医学论文发表投稿-库克群岛和瓦努阿图南太平洋人群中基孔肯雅病毒（CHIKV）血清阳性率及相关环境和社会因素

夏洛特·萨雷茨基，格哈德·多布勒，伊丽莎白·伊罗，尹梅，道格拉斯·杜，埃特塔·洛克顿，迈克尔·阿拉，妮可·休森，布鲁诺·托马斯·库珀

发布时间：2022 年 11 月 28 日

抽象

背景

节肢动物传播的疾病对全球健康构成重大且日益增加的风险。基孔肯雅病毒（CHIKV）传播迅速，造成大规模暴发，造成严重的人类感染和经济损失，是全球最重要的虫媒病毒之一。尽管CHIKV具有重要意义，但其真正的全球影响仍然被低估，因为疫情数据往往不完整，并且仅基于综合征监测。在2011-2016年期间，南太平洋地区受到几次CHIKV流行病的严重影响，但该地区在虫媒病毒研究中的代表性仍然不足。

方法

在2016年8月至2017年4月期间在岛国瓦努阿图（圣埃斯皮里图）和库克群岛（拉罗汤加岛，艾图塔基）的三个岛屿上收集的465份门诊血清样本使用酶联免疫吸附测定法检测了抗CHIKV特异性抗体。

结果

共有30%（库克群岛）和8%（瓦努阿图）的标本被发现抗CHIKV特异性抗体呈阳性，国家和国内免疫水平存在重大差异。所有年龄组的血清阳性率相对稳定。通过比较不同的研究环境，确定了四个潜在的暴发保护因素：Ae的存在。白纹（没有ECSA E1-A226V突变CHIKV），以及低水平的人口密度，居民的旅行活动和旅游。

结论

这是第一项针对库克群岛和瓦努阿图虫媒病毒病的血清阳性率研究。它强调了2014/2015年CHIKV疫情对库克群岛人口的影响，并表明瓦努阿图测试人群中有很大一部分暴露于CHIKV，尽管没有报告暴发。我们的研究结果补充了有关南太平洋地区CHIKV疫情的知识，并有助于更好地了解病毒传播，包括疫情改变因素。这项研究可能支持受影响地区的预防和快速反应措施、与旅行有关的风险评估和回返旅行者的感染识别。

试用注册

ClinicalTrials.gov 亚琛： 051/16_09/05/2016 库克群岛 参考： #16-16 瓦努阿图 参考： 卫生部/DG 10/1/1-GKT/LR.

作者摘要

虫媒病毒感染对全球健康构成越来越大的风险。由于其中大多数主要在由资源匮乏国家组成的（亚）热带地区传播，并影响已经脆弱的人群，这些疾病对社会经济部门产生了巨大影响。在世界范围内，基孔肯雅病毒（CHIKV）是最重要的虫媒病毒之一。然而，尽管意义重大，但仍然缺乏可靠的数据来了解许多人群的实际疾病负担。一个例子是南太平洋区域（SPR），自2011年以来，该地区受到多次CHIKV疫情的严重影响。流行病学数据对于实施优化分配有限资源、有效早期干预和病媒控制战略以及了解病毒的地理分布及其对全球发病率的贡献是必不可少的。因此，我们在两个太平洋岛国（库克群岛和瓦努阿图）的当地人群中进行了一项CHIKV血清阳性率研究。我们的研究结果表明，在库克群岛2014/2015年CHIKV疫情期间，约有30%的当地人口受到影响。虽然瓦努阿图从未正式报告过疫情，但相应的测试人群中也有相当一部分被证明接触过CHIKV。通过比较我们的两个研究环境，我们进一步确定了几个具有潜在爆发改变作用的环境和社会因素。

引文：Saretzki CEB， Dobler G， Iro E， May Y， Tou D， Lockington E， et al. （2022） 库克群岛和瓦努阿图南太平洋人群中的基孔肯雅病毒 （CHIKV） 血清阳性率及相关环境和社会因素。PLoS Negl Trop Dis 16（11）： e0010626. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010626

