms、10 s 和 30 s。在模型中，我们将直径变化计算为每个隔间体积变化的平方根。模型参数同时拟合到所有实验时间序列（图3A-3F，彩色符号），实现与实验数据（图3A-3F，实心，彩色线）的定量可接受一致性，使用χ2-检验 （ = 292.59，截止值：χ2（288 个数据点）= 328.58，α = 0.05）。置信区间的自由度为 dfH1= 37，等于估计参数的数量。读者参考S1附录，了解后验概率图（S1图）和估计期间应用的参数边界（S1表）。估计的模型不确定性在图3中以红色和蓝色阴影区域的形式表示。
模拟遵循每个图形的实验数据的定性行为，但图3E除外，图3E是对10秒刺激的静脉反应，其中模型模拟显示的上升和下降速度比实验数据慢（图3E，比较蓝线与蓝色符号）。通过允许毛细血管和静脉隔室的粘弹性和刚度系数在两个短刺激（125 ms和10 s）和长刺激（30 s）之间变化，可以获得更精确的拟合（S2图，= 199.69，参数曲线如S3图所示）。这种改进的一致性表明，需要一个非线性血管模型来完全捕获该数据集中看到的动力学。
2.1.2 观察到的动态行为可以用两个不同的膨胀过程来解释。
随着刺激长度的增加，小动脉反应从一个峰值（图3A）过渡到两个峰值响应（图3C）。换句话说，对于短暂的刺激，反应在2-3秒后上升到峰值，然后下降到基线。对于两次较长（10 s和30 s）的刺激，快速初始扩张之后小幅停止到10 s左右的平台值（图3B和3C）。在10秒时，刺激在一种情况下结束，在恢复到基线直径之前有轻微的扩张（图3B）。然而，对于30秒的刺激，发生新的扩张阶段，持续扩张直到刺激结束（图3C，t = 10-30秒）。最后，在最长刺激停止后，但对于较短的刺激则不停止，在返回基线之前观察到小动脉直径的峰值后下冲（图3C，t ~ 50 s）。
模型捕获了不同刺激长度之间的这些复杂动态行为（图3A–3C）。因此，检查模型通过哪些机制产生这些行为是相关的。显示了所有三种刺激长度的模型模拟：0.125秒（图4A和4E），10秒（图4B和4F）和30秒（图4C和4G）。此外，图4A-4C对应于快速神经元反应（图4A-4C），图4E-4G对应于血管活性物质的影响：NO（一氧化氮），PGE2（前列腺素E2），NPY（神经肽Y）。此外，还显示了所有三种神经元类型和相应的血管活性物质的模拟：锥体神经元和PGE2（橙色），NO中间神经元和NO（浅绿色），以及NPY中间神经元和NPY（绿灰色）。最后，由此产生的行为（图4E-4G，黑色虚线）由三种影响的总和产生，其中NPY是血管收缩（负），PGE2和NO是血管舒张的（阳性）。为了帮助在这些不同的模拟之间导航，图4D给出了模型的简化视图以及图3A-3C中观察到的不同膨胀行为背后的机制。
有了这些解释，我们就可以理解模型如何产生在数据中观察到的复杂动态行为。最简单的方法是从观察到的行为之前的最后一步开始跟踪事件链。对短刺激的反应是由NO的快速释放产生的，NO在小动脉反应中产生初始峰值（图4F-4G，浅绿色线），此后简单地下降。请注意，血管效应是释放NO与初始条件的相对差异，因此负值应解释为与基础状态相比较低的水平，而不是负值（见方程8）。另外两个信号通路较慢，因此可以忽略不计。此外，对于较长的刺激，NO行为很重要。对于这些刺激，NO反应迅速达到高潮，因此NO的影响下降，导致第一个峰值后下降。然而，对于较长的刺激，这种减少被新的增加所取代，这是由较慢的PGE的上升引起的2来自锥体神经元的信号臂（图4F-4G，橙色线）。换句话说，PGE2手臂负责观察到的30秒刺激的第二个扩张阶段（图4G，橙色线）。最后，NPY信号臂仅对解释在30 s刺激范式中观察到的刺激后下冲很重要，因为它非常慢，需要如此长的刺激才能变得比其他两个臂大（图4G，绿灰色线高于浅绿色和橙色t~50 s）。总之，初始峰值由快速NO臂解释，第二个峰值由较慢的PGE解释2臂，峰值后的下冲可以用更慢的NPY臂来解释。
三臂中的这些不同动力学发生在下游分泌水平，但必须由快速神经元水平的相应变化启动（图4A-4C）。对于最短的刺激（图4A），NO中间神经元最快，锥体神经元和NPY中间神经元同样快。对于两次较长的刺激（图4B和4C），电生理学在1秒内达到稳定状态，此后在刺激结束之前没有变化。由于NPY的分泌比PGE慢得多2，并且由于这两种动态都发生在数秒内，因此下游分泌水平的动力学差异几乎完全由细胞内信号传导的差异来解释。唯一的区别在于NO动力学，NO动力学在分泌水平上有一个峰值和下降，这是由电生理水平的相应上升和下降引起的。
2.1.3 该模型仍然可以描述和正确预测小动脉对光遗传学和感觉刺激的反应。
在我们之前的计算工作中（见[42]），我们开发了一个能够估计和预测Uhlirova等人发现的实验数据的模型。[47]. 为了验证这个扩展模型仍然与该实验数据保持良好的一致性和预测能力，我们在 [42] 中重复了模型训练和模型预测，参见 S4 图。Uhlirova研究报告了由不同刺激引起的小鼠小动脉直径变化。这些不同的刺激包括例如光遗传学和感觉刺激，其中光遗传学可以分别刺激锥体神经元或抑制性中间神经元。他们使用NPY受体抑制剂BIBP和谷氨酸能信号抑制剂CNQX和AP5进行这种细胞特异性刺激，有和没有药理学扰动。这些药理学扰动分别切断了NPY与脉管系统之间的串扰以及锥体神经元和中间神经元之间的串扰。此外，他们还在清醒和麻醉条件下研究动物。在 [42] 中，我们的模型可以用相同的参数解释所有这些数据，还可以预测不用于训练的独立数据。我们更新的模型具有相同的功能（请参阅S1附录第1.3节），并且这些结果e。g.，支持NPY作用于血管收缩并导致峰值后下冲的观点。
2.1.4清醒小鼠的血红蛋白和BOLD测量。
接下来，我们分析了Desjardins等人研究的实验数据。[48]. 简而言之，该研究报告了来自三种不同刺激的血液氧合（氧合、脱氧和总血红蛋白）的血流动力学测量：1）抑制性中间神经元的光遗传学刺激;2）锥体神经元的光遗传学刺激，以及3）使用空气吹气的感觉晶须刺激。这三种范式中的每一个都有一个短（光遗传学：100 ms光脉冲;感觉：3-5 Hz时2秒的空气吹）和长（光遗传学：20秒的100 ms光脉冲在1 Hz;感觉：20秒的3-5 Hz的空气吹）持续时间。他们还报告了锥体神经元长光遗传学刺激的BOLD数据。我们在模型中实现了这些刺激范式，并假设以3 Hz的频率为感官刺激提供100毫秒的气吹。为了捕获频率的变化，这导致两个感官实验之间刺激强度的可观察差异（图5C和5F），我们允许输入参数（ku，i），在感官刺激的短持续时间和长持续时间之间变化，但对于两种光遗传学范式可以保持相同的值（见讨论3.3）。此外，在该模型中，我们假设基线血红蛋白浓度为100μM，与先前的模型一致[35，37，50]。
