医学论文投稿-使用功能连接多变量模式分析（fc-MVPA）进行全脑连接组推理
阿方索·涅托-卡斯塔农
发布时间：2022 年 11 月 15 日
抽象
目前的功能性磁共振成像技术能够解析数十亿个表征人类连接组的单个功能连接。经典的统计推断程序试图从减少的一组观察和有限数量的受试者中对这么多测量进行有效的推断，除了最大的效应量之外，对于任何测量值都可能严重不足。本文讨论了fc-MVPA（功能连接多变量模式分析），这是一种在全脑连接组推理背景下使用多变量模式分析技术的新方法。介绍了fc-MVPA背后的理论，并通过公开可用的静息状态数据集的示例说明了其几个关键概念，包括对整个功能连接组的性别差异的分析。最后，利用蒙特卡罗模拟验证了该方法的有效性和灵敏度。除了提供强大的全脑推理外，fc-MVPA还为受试者之间功能连接的异质性提供了有意义的表征。
作者摘要
人类连接组包括远处大脑区域之间的数十亿个功能连接。近年来，对功能性磁共振成像（fMRI）数据的分析提供了大量信息，探索人类连接体在个体、发育轨迹或精神状态之间的差异。然而，科学家从这些数据的分析中得出有力结论的能力往往受到所分析的连接数量的阻碍，只有显示出异常大效应的连接才能在如此庞大的背景下脱颖而出。这导致的结果倾向于过分强调相似性，并掩盖较弱或分布在多个单独连接中的差异，从而可能误导人类连接组的概念模型。本文讨论了一种分析人类连接组（功能连接多变量模式分析）的新方法，该方法解决了这些局限性，并通过将经典统计学与现代模式分析技术相结合，从fMRI数据中得出强有力的结论。该技术使用公开可用的静息状态数据数据库来表征人类连接体的一些主要方面，这些方面在个体之间有所不同，并确定人类连接体在不同性别之间的特定差异。
引文：涅托-卡斯塔农 A （2022） 使用功能连接多变量模式分析 （fc-MVPA） 进行全脑连接组推理。公共科学图书馆计算生物学18（11）： e1010634. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634
编辑 器：丹尼尔·马里纳佐，比利时根特大学
收到：6月 30， 2022;接受：10月 4， 2022;发表：11月 15， 2022
版权所有：? 2022 阿方索·涅托-卡斯塔农。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性：本手稿分析基于公开可用的静息状态数据集（剑桥 1000-connectomes 数据集，n=198;www.nitrc.org/projects/fcon_1000;doi：10.1073/pnas.0911855107），本手稿中描述的所有方法均作为 CONN 的一部分公开提供 （RRID：SCR_009550，www.nitrc.org/projects/conn）。
资金：这项研究得到了国家耳聋和其他沟通障碍研究所（R01 DC007683，R01 DC002852，R01 DC016270），国家神经系统疾病和中风研究所（U01 NS117836）和国家心理健康研究所（U01 MH108168）的支持。
竞争利益：提交人声明不存在相互竞争的利益。
这是一篇PLOS计算生物学方法论文。
介绍