编辑 器：格雷戈里·格罗莫夫斯基， 赖尔， 美国

收到：七月 1， 2022;接受：11月 14， 2022;发表：11月 28， 2022

版权所有：? 2022 萨雷茨基等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。

数据可用性：所有数据均在稿件和/或支持信息文件中。

资金：该研究得到了亚琛牙科和医学考察（ADEMED e.V.https://www.ademed.de/）的支持，这是一个非营利性协会，旨在支持旅行医学的研究 向CS拨款编号180627（资助：财务）也由慕尼黑联邦国防军微生物研究所向CS提供（资助：其实验室的材料和使用[无授权/授权号]）。资助者在研究设计、数据收集和分析、发表决定或手稿准备方面没有任何作用。

竞争利益：作者声明，没有任何经济、个人或专业利益可以解释为影响了这项工作。

1. 简介

虫媒病毒感染对全球健康构成重大且日益严峻的挑战[1]。尽管它们对公共卫生和社会（包括经济和社会结构）有非常显著的影响，但往往缺乏关于当地和全球实际疾病负担的准确信息[2]。在所有虫媒病毒中，今天一个长期以来很少受到关注的实体增加了许多地区卫生系统必须面对的挑战：基孔肯雅病毒（CHIKV）——一种包膜的RNA甲病毒，属于Togaviridae家族[3]。CHIKV出现在西非（WA）、东/中/南非（ESCA）和亚洲三个不同的系统群中[4]，并通过伊蚊叮咬传播，主要是埃及伊蚊和白纹伊蚊[5]。从2005年开始，印度洋和太平洋地区以及美洲大陆的大规模疫情不仅凸显了该病毒迅速传播的潜力，导致前所未有的流行病，而且还揭示了与人类感染相关的严重并发症，包括致残和持续的关节痛、神经系统疾病和心血管表现[6，7，8]。

受CHIKV影响严重但流行病学地图中仍然基本缺失的地区之一是SPR[8，9，10]。该地区历来没有CHIKV [11]，但自2011年引入以来，该病毒已在整个地区传播，导致多次暴发（图1）。SPR代表了一个非常独特的地理环境：它的特点是广阔的开阔海洋，数千个岛屿分散在两者之间，包括22个太平洋岛国和领土（PICTs）[12]。这些可以细分为美拉尼西亚、密克罗尼西亚和波利尼西亚三个亚区，是大约1140万太平洋岛民的家园[13]。许多PICT属于联合国开发计划署的发展中国家或最不发达国家类别，并被列为受自然灾害风险最大的国家之一[12]。其群岛地理、热带气候、强效病媒的存在、幼稚的人口、发展状况和每年包括数百万游客在内的高度频繁的人口流动相结合，不仅使该地区特别容易受到虫媒病毒流行的影响，而且还提供了近乎理想的爆发条件[9，10，13，14，15，16，17].尽管当地疾病负担很高，但SPR被认为对登革热病毒、寨卡病毒和CHIKV的全球传播有很大贡献[9，10]，对其虫媒病毒情况的更广泛了解引起了国际关注。

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图1.SPR 中 CHIKV 暴发史，包括基因型（如果已知）。

资料来源：[10，13，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26]，由自然地球制成的基层（naturalearthdata.com）。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010626.g001

2. 材料和方法

2.1 道德声明

该研究是根据亚琛大学莱茵-威斯特法利斯工业大学医学院伦理委员会（051/16_09/05/2016）以及库克群岛（参考文献：#16-16）和瓦努阿图（参考文献：MOH/DG 10/1/1-GKT/LR）的地方当局进行的。

为了评估CHIKV的血清阳性率，该研究在库克群岛的当地居民和永久居民中进行，库克群岛受到2014/2015年疫情和瓦努阿图的当地居民和永久居民的影响，瓦努阿图从未报告过此类疫情。在选择这两个研究地点时，我们能够比较SPR西部美拉尼西亚国家的血清阳性率与东部波利尼西亚国家的血清阳性率。这一点令人感兴趣，因为这两个区域在人口流动方面显示出相当大的差异。此外，还评估了可能影响病媒传播的若干环境变量。