通过这些数据和模型设置，模型被训练为所有三种刺激范式同时的血红蛋白动力学实验数据（图5A-5F，深红色/浅蓝色/绿色符号），并且粗体数据被省略用于模型验证（图5J，洋红色符号）。经过参数估计（= 323.36，截止值：χ2（354 个数据点）= 397.87。置信区间的自由度为 dfH4= 43，等于估计参数的数量（图5A–5F，阴影区域）。读者参考 S1 附录，了解后验概率图（S5 图）和估计期间应用的参数边界（S3 表)
为了验证模型并避免参数过度拟合，我们使用该模型生成对锥体神经元20秒光遗传学刺激的BOLD响应的预测。这些预测在图5J中被描述为洋红色阴影区域。相应的实验数据（图5J，洋红色符号）位于模型预测范围内。最能描述训练数据的参数也会传递 χ2粗体验证数据的检验 （ = 29.23，截止值：χ2（23 个数据点）= 35.17）。
保留定性特征：三个信号臂的顺序和功能
最后，我们保留了之前获得的机理见解（图5G-5I）。更具体地说，对于感觉刺激（图5I），我们要求三个信号臂的顺序和相对功能应与先前啮齿动物数据中确定的相同（图4）：NO（浅绿色）显示最快的初始响应，然后快速下降和PGE2（橙色）显示覆盖NVC控制主要部分的较慢但较长的响应。NPY（绿灰）响应很慢，但由于在血管响应中没有看到峰后下冲，因此NPY动力学不必像图3和图4那样慢。请注意，图 3 和图 4 中的直接定时要求仅适用于感官刺激，因为图 3 和 4 中的数据应用了感官刺激。尽管如此，我们要求其他两种光遗传学反应仍然保留一些基本见解，例如，NO和PGE2反应是通过初始增加而不是减少来缓解血管。另请注意，PGE2对中间神经元的光遗传学刺激的反应（图5G，橙色）是负的，这是意料之中的，因为锥体细胞没有接受任何直接刺激，而只是来自中间神经元的负反馈。
2.1.5 所有小鼠数据的汇总。
总之，到目前为止的所有结果加在一起表明，我们的模型结构为小鼠中可观察到的各种NVC方面提供了可接受的解释。图3和图4揭示了三个调节臂的作用：没有中间神经元负责快速上升，PGE2来自锥体神经元的第二个峰值负责长时间刺激的第二个峰值，NPY中间神经元负责峰值后的下冲。在这些数据中，容器直径用作NVC控制的代理。在图5中，我们确认我们的模型可以解释血红蛋白测量中表达的NVC控制：总血红蛋白作为血容量的代表，氧合和脱氧血红蛋白检查新陈代谢和血流之间的平衡，BOLD信号提供了与灵长类动物和人类中最常见的非侵入性测量的链接。有关图 3 和图 5 的后验概率曲线的比较，请参见 S1 附录第 1.7.1 节。最后，就像我们之前的模型[42]一样，我们的新模型可以解释来自Uhlirova等人的高信息量光遗传学数据。（2016） [47].
2.2 麻醉猕猴的神经元和大胆措施
2.2.1 模型与BOLD和LFP数据一致。
我们分析了Shmuel等人研究中的实验数据。[10]，它提供了高等灵长类动物I的独特数据。例如，猕猴。我们提取了麻醉猕猴视觉任务诱导的电生理和大胆反应。该任务以两种方式呈现，在同一领域引起积极和消极的反应（详见第4.4.3节）。电生理反应与局场电位（LFP）有关，这在很大程度上受到锥体神经元放电的影响（参见[51]中的综述）。该模型同时训练了正（图6A和6B，粗体，洋红色和LFP，粉红色符号）和负（图6A和6B，粗体，紫色和LFP，深紫色符号）反应的实验数据。将不同的实验刺激作为方波应用于模型（见方程2）。对于负实验设置，添加了符号参数以解释刺激是否应该对神经元产生积极或消极的作用（见方程3），从而产生负方波脉冲。经过参数估计（=176.13，截止值：χ2（160 个数据点）= 190.52）。置信区间的自由度为 dfH4= 52，等于估计参数的数量（图6A和6B，阴影区域）。读者参考 S1 附录，了解后验概率图（S6 图）和估计期间应用的参数边界（S4 表）。
2.2.2 该模型翻译了从小鼠数据中获得的机制见解和定性行为。
最后，我们将从小鼠研究中获得的机制见解（图3-5）转化为对灵长类动物的分析（图6C-6F）。更具体地说，对于感觉刺激（图6C），我们知道三个信号臂的顺序和相对功能的各个方面（图4）：NO（浅绿色）仅显示快速的初始反应，然后快速下降;铂族2（橙色）显示覆盖NVC控制主要部分的较慢和较长时间的响应;NPY（绿灰色）的响应最慢，仅在峰后下冲的创建中突出。在这里，NO上没有明显的峰值，响应几乎直接进入快速下降。这种行为是模型能够在LFP中产生快速反应所必需的，LFP主要是由锥体细胞引起的，锥体细胞被NO中间神经元抑制。换句话说，如果NO中间神经元有实质性的快速增加，LFP模拟将不够快或不够高。请注意，对于负粗体信号，没有关于三个臂之间关系的已知信息（图6D）。除了这些机制，我们还翻译了图5中的机制知识，关于总血红蛋白（HbT），氧合血红蛋白（HbO）和脱氧血红蛋白（HbR）的相对动力学（图6E和6F）。就像在小鼠数据中一样，对于积极的BOLD反应，该模型显示HbT（绿色）增加，HbO（深红色）增加更大，HbR（浅蓝色）降低，所有这些都具有与BOLD响应相同的动力学。有关图 3-7 的后验概率曲线的进一步比较，请参见 S1 附录第 1.7.2 节。
2.3 清醒人中基于MR的血流动力学测量
2.3.1 该模型与来自小动脉和小静脉的CBV、CBF和BOLD数据的估计和验证数据一致。
在最后一步中，我们转向人类，并查看了Huber等人进行的研究。[49]. 我们提取了由多种视觉刺激引起的人类CBV，CBF和BOLD反应的实验测量结果。该研究使用了一组三种不同的闪烁棋盘图案作为视觉刺激（有关更多详细信息，请参见第4.4.5节）。该模型基于实验数据进行训练，这些数据包括正CBV（图7A）和粗体响应（图7D），以及兴奋性（图7B，黑色）和抑制性（图7C，黑色）任务的总CBV变化的实验数据。采用参数估计来实现对数据的可接受拟合（ = 54.64，截止值：χ2（122 个数据点）= 148.78）。读者参考 S1 附录，了解后验概率图（S7 图）和估计期间应用的参数边界（S5 表）。仿真不确定性可以看作是图7A–7E中的彩色阴影区域。可以看出，模型模拟与实验数据（图7A和7D，阴影区域，图7B和7C，黑色阴影区域）具有良好的一致性，因为模型不确定性区域与实验数据点重叠良好。为了测试模型的预测质量，我们使用模型生成了正反和负反应的CBF预测（图7E），以及动脉CBV和静脉CBV的兴奋性（图7B，红色和蓝色）和抑制性闪烁棋盘任务（图7C，红色和蓝色）的预测。可以看出，模型预测（图7B，7C和7E，没有线的区域）和实验数据（误差线）之间存在很好的一致性。
2.3.2 该模型转换了从啮齿动物和灵长类动物数据中获得的所有见解。
我们翻译了迄今为止获得的所有机制见解，即从小鼠（图3-5）和灵长类动物（图6）数据中获得的见解。对于正粗体响应（图7D），我们知道并保留三个臂的顺序：NO响应（浅绿色）最快，其次是快速下降，PGE2响应（橙色）较慢，覆盖了主要响应，NPY响应（灰绿色）最慢，仅在峰值后下冲期间占主导地位（图7F）。对于阳性BOLD反应中的血红蛋白动力学（图7H），我们知道总血红蛋白（HbT，绿色）由于血流量增加而增加，这增加了氧合血红蛋白（HbO，深红色）并减少了脱氧血红蛋白（HbR，浅蓝色）（图5F）。最后，从灵长类动物的数据（图6）中，我们知道LFP响应（图7J）比BOLD响应更快，在整个刺激过程中具有下降到中间平台的过冲，并且在刺激后基线以下具有相应的下冲。我们显示了这三个属性的相应预测（血管控制的三个分支，图7G;血红蛋白动力学，图7I;和LFP，图7K），但只有LFP才能翻译已知行为。 有关图 3-7 的后验概率曲线的进一步比较，请参见 S1 附录第 1.7.2 节。