功能连接 磁共振成像（fcMRI）用于表征人类连接组的状态（例如在休息期间或个人认知任务期间），即大脑内所有功能连接的集合。在其最基本的形式中，整个人类连接组状态可以以一种仅受MRI采集序列的空间分辨率限制的方式表示为体素到体素功能连接值的矩阵。人类连接组研究的动机通常是试图表征这些功能连接矩阵中不同受试者或不同实验条件的相似性和差异性，执行从研究样本中可用的有限数据推断到更大人群中人类连接组的特性的推论。然而，这种不受约束的全脑连接体推理形式可能会遭受维度的诅咒。分析大脑中每对体素之间每个功能连接的质量单变量方法可能包括超过 600亿个单独的统计测试（灰质区域内大约 250，000 个各向同性 2mm 体素之间的成对功能连接的总数）。这造成了相当大的困难。首先，从分析上讲，作为对大量测试的多重比较的适当校正会导致极低的灵敏度。例如，简单的 Bonferroni 或错误发现率校正 [1，2] 至少需要一个低于 p<10 的单独连接?12显著性水平，以便在分析水平上解决FWE校正的显著性，从而限制这些分析的敏感性和适用性（例如[3]）。其次，在计算上，由于每个体素到体素相关矩阵需要大约 400Gb 的内存或存储空间，用于每个单独的主题和感兴趣的实验条件，这使得存储和使用这些矩阵的要求非常高。第三，实际上，由于体素到体素连通性结果的潜在信息丰富使得报告和解释这些分析的结果本身就是一项重大挑战。
现有方法通过将分析重点缩小到与一个或几个先验种子区域的连通性（例如与杏仁核的连通性）然后执行基于种子的连通性分析（SBC），或者通过将分析单元从体素限制到更大的宗地或感兴趣区域（ROI），然后执行ROI到ROI连通性分析（RRC）来解决这些问题。第一种方法（SBC）通过关注函数连接矩阵的单个（或线性组合）行来减少多重比较问题，而忽略了所有其他可能的影响，超出了涉及这些先验种子区域中至少一个的影响。这种方法的主要优点是简单，因为它可以利用在功能激活的标准分析中被证明有效的相同集群级推理过程，例如高斯随机场理论推理 [4]、排列/随机化分析 [5] 或无阈值集群增强 （TFCE） [6].这种方法的主要缺点是潜在的假阴性的可能性很高，因为可能会错过不涉及所选种子区域的其他影响。
第二种方法（RRC）能够通过大幅减少多重比较问题，以足够的灵敏度执行全脑连接组推理，通常关注不超过几百个ROI，通常定义大脑的整个包裹（例如哈佛 - 牛津地图集）。此外，专门的假阳性控制方法，如功能网络连接 [7]、基于网络的统计 [8]、空间成对聚类 [9]、无阈值聚类增强 [6] 或多变量 cNBS [10]，可用于进一步提高这些分析的灵敏度。然而，ROI-ROI分析由于先验选择感兴趣的宗地而降低了空间特异性，并且其结论对ROI的选择特别敏感。基于连接的包裹（例如[11]）或特定主题的功能ROI（例如[12]）的进步可能有助于部分缓解这些问题。
另一种方法是使用主成分分析（PCA）或独立成分分析（ICA）来评估各组间功能网络或功能相关区域集的差异[13]。与基于种子的方法类似，PCA和ICA能够通过关注单个网络（每个网络包含一组功能相关区域）然后评估网络内部和网络之间的连接度量来大大减少多重比较问题。与SBC相比，这种方法的一个优点是，这些网络不需要先验定义，而是可以直接从功能数据中估计。然而，在全脑连接组推理的背景下，这些方法存在与SBC类似的缺点，即潜在的假阴性，其中可能会错过整个网络级别不存在的更精细的功能连接差异。
本文提出了功能连接多变量模式分析（fc-MVPA），这是一种在单个体素分辨率下分析全脑连接组的替代方法，它克服了使用多变量模式分析技术进行全脑连接组分析的困难。与神经成像中的其他MVPA方法一样，fc-MVPA遵循一般的探照灯程序（例如[14]），但fc-MVPA不是关注每个体素周围的激活模式，而是为每个体素单独考虑该体素与大脑其余部分之间功能连接的整个多变量模式。大多数MVPA方法侧重于这些多变量模式的属性之间的关系，表征受试者的精神状态，以及实验设计的静态（例如患者与对照）或动态属性（例如干预前与干预后，任务与休息等），同时改变这些关系的建模或分析方式。经典MVPA分析（例如[15，16]）试图从这些或其他探照灯模式中估计实验范式的性质。这些MVPA分析通常被称为反向模型[17]，通常使用嵌入在交叉验证框架中的机器学习分类模型，从他们的激活模式中解码有关受试者精神状态的信息。