2016年8月至2017年1月在岛国瓦努阿图（外岛圣埃斯皮里图）和2017年1月至2017年4月在库克群岛（拉罗汤加岛主岛和外岛艾图塔基）的医院实验室收集了血清样本。在每个岛上，只有一个医院实验室。需要在医院正常诊断程序中进行血液检查的居民被邀请参加这项研究。游客和短期游客被排除在外。在获得书面知情同意后，通过问卷调查和访谈收集基本流行病学信息。总共有465个样品（197个来自圣埃斯皮里图，208个来自拉罗汤加岛，60个来自Aitutaki）使用基于重组抗原的间接酶联免疫吸附测定（ELISA）（EUROIMMUN（EI 293a-9601 G））分析了抗CHIKV特异性抗体;灵敏度：95.4%;特异性：98.6%）。测试结果被定义为“阳性”、“阴性”，或者，如果在阈值之间，则定义为“模棱两可”。

ELISA检测结果与性别之间以及血清阳性率水平与检测集体之间的关联通过Chi2-测试。为了测试ELISA测试结果与年龄（年龄组“成人”（>15岁）和“儿童”（0-15岁））之间的关联，由于测试集合较小>，预期频率的百分比低于5，因此使用了Fisher-Freeman-Halton精确检验。对于所有比较，显著性水平设置为5%;由于调查的探索性，没有对显著性水平进行调整。结果以百分比和双侧 p 值的形式报告。为了估计和比较社区免疫水平，原始数据根据库克群岛人口和住宅普查公布的标准人口“总常住人口”（库克群岛）和“私人家庭总人口”（瓦努阿图）直接按年龄（10岁年龄组;由于人数少而不包括0-9岁年龄组）和性别进行标准化， 2011年[27]和2016年瓦努阿图热带气旋后帕姆小型人口普查[28]（进一步称为“常住人口”或“居民”）。不同群体的免疫力估计值伴随着95%置信限（Cl）和p值。

有关可能改变疫情的环境和社会因素的信息是从地方当局以及DWD气候数据中心获得的。有关库克群岛CHIKV疫情的数据来自太平洋公共卫生监测网络的档案。所有分析均使用Microsoft Excel Office 365和IBM SPSS Statistics 21进行。地图的基础图层由自然地球、免费矢量和栅格地图数据@naturalearthdata.com 制成。

3. 结果

不同研究地点的重要流行病学、环境和社会数据显示在表1中。

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表 1.研究地点流行病学相关的环境和社会数据。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010626.t001

根据标本起源，我们在分析中主要考虑了2个不同的测试群体：库克群岛和瓦努阿图集体。库克群岛集体可进一步分为两个亚群，分别对应于不同的起源岛，即拉罗汤加岛和艾图塔基岛（表2）。

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表 2.测试人口结构 - 性别分布和中位年龄。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010626.t002

在库克群岛所有标本的30.2%（81人）和瓦努阿图检测集体的8.1%（16人）中均发现抗CHIKV特异性抗体。进一步细分库克群岛测试组，与来自艾图塔基的血清样本（20%，12个体）相比，更大比例的拉罗汤加标本被确定为阳性（33.2%;69只个体）（图2）。

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图2.

a） ELISA 检测结果呈阳性。b） 按性别和年龄标准化的血清阳性率。c） 外推到总常住人口的血清阳性率。黑须相对于标准化和外推率显示 95% CI。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010626.g002

使用气2- 和 Fisher-Freeman-Halton 精确测试，我们可以证明在我们的两个主要测试集合中，ELISA 测试结果和性别之间没有显着关联（Chi2-检验p值：>0.05），年龄组“成人”（>15岁）和“儿童”（0-15岁）之间也没有显著差异（费舍尔-弗里曼-哈尔顿精确检验，p值：>0.05）。相反，整个年龄组的血清阳性率水平相对稳定，没有统计学意义的变化（Fisher-Freeman-Halton 精确检验，p 值：>0.05）（图 3）。

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图3.10岁年龄组（不包括0-9岁年龄组）的ELISA检测结果呈阳性。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010626.g003