3. 讨论
目前，没有现有的NVC模型可以同时描述大量可用的NVC数据（图1B和1C）：i）粗体，ii）CBV，iii）CBF，iv）血红蛋白测量，v）光遗传学和感官刺激，vi）药理学扰动，包括麻醉剂的作用（见S1附录第1.3节），以及vii）LFP相关信号的现象学描述。在此，我们提供了第一个这样的模型（图2）。该模型可以定量解释用于模型训练的实验数据（图3，5，6，7和S2A-S2F），并正确预测不用于训练的实验数据（图5J;7B、7C和7E），来自啮齿动物（图3、5和S2）、灵长类动物（图6）和人类（图7）。这个经过验证的模型为如何理解这些数据中的复杂动态和相互依赖关系提供了第一个交互式和相互关联的解释。我们通过使用模型从单独考虑的每个数据集中获得机械见解来说明这种潜力，然后将这些见解转化为对其他物种和数据集的分析。第一个见解涉及三个信号臂的时间、相对振幅和功能，这是在分析小动脉直径响应长时间刺激时的双峰响应中获得的（图4G，黑色虚线）;第一个峰由快速NO扩张臂产生，随后快速下降（图4E-4G，浅绿色线），第二个峰由较慢的PGE产生2臂（图4E-4G，橙色线），峰值后下冲由更慢的NPY臂解释（图4E-4G，灰绿色线）。第二个见解涉及血红蛋白变化的动态（图5）：随着血流量的增加，氧合血红蛋白增加，因为氧气的供应远远超过消耗。除此之外，随着氧合血红蛋白浓度的增加，脱氧血红蛋白的量减少，导致血红蛋白的总增加。第三个见解涉及LFP和BOLD之间的关系，这来自对灵长类动物数据的分析（图6）：LFP显示出比BOLD更快的增加，随后在整个刺激期间过度下降到较低的平台，以及相应的峰值后下冲。最后，该模型将所有这些机制见解（图7F-7K）与特定于人类数据的见解相结合，从而揭示了小动脉和小静脉中BOLD，CBF和CBV之间的关系（图7）。我们的新模型为神经影像数据分析的新型更综合方法奠定了基础，这为基础科学和临床中的许多新应用打开了大门。
3.1. 与NVC先前模型的关系
NVC以前使用不同的方法进行数学建模。最早的模型至今仍在BOLD-fMRI数据的常规分析中使用，它们基于通用线性模型（GLM），如统计参数映射（SPM）等软件包中实现的[52，53]。GLM模型可以识别激活的大脑区域，但不考虑生物学理解，因此该模型不能包含任何其他数据。这种合并需要机械模型。简单的机制模型由弗里斯顿等人提出。[27，54] 和巴克斯顿等人。[28，29]。这些模型通常称为气球模型。气球模型已被广泛使用，产生了许多后续变体和改进[36，55-58]。这些模型通常只描述静脉容量变化（因为这是BOLD-fMRI信号的主要贡献者）。这些模型的一个显着缺点是，它们没有考虑在NVC中主动调节的小动脉体积，尽管主要是小动脉体积在短事件相关刺激时发生变化（图3）。为了解决这个问题，一些研究人员开发了类似的Windkessel模型，这是压力，体积和流量的电路等效模型[34，35，59]，可以描述所有脑血管体积。相比之下，其他人则选择只描述小动脉体积变化，这仅适用于短刺激[60，61]。最后，其他类型的模型基于偏微分方程和详细的扩散图像[62-65]。所有这些提到的方法的一个共同缺点是这些模型缺乏支持细胞内信号传导的生化机制，而细胞内信号传导将神经活动转化为血流动力学变化。描述NVC中发现的这些细胞内过程的数学模型是存在的[38-41，66-68]，但它们通常与更简化的球囊模型有关，或者缺乏对血管动力学的真实描述。总之，以前没有使用Windkessel模型描述过基于生化机制和血管变化的模型（图1C）。在这项工作中，我们提出了第一个这样的模型。
3.2 神经元模块
根据Sten等人[42]，我们选择在我们的控制血管控制的模块中包括兴奋性神经元，锥体细胞和两种类型的中间神经元，NO和NPY中间神经元，PGE2NO具有扩张作用，NPY具有收缩作用。这是对现实的简化，因为已知更多的细胞类型和血管活性物质[4-8]。从将我们的模型拟合到血管扩张数据，表达双峰行为[46]（图4G），该模型表明锥体神经元的扩张效应缓慢上升，NO中间神经元的扩张反应快速消耗。这与先前的研究表明锥体细胞是扩张反应的主要驱动力一致[47，69，70]。然而，最近研究的结果值得评论。一项OG研究[71]和一项化学遗传学研究[72]都表明，中间神经元对动脉有强烈的扩张反应，与我们的模型一致。此外，Echagarruga等人发现，锥体细胞的化学遗传激活对扩张反应几乎没有影响，尽管这是在几秒钟的刺激期间。Lee等人[73]表明，与感觉刺激相比，NO-和生长抑素-（SST）中间神经元的OG刺激表现出相似的振幅和血管反应。在这里，刺激维持了更长的时间，并且认为中间神经元是驱动扩张器并且没有消耗反应。虽然有趣的发现，但感觉刺激和OG刺激之间存在差异，并且该研究缺乏对锥体细胞的刺激控制，这是排除锥体细胞在扩张反应中有一小部分所必需的。
3.3 问题数据点分析
虽然模型和数据之间的总体一致性在统计上是可以接受的，但随着模型模拟通过χ2-测试，模型无法解释某些单独的数据点，这需要一些额外的注释。在第 2.1.1 节中，我们将模型估计呈现为从 [46] 中的原始研究中收集的实验数据。虽然总体模型一致性与实验数据重叠良好，但模型模拟与10 s刺激下的小静脉扩张数据不太吻合（图3E，将符号与阴影区域进行比较）。实验数据表现出更快的刺激后衰减，而小静脉扩张在模型模拟中持续更长的时间。在血管模型[34]的原始手稿中可以看到相同的行为（相应的模拟见[34]中的图2F），将其与相同的实验数据进行了比较。由于10 s刺激数据显示峰值后的下降速度比30 s刺激数据快得多，因此两个模型都无法准确捕捉图3E中的动态。在血管模型的原始论文中，Barrett及其同事推测，这种数据差异是由于对单个血管的测量很少，并且如果在多个血管上取平均值，10秒刺激数据中的快速信号衰减将消失。与实验数据（[46]）一起报告的另一个混杂因素是，使用其测量设置无法捕获静脉直径小于2%的变化和小于7%的毛细管直径变化。因此，图3DE中的数据处于或低于检测限，因此我们认为与相应模型仿真的分歧不是主要问题。
在第 2.1.4 节中，模型模拟未能到达图 5D （HbO、HbR、总 Hb） 和图 5E （HbR） 中的第一个数据点。此失败是由于数据中的以下不一致造成的。检查氧合血红蛋白的短和长OG抑制刺激之间的差异，我们假设直到t = 1 s的第一个数据点大致相同，因为在两种范式中只应发射一个光脉冲。然而，对于t = 1 s，实验数据点相差两倍。由于我们假设每个光脉冲的效果在短刺激和长刺激之间是相同的（因为模型不知道未来），因此模型无法描述这种行为。出于这个原因，我们选择保留具有此缺点的模型，因为另一种方法是为短期和长期光遗传学刺激设置不同的参数。