在这个流行的MVPA模型中，探照灯模式充当自变量/解释变量，而已知的主题或实验属性充当因变量/结果变量。与那些形式的MVPA不同，fc-MVPA而是使用数据的正向模型，试图从已知的主题或实验属性估计这些探照灯图案的形状，切换因变量/自变量的角色。除了在模型权重的可解释性方面具有优势外，正向模型还使我们能够在通用线性模型（GLM）的背景下构建全脑连接组推理，这是神经成像中使用最广泛的推理统计方法之一，并使用强大的多变量推理[10]直接解决研究人员的假设。具体来说，这种方法使我们能够对大脑中的单个体素进行统计推断，了解其功能连接模式的形状（例如，体素与大脑其余部分之间的功能连接模式的形状在患者与对照组中是否不同？），然后在大脑内的所有体素上重复这些分析，将这些推断扩展到整个连接体（例如，功能连接模式的形状是否不同）。 患者与大脑任何地方的对照对象不同？
如本手稿所述，实现fc-MVPA的代码可在SPM的CONN功能连接工具箱[18，19]中找到，并且已经过评估并显示它为各种研究主题提供了有价值的见解（例如[20-45]）。尽管如此，对这种方法的方法、有效性和应用进行了严格的讨论。本手稿旨在通过对 fc-MVPA 方法进行详细的数学描述来纠正这一记录，突出其与其他多元统计推理过程的关系，通过示例说明 fc-MVPA 的一些关键概念和应用，并通过蒙特卡罗模拟证明该方法的有效性和敏感性。
在第一部分中，介绍了在功能连接数据上下文中执行单变量和多变量统计推断的一般框架。接下来是描述fc-MVPA方法细节的部分，其中的一些核心应用，包括全脑连接组推理以及受试者间异质性的表征，通过示例进一步说明。最后，最后一部分介绍了仿真结果，证明了该方法的有效性，并讨论了影响灵敏度的一些主要因素。本手稿中的所有分析示例均基于公开可用的静息状态数据集（剑桥 1000-connectomes 数据集，n = 198;www.nitrc.org/projects/fcon_1000），所有方法在SPM12 [46] （RRID：SCR_007037，www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/）和CONN [19] （RRID：SCR_009550，www.nitrc.org/projects/conn）中公开提供。
方法
函数连接单变量和多变量分析的定义（fc-MUA，fc-MVA）
对于研究中的任何受试者n，以及任何一对体素x和y，我们考虑值rn(x，y）表征该主题的这两个体素之间的功能连接。在不失去一般性的情况下，我们将考虑rn(x，y） 来表示这两个体素 BOLD 时间序列之间的皮尔逊相关系数（但以下所有描述同样适用于任何高维集中元素对之间的任何任意连通性或相似性度量）。在一项研究中，我们希望推断这些连通性措施在研究对象所来自的人群中的属性。例如，根据我们目前的研究数据，我们可能会询问在将患者与对照受试者进行比较时是否存在任何连接差异，或者功能连接强度是否与年龄相关，或者是否受到某些实验条件的调节。为此，我们可以使用数据的正向模型为每个单独的连接定义一个单独的通用线性模型（GLM），形式如下：
功能连接质量单变量分析 （fc-MUA）
(1)
（关于表示法的说明：在本文档的方程中，我们使用常规字体来指代标量，使用粗体小写字体来表示向量，使用粗体大写字体来表示矩阵;有关这些方程中所有项的解释和维度的详细信息，请参阅补充材料S1 表中的术语表。在等式 （1）gn是每个受试者的预测向量n表征我们实验设计中的已知因素，例如组成员资格或行为度量（也称为模型设计矩阵），b（x，y）是回归系数的未知向量，根据数据估计并表征每个建模预测因子对结果功能连接度量的影响（例如每个 组），εn（x，y）表示从均值和单位方差为零的随机高斯场中为每个受试者独立采样的误差项（GLM 渐近正态性假设），σ（x，y） 是主体间方差项，它取决于位置 x，但在受试者之间是恒定的（GLM 同方差假设）。