为了在我们的测试群体之间进行直接比较，数据按年龄和性别进行了标准化（图2），显示库克群岛（29.5%;95%CI：22.9-36.1）和瓦努阿图测试群体（8.6%;95%CI：4.1-13.2）之间CHIKV免疫率存在显着差异（Chi2-检验 p 值：<0.05）。我们的两个库克群岛亚人群之间的血清阳性率差异也显著，分别来自拉罗汤加岛（32.9%;95%CI：24.9-40.8）和艾图塔基（15.1%;95%CI：5.3-25.0）（Chi2-检验 p 值：<0.05）。外推到两个岛国的总人口，计算出的库克群岛总人口的免疫水平总计为29.7%（95%CI：21.4-38.0），瓦努阿图为8.6%（95%CI：2.2-15.0），显示出显着差异（Chi2-检验 p 值：<0.05）（图 2）。在库克群岛的两个亚人群中，外推率分别为32.9%（拉罗汤加）（95%置信区间：23.2-42.6）和13.8%（艾图塔基）（95%置信区间：4.5-23.1），并显示出显著差异（Chi2-检验 p 值：<0.05）。

4. 讨论

在 2014/2015 年库克群岛 CHIKV 疫情之后，我们 30% 的测试人群显示出先前感染 CHIKV 的证据。两个亚组之间的显著差异描述了分散的群岛地理对虫媒病毒传播的影响，并与监测数据一致： 在疫情暴发期间，主岛拉罗汤加岛报告了数百例临床病例，但只有包括艾图塔基在内的其他五个岛屿登记了任何感染，除一个外，所有指示病例都有前往拉罗汤加岛的旅行史[38].图4显示了当地监测系统报告的库克群岛CHIKV疫情的历史。2014年10月至2015年8月期间，确诊病例为18例，临床诊断病例为782例[13，39]。考虑到我们的外推结果，这相当于这次特定疫情的计算病例检出率为18%。

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图4.2014/2015 年库克群岛 CHIKV 疫情，由当地综合征监测系统报告。

资料来源：[26]

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010626.g004

儿童和成人的血清阳性率没有显著差异，10岁年龄组的免疫率差异相对较小，这表明库克群岛的CHIKV原始流行和自限性发生，再次与监测数据一致[26]。然而，监测数据对于疫情检测特别有用，但无法描述人群中真正的疾病负担[2]。它们通常不完全、散发或延迟，并且已知低估了流行的规模[2，13]——我们计算的库克群岛CHIKV暴发病例检出率为18%再次证明了这种影响。

尽管瓦努阿图从未报告过CHIKV传播，但我们的数据提供了证据，证明8%的测试集体以前曾接触过该病毒。血清阳性最有可能是在SPR多次暴发的阶段获得的，感染可能发生在国外和旅行相关，或者在从未达到流行程度的非常局部的暴发期间发生。

本研究中观察到的血清阳性率水平差异的解释方法需要调查虫媒病毒传播的环境和社会驱动因素。为此，我们比较了我们的研究地理环境，包括媒介，气候，人口密度，居住人口的流动性和旅游业（表1）。两种设置都承载了感受态载体Ae。埃及伊蚊。就次级载体而言，库克群岛是Ae的家园。波利尼西亚而Ae。白纹病在瓦努阿图很普遍[17，32]。瓦努阿图存在的伊蚊属的另一个物种是Ae。Hebrideus[32]，但由于有关这种蚊子的CHIKV传播的数据很少，因此在这项工作中没有进一步讨论。关于两种次级媒介Ae的流行病学影响。白纹和埃。然而，波利尼西亚人有一些主要区别：Ae。Polynesiensis特别适合PICT生态系统，因为它使用人工和各种自然繁殖地，包括高度特异性的生物群落，如陆蟹洞穴和倒下的椰子[32]。因此，它发生在多种环境中，并且很可能与Ae协同作用。埃及伊蚊在病毒传播中的应用[32，40，41]。相比之下，Ae.白纹病偶尔被证明可以取代主要载体Ae。埃及伊蚊[42]。此外，CHIKV通过Ae传播。白纹蚊与ECSA-CHIKV包膜蛋白中的E1-A226V突变直接相关[43]，而亚洲CHIKV谱系通常适应该载体的能力有限[44]。嘶。因此，白纹病在瓦努阿图作为次要载体的地位是CHIKV基因型依赖性的，并且由于其取代Ae的趋势。埃及伊蚊，大量Ae。白纹病甚至可以被视为支持缩短和弱传播周期的一个因素，前提是没有引入ECSA E1-A226V突变CHIKV。