在第 2.2.1 节中，该模型描述了除 LFP 数据中第一个数据点之外的所有数据点（图 6B，粉红色）。在先前基于相同数据的计算工作中[36]，允许参数在刺激期和刺激后期之间变化。这种替代方法与数据（包括第一个数据点）给出了令人满意的一致性。然而，我们认为没有理由在刺激结束时改变参数，因此我们选择接受与第一个数据点的分歧。对LFP进行更非线性的描述可能会与第一个数据点提供更好的一致性。同样，我们选择不遵循这样的路径，因为它可能会导致过度拟合。对于负LFP反应，也可以观察到与实验数据的类似差异（图6B，深紫色）。在这里，模型模拟在刺激停止后立即返回到基线，而实验数据显示在快速变化之前有~1 s的延迟。在哈夫利切克等人中。[36]，这可以通过简单地将刺激期延长1秒来补偿。我们选择遵循相同的路径，并将负刺激范式的刺激长度更改为 21 秒。
在第2.3节中，CBF正响应的模型预测不确定性具有很高的不确定性，因此预测不确定性的某些部分位于数据之外（图7E，棕色）。此外，对于抑制任务，静脉CBV的变化可能存在动态，但模型未捕获。但是，由于数据的高度不确定性，无法得出这种差异的结论（图7C，蓝色）。
3.4 当前模型的局限性
与所有模型一样，存在一组必要的限制和假设，但仍然限制了使用该模型可以得出的结论的范围。
首先，我们的电活动描述被简化。更具体地说，我们使用GABA能中间神经元和锥体神经元之间的简单现象学关系，其中锥体神经元激发GABA能中间神经元，而GABA能中间神经元又起到抑制锥体神经元的作用（公式3）。未来的一个重要发展是将该模型与常见的电活动模拟器集成，例如NEURON[74]或NEST [75]（见[76]中的评论）。这些模型描述了由于谷氨酸能和GABA能信号传导引起的离子通道的打开和关闭如何产生膜电位波动。这种整合还将允许描述单个神经元，因为中间神经元在结构和功能上存在不同的形态（参见[77]进行审查），与我们目前的集总方法相比，这将是一个更现实的描述。最近的一个模型[78]将详细的电生理模型与毛细血管周围SMC的控制联系起来，这是我们模型中未包含的NVC控制的一个方面。
其次，由于我们描述了各种各样的数据，因此我们选择对所有数据使用相同的模型结构意味着一些选择。对于本研究中使用的每个实验数据集，我们拟合了特定于每个实验研究的一些模型参数，但在同一研究中保持所有参数相同，见表1。更具体地说，图3-4、5、6、7和S2中各个研究中的模拟的所有参数都是相同的，但研究中实验设置之间的一些参数值不同（即，Shmuel研究中的正和负）。在实验设置之间替换的参数数量与设置之间的相似程度相关。大多数参数存在于所有研究中（除了仅在Schmuel研究中存在的LFP缩放参数），尽管kU1， kU2和 kU3在Desjardins研究中具有特定的组合。k 的参数值U1， kU2和 kU3在Desjardins研究中的实验设置之间进行更改。有关参数变化的详细信息，请参阅S1附录。其他一些参数未拟合到任何纳入的数据中，但假设在研究中是相同的。例如，血管体积分数 vi，0假设不同物种的基线氧转运参数（见第4.2.4节）相同。此外，一些实验数据直接测量单个小动脉和/或小静脉（图3和S2），而另一些则测量整个动脉或静脉间室的集总估计值（图5-7）。在模型中，我们使用相同的模拟变量来描述单个测量值和集总测量值。
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表 1. 所有实验设置的参数使用情况概述。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.t001
我们模型中另一个高度简化的组成部分涉及新陈代谢。虽然氧的代谢发生在模型中，具有基线和刺激依赖性成分，但原则上，这部分可以扩展为将通常测量的代谢物纳入神经胶质细胞。这些代谢物通常使用MRS进行测量，并且已经存在能够描述这些相互作用的模型[79，80]。
此外，NVC还有其他机制，我们没有包括在内。例如，我们不包括星形胶质细胞的作用。星形胶质细胞的末端足部理想地位于小动脉和周细胞的平滑肌细胞周围，已知星形胶质细胞调节动脉的基础张力[81-84]。我们没有包括这些的原因是确切的角色尚不清楚，我们没有找到有用的动态数据。另一种血管活性途径涉及向内整流器 K （K+红外2.1）位于毛细血管内皮细胞上的通道，当神经活动导致细胞外K增加时打开[85]。这些通道的打开诱导超极化，超极化迅速向上游传播到动脉[85]。我们不包括对毛细血管的直接作用，如[86，87]所述。+
最后，在模型中，某些状态的数量（方程3-7）以任意单位指定，这意味着我们描述了生物值，例如浓度，由未知的缩放常数缩放。此外，血管状态（方程9-11）被归一化为基线值1，以提高计算稳定性并简化计算。这种特殊的简化是从Barrett等人那里继承而来的。[34，43，44]尽管进行了这些重整化，我们的模型仍可用于预测和模拟可能在实验数据中捕获的观察结果。
3.5 优势和潜力
我们的模型的巨大潜力不仅在于比以前的任何模型都包含更多的实验数据（图1C），而且我们绕过了不确定的参数值，从而提供了具有不确定性的预测，这在各种情况下都很有用。这些预测的主要优点之一是它们可以用来理解机制，如图4所示。图 4 中的仿真由单个参数向量给出，生成一条线。这是合适的，因为我们问的唯一问题是模型如何产生复杂的双峰响应。对于其他类型的问题，我们希望绘制具有不确定性的预测。确定良好的预测，有时称为核心预测[68，88]，对于模型验证和新的实验设计很有用[89]。例如，在图5J或7B、7C和7E（没有实线的区域）中进行了此类验证。这些核心预测还可用于量化不可测量的实体，这些实体可以从可用数据的组合中估计出来。这种基于模型的“测量”的一个经典例子是应用戴维斯模型[90]对代谢的近似估计，该模型使用BOLD和CBF数据的组合。在我们全面而完整的模型中，可以组合许多不同的数据集来估计各种可能的特征。例如，我们使用我们的翻译方法对三个信号臂（图7F和7G），血红蛋白的动力学（图7H和7I）和LFP（图7J和7K）的作用和时间进行合理的预测，即使这些测量在人类中不可用。这些估计的特征既有助于理解基础研究中的机制，也可用于识别新的生物标志物。
换句话说，我们新的综合模型可以潜在地整合各种数据，以呈现患者神经元状态的大局。这种综合理解可能用于诊断、不同患者群体之间的分层和治疗计划。
4. 方法
4.1 模型制定
该模型是使用常微分方程 （ODE） 和微分代数方程 （DAE） 的混合公式制定的。这种模型的一般表示法如下： 其中 x 是存在导数的状态变量的向量;z 是没有指定导数的状态变量的向量; 表示状态相对于时间 t 的导数;F和g是非线性平滑函数;θ 是未知常数参数的向量;其中u为实验数据对应的输入信号;其中方程 1b 是初始值解，求解初始时间点 t = t 处的状态值