通用线性模型使用普通最小二乘法 （OLS） 从数据中计算向量b的无偏估计值（高斯-马尔可夫定理）。在估计这些回归系数之后，我们可以为任何给定的受试者间对比 C 指定形式为 C?b（x，y） = 0 形式的零假设（例如，零假设可能评估患者和对照之间的功能连通性是否不同），并使用经典假设检验框架来评估该假设。假设检验从仅从我们的样本数据估计的b 的观察到属性推断出相关预测因子项在较大总体中的效应，使我们能够对这个较大总体中的任何假设做出有效的推断。零假设通常使用基于Wilks Lambda分布和相关T和F-统计量的似然比检验（LRT）进行评估[47]。这些假设针对每对体素 x 和 y 分别进行测试，从而生成T 或 F- 统计量和相关 p 值的统计参数映射F（x，y），表征我们在零假设下对每个种子和目标体素的观测可能性。
我们将这种方法称为质量单变量（fc-MUA），因为它基于整个大脑连接组中每个连接（对于每对体素x和y）的单独单变量测试。如前所述，在全脑连接组推理的背景下，fc-MUA的主要困难之一是评估的连接数量非常多（每对体素一个），导致需要非常强大的多重比较校正和降低灵敏度，以检测除最大影响之外的任何内容。
与这种质量单变量方法相比，功能连通性多变量分析 （fc-MVA） 使用探照灯方法，其中每个单独的分析都集中在一个单独的感兴趣的体素x，并使用多变量 GLM 分析的形式对该体素与大脑其余部分之间的连通性执行综合测试：
功能连接多变量分析 （fc-MVA）
(2)
术语rn(方程 2中的 x，y） 包含以向量形式定义的连通性值的完整映射（该向量的每个元素都包含连通性值rn(x，y） 对于不同的目标体素y），完全表征了种子体素x和大脑其余部分之间受试者n的功能连接模式。B（x）现在是一个未知的回归系数体素预测变量矩阵εn(x） 是从随机多元高斯分布中采样的残差误差向量，均值和单位方差为零，Σ（x） 是体素半正定矩阵，表征函数连接模式中的空间协方差，这可能再次取决于位置 x，但在受试者之间是恒定的。和以前一样，一般线性模型使用普通最小二乘法 （OLS） 从数据中估计回归系数B的矩阵。在假设检验的上下文中，C和P（x） 分别表示主体间和体素间对比矩阵，表征我们要评估回归系数矩阵的哪些方面。形式 C 的任何任意假设t?B（x）?P（x） =0，可以使用统计参数映射F（x） 单独评估每个探照灯体素 x，使用 Satterthwaite 近似计算 [48]：
(3)
其中b和c分别是误差和假设的自由度，矩阵W和H分别是平方和乘积的误差和假设和：
(4)
方程 3得到一个统计参数映射F（x），其值在原假设下遵循具有kc和kb自由度的标准F分布。这使我们能够计算相关的p-值，该值表征了每个探照灯体素在原假设下的观测可能性。
等式 2中的体素间对比矩阵P（x） 用于将分析重点放在表征功能连接映射r 的特定感兴趣子空间上n(选择P（x）为可能实施的fc-MVA分析的特定形式提供了极大的灵活性。例如，在最简单的场景中，我们可以选择P（x） 作为恒定的一维投影仪，例如在单个体素或小面积上具有正权重的单位范数向量，这将允许我们只关注与一个先验体素或感兴趣区域的连通性。有趣的是，在这种情况下，fc-MVA精确地简化为标准的基于种子的连接（SBC）分析，生成统计参数图F（x），表征所选体素或区域与大脑其余部分之间的连接。相反，在最一般的情况下，我们可以选择P（x） 也是常数，但现在等于单位矩阵，共同平等地考虑所有目标体素。这使我们能够同时估计和评估功能连接图的任何/所有方面rn(x）。