在气候方面，库克群岛和瓦努阿图都为病媒提供了有利条件：全年最高和最低月气温平均值以及月降水量分别接近假设的CHIKV最佳传播率25°C和206mm[45]（表1）。因此，我们得出结论，无论是温差还是降水变化都不能确定为不同血清阳性率水平的关键因素。另一方面，人群密度已被证明与检测到的血清阳性率水平一致（表1）。

由于CHIKV已经证明了其通过航线传播的潜力[21，46，47，48，49，50]，我们进一步研究了两个岛国移民和旅游概况的差异： 总的来说，太平洋岛屿社区在个别国家和国际上都有密切的社会和经济联系，包括高双向人口流动和每年数百万游客访问[12，[15]然而，不同次区域之间的旅游业和国别流动模式存在明显差异：波利尼西亚群岛表现出很强的个人流动性和国际移徙率高，而在许多美拉尼西亚和密克罗尼西亚岛国，人口流动主要发生在国内，国际移徙水平较低[15].关于乘飞机（主要旅行路线）抵达的国际旅客的数据表明，与瓦努阿图相比，库克群岛每个居民的个人国际旅行和抵达游客的数量要高得多（表1）。考虑到这种差异，在该地区发生一系列流行病之后，2014/2015年库克群岛CHIKV暴发并不奇怪，可以假设病毒传播到外岛艾图塔基是通过往返主岛拉罗汤加岛的密集（旅游）旅行活动促成的[51]。另一方面，瓦努阿图居民的流动性和旅游业较低，可能是我们调查中检测到的血清阳性有限的原因，尽管估计病毒输入的风险很高[21]。

总而言之，我们的研究强调了2014/2015年CHIKV疫情对库克群岛人口的影响，并表明瓦努阿图测试人群中有很大一部分以前接触过CHIKV，尽管没有报告疫情。通过比较不同的研究环境，我们的结果强调了环境和社会因素对太平洋岛屿环境中CHIKV传播的影响，并确定了在整个SPR范围内降低瓦努阿图流行风险的四个因素。这些因素包括存在侵袭性 Ae。白纹（如果没有引入ECSA E1-A226V突变CHIKV），人口密度低，当地人口的国际旅行活动低，旅游业适中。

与许多血清阳性率调查一样，研究设计也存在局限性[2]：使用从医院患者而不是一般人群收集的血清样本可降低代表性。考虑到不同血清阳性率水平的比较分析，由于病例数低，我们不得不将0-9岁年龄组排除在标准化和外推之外。此外，我们要强调的是，并非两个岛国的所有岛屿都可以包括在分析中。关于我们研究环境的孤立性，这可能导致对本次调查中未描述的岛屿的血清阳性水平的错误估计，应谨慎解释外推的血清阳性率。

另一个不能排除的限制因素是抗体与其他甲病毒（例如罗斯河病毒（RRV））发生交叉反应的风险。RRV于1979-1980年在SPR中出现，引起大规模暴发，有证据表明，此后在几种PICT中无声循环[52，53]。然而，这一假设似乎不太可能：除了瓦努阿图过去没有已知的RRV流行这一事实之外，预计在流行期间已经出生的年龄组（40 +岁）的剩余血清阳性率水平会更高，并且在无声循环的情况下会随着时间的推移以年龄依赖的方式上升。此外，有关 Ae 作用的信息。缺乏CHIKV传播中的赫布里德斯。

一般而言，血清阳性率调查是准确估计虫媒病毒对健康的影响、地理分布和传播趋势不可或缺的工具[2]。我们的研究结果补充并纠正了SPR中有关CHIKV流行的知识，这些知识通常基于不完整的监测数据。此外，结果可能支持受影响地区的预防和快速反应措施，对于全球化时代与旅行有关的风险评估和感染识别具有国际意义。然而，关于战略植物检疫措施的特殊地理特征，血清阳性率调查只能提供选择性信息，需要进一步的研究来补充我们对该地区新出现的虫媒病毒疾病实际影响的知识。