0，这取决于参数 θ;其中，与测量的实验信号对应的模拟模型输出。请注意，x、z、u 和依赖于 t，但除非明确需要，否则会删除表示法。
4.2 模型结构
模型交互图如图 2 所示。交互图描述了模型的所有反应和交互。在实践中，所提出的模型是先前多项研究的结合，其中4.2.1-4.2.3节建立在[42]的工作基础上，4.2.4-4.2.5节对应于Barrett等人的工作。[34，43，44]，最后，4.2.6对应于格里菲思和巴克斯顿的工作[45]。刺激 u 由以下等式给出：其中 t
上， t关闭分别是信号打开和关闭的时间。
4.2.1.突触前活性和钙内流。
谷氨酸和GABA在膜去极化时从不同类型的神经元释放，并与位于神经元质膜中的特定离子通道偶联受体结合。谷氨酸是一种兴奋性神经递质，与α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体结合。这些离子通道偶联受体的激活触发离子传导孔打开，引发Na和Ca的流入+2+导致神经元去极化的离子。去极化打开电压门控钙通道，允许钙进一步流入2+离子。相反，γ-氨基丁酸（GABA）在与离子通道偶联的GABA结合时起到防止神经元去极化的作用一个或 GABAB受体，打开Cl离子传导孔。锥体神经元是谷氨酸能的，这意味着谷氨酸在去极化时释放，并作用于e。g.，星形胶质细胞和中间神经元。GABA能中间神经元在去极化时释放GABA，并靶向锥体神经元或其他中间神经元。这形成了一个简单的关系，其中中间神经元调节锥体神经元的活动。在该模型中，我们表示锥体和抑制性中间神经元活动之间的这些相互作用及其对各自神经元Ca的综合影响-2+级别为
其中 N不， NNPY和 N皮尔分别描述GABA能一氧化氮（NO）和神经肽Y（NPY）中间神经元以及锥体神经元的神经元活性;其中代表每个神经元中的细胞内钙;Ku，i是刺激对相应神经元的输入强度;其中 kPF1和 kPF2是控制锥体到GABA能中间神经元信号传导的动力学速率参数;其中 kINF1和 kINF2是描述从GABA能中间神经元到锥体神经元的负反馈的动力学速率参数;其中 k合1和 k合2是描述GABA能中间神经元之间负反馈的动力学速率参数;哪里下沉N，i是控制各自神经元活动退化的动力学速率参数;其中 k钙是Ca的基础流入速率2+ (k钙= 10 对于所有三个神经元），最后，下沉卡，i是细胞内Ca的消除率2+，i = （Pyr， NO， NPY） 表示三种不同的神经元类型。
4.2.2. 锥体神经元信号传导。
细胞内钙的上升2+锥体神经元中的水平激活磷脂酶，磷脂酶通过中间酶促步骤将膜磷脂代谢为细胞内花生四烯酸（AA）[12，69，91]。这描述如下：其中 k
.PL和 k考克斯是动力学速率参数。在锥体神经元中，AA代谢为前列腺素E2（PGE2）通过环氧合酶-2（COX-2）和PGE合酶限速反应[69，70]。铂族2通过激活VSM细胞表面表达的EP2和EP4受体来引起血管舒张[69，92]。在模型中，这种机制描述为
其中 PGE2，VSM代表铂族2作用于VSM细胞，并且kPGE2和水槽PGE2是动力学速率参数。
4.2.3. GABA能中间神经元信号传导。
细胞内钙的上升2+GABA能中间神经元中的水平唤起不同血管活性信使和物质的释放。例如，在体外和体内研究中，NO既往已被证明是动脉和小动脉水平的有效血管扩张剂[87，92-94]。NO由特定的NO中间神经元通过Ca释放2+依赖性一氧化氮合酶 （NOS） 限速反应。在这里，我们将此过程表示为“否”
VSM表示 NO 作用于 VSM 细胞，并且 k诺斯， k不和水槽不是动力学速率参数。在这里，下沉不>1 秒?1遵循[95]的实验工作。
另一种有效的血管活性信使是NPY。NPY由产生GABA能中间神经元的特定NPY亚型释放，先前已被证明可在体外[92，96]和体内诱导血管收缩[47]。NPY与NPY受体Y1结合，a Gαi-在包裹动脉和小动脉的VSM细胞表面表达的蛋白质偶联受体[97-99]。该受体的激活抑制一磷酸腺苷（cAMP）的合成并增加细胞内Ca。2+ [100]，导致VSM收缩和血管收缩。在模型中，这些机制表示为： 其中 NPY
VSM代表作用在VSM细胞上的NPY，kNPY和水槽NPY是动力学速率参数。VSM中细胞内NPY和NPY之间的转换，NPYVSM，由Michaelis-Menten动力学[101，102]控制，其中KM是米氏常数（达到半个最大反应速率的底物浓度）和V.max是最大反应速率。
不同血管活性物质的表达用参数 ky我，i = {NO， PGE2， NPY}，并总结为总血管影响G：
4.2.4. Barrett 等人 （2012） 描述的脑血管动力学电路模拟模型。
我们描述了三个脑血管室的动力学，分别对应于动脉/小动脉（a），毛细血管（c）和静脉/小静脉（v）。隔间由电路类比表示，最初在Barrett等人的作品中提出。[34，43，44]我们使用[103]的派生工作，并且仅呈现完全推导的方程以提高读者的清晰度。我们请读者参考原始文章，以深入描述方程[34，43，44，103]。以下等式描述了每个脑血管室的体积变化，V我，其中 i = {a， c， v}。
这里，K 是刚度系数;K维斯，我是粘弹性参数;C我代表船舶的合规性;R代表容器阻力;f代表脑血管隔室之间的血液流动;基线值由下标 0 表示，最后，G 是血管活性功能，将血管活性臂的作用（方程 8）转化为血流动力学变化。
简而言之，动脉间室由血管活性臂（方程8和9a）主动调节，动脉血管中诱发的血流动力学变化通过毛细血管和静脉间室传播。
使用质量守恒，隔室中血容量变化的速率由血液流入和流出之间的差异给出：
重构方程给出了以下关系：
接下来，隔间的压降由下式给出：
受压力边界条件的限制：
使用这些条件，我们可以求解血液流入第一个隔室f0:
上面的方程形成了一个 DAE 系统，由三个体积和四个流组成。为了进一步简化，变量的尺度归一化为：
利用这一点，其余的生理学术语可以表示为： 其中P是每个隔室入口点处的压力，C是血管血管的顺应性，L是血管段的长度，R是血管流动阻力。
给定方程 9-16，脑血管体积的初始条件 V我和血管阻力R我必须指定。我们根据Barrett等人的工作设定了这些初始条件。[34]，这些值基于现有文献，导致Vi，0= [0.29， 0.44， 0.27] 和 Ri，0= [0.74， 0.08， 0.18]。
4.2.5. 氧气运输。
为了描述通过脑血管系统的氧气运输，我们描述了三个血管隔室和一个脑组织隔室。这些隔室中的氧气量由下式给出： 血液流动f将氧气从每个隔室输送进进出出。血管壁的渗透性允许氧气扩散到组织室，jO2
我，其中 i = {a， c， v}。动脉-静脉弥散分流由 jO2 描述s，氧气从小动脉移动到静脉间室。氧气在组织室中代谢，CMRO2.氧气的代谢由下式给出：其中CMRO
2,0是氧的基础代谢，由每个神经元的活动水平（见公式3）增加，参数k缩放遇到.