支持信息

测试人群和 ELISA 测试results_CHIKV。

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一个 B C D E F

1 不 国家 岛 年龄 性别（m=男性;f=女性） 结果 奇克 ELISA （POS=阳性;NEG=负数;????=模棱两可）

2 A100 库克群岛 艾图塔基 44 m 地中海

3 答101 库克群岛 艾图塔基 75 m 地中海

4 答102 库克群岛 艾图塔基 16 f 地中海

5 答103 库克群岛 艾图塔基 54 f ????

6 答104 库克群岛 艾图塔基 60 m 地中海

7 答105 库克群岛 艾图塔基 29 m 地中海

8 答106 库克群岛 艾图塔基 23 f 收银机

9 答107 库克群岛 艾图塔基 54 f 地中海

10 答108 库克群岛 艾图塔基 69 m 地中海

11 答109 库克群岛 艾图塔基 54 f 地中海

12 A110 库克群岛 艾图塔基 56 f 收银机

13 A111 库克群岛 艾图塔基 44 m 地中海

14 A112 库克群岛 艾图塔基 20 f 地中海

15 答113 库克群岛 艾图塔基 78 m ????

16 答114 库克群岛 艾图塔基 72 m 地中海

17 答115 库克群岛 艾图塔基 49 m ????

18 答116 库克群岛 艾图塔基 73 m ????

19 答117 库克群岛 艾图塔基 41 f 地中海

20 答118 库克群岛 艾图塔基 52 f 地中海

21 答59 库克群岛 艾图塔基 37 m 地中海

22 答60 库克群岛 艾图塔基 68 f 地中海

23 答61 库克群岛 艾图塔基 61 m 地中海

24 答62 库克群岛 艾图塔基 46 m 收银机

25 答63 库克群岛 艾图塔基 54 m 收银机

26 答64 库克群岛 艾图塔基 65 f 地中海

27 答65 库克群岛 艾图塔基 61 m 地中海

28 答66 库克群岛 艾图塔基 62 f 地中海

29 答67 库克群岛 艾图塔基 59 m 收银机

30 答68 库克群岛 艾图塔基 49 m 地中海

31 答69 库克群岛 艾图塔基 53 m 地中海

32 答70 库克群岛 艾图塔基 19 f 地中海

33 答71 库克群岛 艾图塔基 53 m ????

34 答72 库克群岛 艾图塔基 34 m 地中海

35 答73 库克群岛 艾图塔基 65 m 地中海

36 答74 库克群岛 艾图塔基 71 f ????

37 答75 库克群岛 艾图塔基 58 m 收银机

38 答76 库克群岛 艾图塔基 23 m 地中海

39 答77 库克群岛 艾图塔基 80 f 地中海

40 答78 库克群岛 艾图塔基 37 m 地中海

41 答79 库克群岛 艾图塔基 30 m 地中海

42 答80 库克群岛 艾图塔基 25 m 收银机

43 答81 库克群岛 艾图塔基 73 m 地中海

44 答82 库克群岛 艾图塔基 44 m 收银机

45 答83 库克群岛 艾图塔基 24 f 地中海

46 答84 库克群岛 艾图塔基 73 m 收银机

47 答85 库克群岛 艾图塔基 41 m 地中海

48 答86 库克群岛 艾图塔基 61 m 收银机

49 答87 库克群岛 艾图塔基 46 f 地中海

50 答88 库克群岛 艾图塔基 48 m 地中海

塔贝勒1

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S1 附录。测试人群和 ELISA 测试results_CHIKV。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010626.s001

（三十）

确认

我们特别感谢Dominik Mildt的技术编辑和持续支持，以及Caitlin Douglas的校对。我们还要感谢库克群岛DHL和瓦努阿图DHL提供的后勤援助。

引用

1.世界卫生组织。媒介传播疾病。[引用日期2022年06月06日]可用：https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/vector-borne-diseases.

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