氧气的浓度，由氧气量除以每个隔室的体积给出，V我，除了进入动脉的氧气浓度，假设是恒定的，减去周围组织的氧气损失。
其中组织体积分数Vt= 34.8 [43] 和（使用 [43，104] 中的数据计算）。
和原著一样，忽略直接溶解在血浆中的少量氧气，血氧浓度可以通过氧-血红蛋白饱和度曲线与氧分压相关：
其中 p50= 36 mmHg 是中途饱和点处的氧分压，是血液中的最大氧浓度，h = 2.6 是希尔指数。这些值取自 [105]。
组织中的氧气压力是使用亨利定律计算的：
哪里σ氧= 1.46μM/mmHg是氧在组织中的溶解度系数[106]。
隔间中的平均压力 是通过对输入和输出压力求平均值得到的：
氧气在血管和组织之间以及动脉和静脉之间的扩散是由氧分压差驱动的： 其中g
我， i = {a， c， v， s} 是速率常数。
我们采用了与Barrett和Suresh相同的策略[43]（参见[43]中的补充材料），并使用了实验pO2来自 Vovenko [104] 的数据以计算 g我、 和 CMRO2,0.这留下了参数 k遇到在适用的情况下进行估计。
不同血管区室中血液的氧饱和度，S我O2，通过将每个隔室的平均氧气浓度除以：
最后，使用血氧饱和度S我O2和血管体积（V我），氧合血红蛋白 （HbO）、脱氧血红蛋白 （HbR） 和总血红蛋白 （HbT） 的相应变化由下式给出：
4.2.6. 粗体信号派生。
最后，不同血管室中血液的氧饱和度，S我O2（公式24）和血管体积，V我（公式 9）用于计算粗体信号。以下粗体信号方程和参数值的推导取自 [45] 的工作，我们请读者参考原始文章以获取方程的详细视图。粗体信号表示为每个血管隔室 {a， c， v} 和象征组织的细胞外隔室 {e} 的贡献总和：
其中 Sj是来自每个隔间的内在信号; 是血管外体积; 是血管内体积由基线血管内容量分数（V四，0= 0.05， [107]）;ε我是血液的内在信号比，λ是血管内与血管外自旋密度比（我们假设λ = 1.15）; 是四个隔室的横向信号弛豫率，TE是每个研究中图像采集期间使用的回波时间。
假设血管外间隔室（）的横向信号松弛率为25.1s?1 [108]，并利用取自[109]的以下二次表达计算血管内隔室： 其中
这些方程由 S 控制我O2（方程24）和血液中的静息血细胞比容（Hct;HctA，V= 0.44，Hctc= 0.33 [110，111]）。
每个隔室的相应信号贡献由下式给出：
其中（i.例如，MR信号松弛率的变化）由以下表达式给出：
这里，Δχ = 2.64×10?7是完全脱氧血液的易感性[112];γ = 2.68×108是质子的陀螺磁比;乙0是图像采集过程中使用的磁场强度，最后是 S关闭O2= 0.95是血液饱和度，血液和组织之间没有磁化率差异[112]。
4.2.7. LFP 模拟。
最后，为了拟合猕猴的LFP数据，我们使用以下表达式：其中N
皮尔是锥体神经元的现象学活动状态，是一个未知的缩放常数。
4.3. 模型评估
4.3.1 参数优化
一旦模型结构被制定（图2）并收集了数据（数据采集如下所述），就需要确定参数θ。这通常通过评估负对数似然函数来完成。假设独立的正态分布加性测量噪声，给定 θ 的观测数据 D 可能性的负对数为：其中 n
e是实验次数 e;其中，每个 e 的可观察量数量;其中是每个 o 和 e 的样本数;数据点的标准偏差在哪里;测量数据点在哪里;其中 是相应的模拟数据点。通过最大化L，可以得到未知参数的最大似然估计，θ。但是，最小化等效负对数似然函数更常见且数值效率更高。如果测量噪声已知，则J（θ）与最小二乘函数J共享相同的最优参数LSQ:
除了与数据的定量比较外，还将定性见解添加到要优化的函数中，将 JLSQ(θ） 至 J选择(θ）（见下文）。在实践中，参数是通过优化J选择(θ） 通过使用各种优化算法（见下文第 4.5 节）在 θ 上，即它们由下式给出： 最优参数在哪里。
4.3.2 模拟不确定性。
模型不确定性使用马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）抽样程序估计，105样本（详见第4.5节），生成参数的后验分布，并收集所有χ2遇到的可接受参数。使用可接受的 χ2参数，置信区间：绘制，其中阈值是统计量的α分位数[113，114]。我们还要求所有可接受的参数都应该通过χ
2-测试。
对于使用上述优化方法确定的一小部分参数，可能会出现某些类型的不切实际的行为。例如，在图5中，关于Desjardins小鼠数据，只有不到1%的参数在刺激停止后显示快速峰值。成本函数不禁止这种不切实际的峰值，因为模拟已返回到下一个数据点。然而，我们认为这种快速的峰值是不现实的，因此将它们从不确定性中移除。
4.3.3 物种与实验之间定性特征的保存。
优化是使用成本函数完成的，该成本函数最大限度地减少了所研究的每个数据集之间的定量一致性，同时也满足了从其他数据集分析中获得的定性需求和机制见解（第 4.3.1 节）。这是通过在成本函数中添加额外项来完成的，如果满足定性需求，则为零，否则为高项。在顶层描述中，这些定性需求如下：
图3和图4的见解：与PGE相比，由NO中间神经元产生的血管活性物质NO最初具有快速动力学2-由锥体细胞释放。在这种快速的初始反应之后，NO中间神经元的血管活性控制很快再次关闭，使锥体细胞作为长时间刺激的主要扩张器，有时引起双峰反应。峰后下冲是由NPY中间神经元引起的缓慢NPY释放引起的，在血管舒张控制消退后，NPY释放也会收缩。
图5的见解：氧合和脱氧血红蛋白反应的时间应该相同，这两个反应之间的振幅差异不应该太大。
图6的见解：刺激后，LFP产生快速峰值，随后降低到较低的平台，LFP在其余的刺激中保持不变。在刺激关闭后，LFP迅速下降到基线以下的值，然后再次恢复到基线。对于负粗体响应，LFP 中的此行为是反转的。
这些定性需求的定量规范在 S2 附录 Eqs S1–15 中给出，并提供了所有优化脚本以及分析的模型和数据。
4.3.3 处理负粗体响应和正粗体响应之间的差异。
对于同时具有正粗体和负粗体的数据（图 6 和 7），我们允许输入刺激参数 （ku，i） 来更改。此外，我们还允许控制神经元间相互作用的参数（kPF1， k聚苯二氟乙烯， kINF1， kINF2， k合1， kIN2），以及神经元恢复的参数（汇不适用，否、水槽N，NPY、水槽N，吡喃） 以在正面和负面响应之间切换。这些差异是允许和实现的，因为与我们之前的正负粗体模型中所做该模型关于负BOLD的主要局限性在于，这种动力学还涉及神经元串扰和不同大脑区域之间的抑制，这在我们的模型中仅以高度简化的方式描述。
4.4 实验数据
在这项工作中，使用了总共五项不同研究的实验数据，其中包括来自啮齿动物、灵长类动物和人类的数据。下面提供了实验数据的简要描述，我们恳请读者参考原始手稿，以获取实验方法的完整描述。所有数据均使用WebPlotDigitizer工具（https://automeris.io/WebPlotDigitizer/）从相应原始出版物中的图表中提取。
4.4.1小鼠小动脉和小静脉的分数直径变化。
德鲁等人的工作。[46] 提供了使用2光子成像测量的小鼠不同感官刺激长度（n = 21）下小动脉和小静脉分数直径变化的实验数据。感觉刺激包括针对振动器的空气吹（以8 Hz，每次喷出20 ms持续时间）的一系列空气吹，有三种不同的持续时间：20 ms，10 s和30 s。小鼠在实验过程中是清醒的，但在成像过程之前使用异氟醚（空气中2%）短暂麻醉。我们选择将每次抽吸后的时间视为刺激周期的一部分。这使得一个气吹的最短刺激长度为125毫秒。血管反应摘自原始出版物中的图2C[46]。
4.4.2小鼠光遗传学和感觉刺激的小动脉直径反应。
乌利罗娃等.[47] 报告在小鼠清醒和麻醉条件下使用体内双光子成像测量的光遗传学和感觉刺激的小动脉直径反应。简而言之，他们的研究中使用了四种不同的刺激方案：三种在麻醉剂α氯蔗糖的施用下进行，第四种在清醒条件下进行。下面介绍了每种刺激方案的摘要描述，我们将读者推荐给原始出版物[47]和我们之前的建模论文[42]以获取完整的描述。
麻醉期间锥体神经元的光遗传学刺激
Thy1-ChR2-YFP 小鼠（n = 2 名受试者）具有在 5 层锥体神经元中选择性表达的 Channelrhopodsin-2 （ChR2），在光遗传学刺激（单光脉冲持续 50-80 毫秒）期间成像（沿 13 个小动脉在 40-380 μm 范围内 28 个测量位置）在两种对照条件下以及在 AMPA/红藻氨酸受体拮抗剂 6-氰基-7-硝基喹喔啉-2，3-二酮 （CNQX） 的影响下， 和NMDA受体选择性拮抗剂D-（-）-2-氨基-5-膦酰基戊酸（AP5）。
麻醉期间GABA能中间神经元的光遗传学刺激
VGAT-ChR2（H134R）-EYFP小鼠（n = 3名受试者），在GABA中间神经元中选择性表达ChR2，在光遗传学刺激（一对光脉冲相隔130 ms，总共450 ms持续时间）期间成像（52个测量位置在50-590μm范围内）在两个对照条件下（图5D，黑色误差条）和在应用NPY受体Y1抑制剂BIBP-3226期间。
麻醉期间的感觉刺激
此外，在控制条件下和应用NPY受体Y1抑制剂BIBP-3226期间，在感觉刺激（2秒电脉冲序列）期间，四只野生型小鼠在130-490μm范围内沿7个小动脉进行了成像（沿130-490μm范围内的10个测量位置）。
清醒状态下的感觉和光遗传学刺激
最后，分别在感官刺激（1 s空气吹，3 Hz 100 ms 吹）和光遗传学刺激（单光脉冲持续 150-400 ms）期间对 4 只野生型和 3 只 VGAT-ChR2（H134R）-EYFP 清醒小鼠进行成像。
对于从本研究中提取的数据，SEM测量值小于平均SEM的所有提取时间序列中平均值（SEM）的标准误差设置为平均SEM。这样做是为了避免将模型过度拟合到几个极端数据点。
4.4.3小鼠光遗传学和感官刺激的血红蛋白和大胆反应。
德贾丁斯等.[48]目前的实验数据包括野生型小鼠（n = 16）和转染的两只小鼠系（ChR2）的血液氧合的光学内在成像（OIS）。在数据采集过程中，小鼠保持清醒状态。在转染小鼠中，ChR2在锥体神经元（Emx1-Cre / Ai32）或所有抑制性中间神经元（VGAT-ChR2（H134R）-EYFP中表达。对于野生型小鼠，使用由输送到晶须垫（持续时间2或20秒）的气吹（3-5Hz）组成的感官刺激来诱导血流动力学反应。光遗传学转染的小鼠暴露于由单个100 ms光脉冲（473nm）或以1 Hz传递的20 s块100 ms光脉冲组成的光遗传学刺激。使用60μM氧合血红蛋白和40μM脱氧血红蛋白的基线假设分析血液氧合数据。此外，一些Emx1-Cre/Ai32小鼠使用梯度-回波-平面成像（GE-EPI）读数（TE / TR = 11-20 ms / 1 s）对20 s光遗传学刺激进行了大胆fMRI成像。
4.4.4 猕猴的电生理反应和大胆反应。
Shmuel等人的研究。[10]报告通过侵入性记录同时测量电生理反应，以及非侵入性测量的BOLD反应。这些测量是在麻醉猕猴的视觉皮层中进行的，温度为4.7T（n = 7）。刺激范式由 20 秒的视觉刺激块组成，具有以 60°/s 旋转的闪烁径向检查器。灰色背景在刺激前持续5秒，刺激后持续25秒。如果视觉刺激与V1的感受野重叠，则在电极附近诱导积极的BOLD响应。相反，如果视觉刺激呈现在V1的感受野之外，它会在同一区域诱导负面的BOLD反应。电生理记录是通过平均功率谱在4-3000 Hz频率范围内的分数变化来处理的，使用1 s的时间分辨率。 使用梯度回波回波平面成像（GE-EPI）读数（TE = 20 ms，TR = 1 s，面内空间分辨率0.75 x 0.75 x 2 mm3).对两个视觉刺激引起的正负粗体响应进行采样，并在位于电极周围的相同体素上取平均值。这些处理后的响应分别摘自原始出版物中的图1D（粗体）和图2A（电生理反应）[10]。所有提取的LFP时间序列中，SEM测量值小于平均SEM的SEM设置为平均SEM，以避免过度拟合到几个极端数据点。
4.4.5 基于MR的人类血流动力学测量。
Huber等人的研究。[49] 呈现了使用多种视觉刺激诱发的基于体内 MR 的人类 CBF、CBV 和大胆变化的测量 （n = 17）。该研究使用了三种不同的视觉刺激范式（交替30秒休息与30秒刺激），包括两种不同的全场闪烁棋盘和一个小圆圈闪烁棋盘范式。全场闪烁棋盘范式用于测量兴奋性和抑制性任务的动脉CBV，静脉CBV和总CBV数据。小圆范式用于唤起强烈的负面大胆反应，并同时测量积极和消极的大胆反应，以及相关的总CBV变化。这些数据是使用切片饱和板倒置血管空间占用（SS-SI-VASO）序列[115]和多梯度回波EPI读数（TE1/TE2/TE3/钛1/钛2/TR = 12/32/52/1000/2000/2500/3000 ms，标称分辨率 = ~1.3 x ~1.3 x 1.5 mm3).此外，使用脉冲动脉自旋标记（PASL）序列在四个受试者（TE1/TE2/钛1/钛2/TR = 8.2/19.4/700/1700/3000 ms，标称分辨率 = 3 x 3 x 3 mm3).从图4A和4B中提取粗体和总CBV响应;从图5B和5C中提取动脉CBV、静脉CBV和总CBV应答，最后从原出版物图6C中提取CBF应答。
4.5. 模型实现
模型方程（在2.2中指定）的实现和仿真是使用“CVODES和IDAS的高级多语言界面”（AMICI）工具箱进行的[116，117]。使用MATLAB实现的“系统生物学和生物信息学全局优化的MEtaheuristics”（MEIGO）[118]工具箱和增强散射搜索（eSS）算法进行了模型评估的参数估计。此外，eSS与两个局部优化求解器结合使用：动态爬山[119]和FMINCON中包含的内点算法（MATLAB和Optimization Toolbox Release 2017b，The MathWorks，inc.，Natick，马萨诸塞州，美国）与使用AMICI计算目标函数梯度配对。对于模型不确定性分析，我们采用“参数电子工具箱”（PESTO）[120]和基于区域的自适应平行回火算法[121]来生成参数的后验分布。参数边界在日志中为 [-4.5，4.5]10空间，除非第 4.2 节另有规定。
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模型参数和模型估计的后验概率曲线。
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补充材料包含以下内容：1）后验概率图谱参数。2）用于促进血管活性控制的定性需求的公式血管平滑肌细胞 （VSM）、血红蛋白 （Hb） 行为和局部野行为电位 （LFP） 信号。1 模型参数的后验概率曲线和模型估计1.1图3中模型估计的后验概率曲线用于生成后验概率曲线的所有参数边界值（S1 图）均为在 log10 空间中给出 S1 表中模型中的所有 37 个可用参数。1.2 允许刚度和粘弹性参数发生变化图3中的短刺激和长刺激之间用于生成后验概率曲线的所有参数边界值（S3 图）均为在 log10 空间中给出 S2 表中模型中的所有 41 个可用参数。1.3 以往工作中的模型估计重现以前工作的结果[1]，表明新的扩展模型保留了解释能力药理学扰动，包括麻醉剂的作用.1.4 图5中模型估计的后验概率曲线用于生成后验概率曲线的所有参数边界值（S5 图）均为在 log10 空间中给出 S3 表中模型中的所有 43 个可用参数。1.5 图6中模型估计的后验概率曲线12345678910111213141516171819202122232425
用于生成后验概率曲线的所有参数边界值（S6 图）均为在 log10 空间中给出 S4 表中模型中的所有 52 个可用参数。1.6 图7中模型估计的后验概率曲线用于生成后验概率曲线的所有参数边界值（S7 图）均为在 log10 空间中给出 S5 表中模型中的所有 57 个可用参数。1.7 后验概率曲线的比较在本节中，将分析后验概率曲线的分布为不同的研究生成。1.7.1 小鼠研究其中两项研究，Drew等人和Desjardin等人。[2,3]，在小鼠身上进行。模型已安装分别来自这些研究的实验数据。因此，观察如何后验概率曲线，S1 和 S5 图，相互比较，如果模型识别相似他们之间的行为。从刺激缩放参数开始，kU1-3来自德鲁的研究和kU1-3森斯·朗来自Desjardins研究的参数（这些参数的实验设置与每个参数最相似其他）。这些参数包含在模型中，因为不知道刺激范式如何在实验、不同科目和研究之间翻译。在此之后，可以看到这些配置文件确实彼此不同，这是模型设计所期望的。相应地，我们可以还观察到刺激缩放参数在实验设置之间确实不同Desjardins研究，S5图（光遗传学抑制，OGin，光遗传学兴奋性，OGex，感觉长，森斯长，和感官短，森斯短）。更有趣的是，可以看到该模型具有为两组神经元信号参数KPF，KIN和KINF选择了非常相似的配置文件，和消除率参数，汇不，NPY，吡咯烷酮,S1 和 S5 图。这些配置文件表明模型确定需要类似的神经元行为来产生两者中存在的血管变化26272829303132333435363738394041424344454647484950515253
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S1 附录。 模型参数和模型估计的后验概率曲线。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s001
（文档）
S2 附录。 仿真过程中的定性需求。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s002
（文档）
S1 图 参数概率曲线如图 3 所示。
每个估计模型参数（x 轴、对数）的后验概率配置文件（y 轴）10空间）的模型估计为Drew等人提供的数据[46]。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s003
（提夫）
S2 图 图3不同黏弹性参数的模型估计。
对三种不同感觉刺激长度的清醒小鼠小动脉（A-C）和静脉（D-F）体积变化的实验数据进行模型估计：125毫秒（A&D），10秒（B&E）和30秒（C&F）。对于长刺激（C&F），毛细血管和静脉室的粘弹性和刚度系数在t = 2s时发生变化。实验数据是原始手稿图2C中提供的数据的重新绘制版本[46]。刺激长度用每个图表左下角的黑条表示。对于每个图表：实验数据（彩色符号）;实验数据的不确定性以SEM（彩色误差线）表示;最好的模型模拟被视为彩色实线;模型不确定性为彩色半透明叠加层。x 轴表示以秒为单位的时间，y 轴是归一化容器直径变化 （Δ%）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s004
（提夫）
S3 图 参数概率曲线到 S2 图
每个估计模型参数（x 轴、对数）的后验概率配置文件（y 轴）10空间）的模型估计为Drew等人提供的数据[46]，允许毛细血管和静脉隔室的粘弹性和刚度系数在10至30秒之间变化刺激。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s005
（提夫）
S4 图 来自清醒和麻醉小鼠的小动脉反应数据的药物扰动的模型评估和模型预测。
A-E：对来自清醒（A，B）和麻醉动物（C-E）的小动脉反应数据进行模型评估，用于光遗传学（OG）（B，D，E）和感觉（A，C）刺激。F-H：麻醉条件下药物扰动小动脉反应数据的模型预测。OG刺激（G，H）和感觉刺激（F），在NPY受体Y1拮抗剂BIBP（F，G）和谷氨酸能信号阻滞剂AP5和CNQX（H）存在期间。对于每个图形，最佳估计模型模拟（红色实线，仅限A-E）与模型不确定性（红色阴影区域）与实验数据（黑色符号，描述平均值标准误差的误差线）配对。刺激长度由每个图表左下角的黑条表示。实验数据来自Uhlirova等人[47]。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s006
（提夫）
S5 图 参数概率曲线如图 5 所示。
每个估计模型参数（x 轴、对数）的后验概率配置文件（y 轴）10空间）的模型估计由Desjardins等人提供的数据[48]。词缀S表示感觉刺激的参数值，进一步细分为短感觉刺激和长感觉刺激。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s007
（提夫）
S6 图 参数概率曲线如图 6 所示。
每个估计模型参数（x 轴、对数）的后验概率配置文件（y 轴）10空间）的模型估计为Shmuel等人提供的数据[10]。词缀 neg 表示否定响应的参数值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s008
（提夫）
S7 图 参数概率曲线如图 7 所示。
每个估计模型参数（x轴，log10空间）的后验概率曲线（y轴）对于Huber等人提供的数据估计的模型[49]。词缀 neg 表示负响应的参数值，exc 表示兴奋性响应的参数值，inh 表示抑制响应的参数值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s009
（提夫）
S1 表。 图 3 和 S1 的参数后验限制。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s010
（三十）
S2 表。 S2 图的参数后验限制。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s011
（三十）
S3 表。 图 5 和 S5 的参数后验限制。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s012
（三十）
S4 表。 图 6 和 S6 的参数后验限制。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s013
（三十）
S5 表。 图 7 和 S7 的参数后验限制。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010818.s014
（三十）
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