在这两个极端之间，有许多合理的选择。例如，空间基础P（x）将专注于连通性配置文件的低空间频率分量（例如[49]），一个仅关注与邻近区域的局部连通性（例如多变量局部连通性测量），或者一个仅关注与固定区域内所有体素的连通性（屏蔽fc-MVA，例如与小脑或任何其他大/异质区域的连通性）。在下一节中，我们将讨论一种特定形式的fc-MVA分析，该分析基于数据驱动的空间基础P（x）选择，重点关注任意功能连接模式的丰富低维表示。
函数连接多变量模式分析的定义 （fc-MVPA）
功能连通性多变量模式分析（fc-MVPA）可以被认为是函数连通性多变量分析（fc-MVA）的一个特殊情况，其中空间基础P（x）的选择试图在保持对未知或任意效应的高灵敏度与保持对那些更能代表手头数据的特征的良好特异性之间取得平衡。特别是，选择fc-MVPA中的代表性特征具有最大的主体间变异性和最小的重叠（即正交特征）。这是通过首先通过连接所有映射r 来构造矩阵R（x） 来实现的n(x） 对于所有主体的给定seed-体素 x，然后将P（x） 隐式定义为连接矩阵R（x） 的奇异值分解 （SVD） 分解的右正交基：
(5)
其中S（x） 和P（x） 分别是 R（x） 的左奇异向量和右奇异向量的正交矩阵，D（x） 是对角矩阵，包含按降序排序的 R的正奇异值。方程 5中奇异向量和值的总数等于受试者 N 的数量，但通常此维度可以进一步降低到较低的值k≤N，以仅包括实现预定义预测或描述性目标的前几个奇异值和向量（例如，这些维度平均捕获受试者之间功能连接模式中总协方差的 50% 或更多）。
从概念上讲，fc-MVPA中的这种特殊基础选择具有非常重要的好处，因为生成的特征模式（定义为结果矩阵P（x）的列）具有有意义的解释，因为这些模式最能表征与单个种子体素的功能连接中观察到的受试者之间的异质性。特别是特征值的平方
(6)
表示总主体间协方差R（x）?R 的部分t(x） 在位于每个单独特征模式表征的维度内的连通性图中，并且根据 SVD 的性质，这些值是最大值（即，对于任何值 k，没有其他 k 维子空间包含比前k个特征模式跨越的子空间更大的数据总协方差百分比）。
在这种情况下，值sn(x），我们将在本手稿中将其称为特征模式分数，并定义为左奇异矩阵S（x） 的行，定义了原始数据r 的最佳线性低维表示n(x） 对于每个主体，意味着我们总是可以线性重建高维数据rn(x） 从其低维表示sn(x） 误差最小。
在数学上，这种方法类似于函数PCA [50]或ICA [13]中的组级降维步骤，有助于降低噪声，简化分析，并提高生成的ICA组件的可解释性，但主要区别在于，在fc-MVPA中，降维是针对每个单独的种子体素x单独执行的。.因为fc-MVPA中的降维步骤的任务是表征一个个体体素x和大脑其余部分之间功能连接模式的异质性，而在PCA / ICA中，降维步骤的任务是同时表征所有体素之间功能连接模式的异质性。成对的体素，前者可以实现更紧凑的表示，其中更少的组件将解释该异质性的很大一部分（如下一节所示）。此外，与其他类似但全局的方法（如PCA或ICA）相比，以特定于每个解剖位置的方式获得这种低维表征的能力提供了更丰富的主体间异质性表示。
在全脑连接组分析的背景下，使用简单的基数变化使我们能够简化方程 2 中的 fc-MVA 多元一般线性模型和零假设。特别是，通过将方程 2右乘以矩阵P（x）?D?1(x） 我们开发了一个等效的低维 fc-MVPA 一般线性模型和假设的形式：
功能连接多变量模式分析 （fc-MVPA）
(7)
这与方程 2中的模型完全相同，但仅在由特征模式得分s 表示的低维子空间中表示n(x），而不是原来的高维连通性映射rn(在这种情况下，特征模式得分n(x）代表也称为多元连接图（MCOR）[51]的东西，这是一种体素特定的低维多变量表示体素与大脑其余部分之间的功能连接模式。类似地，andin 方程7也等于它们仅投影到P（x） 定义的子空间上的方程 2对应物。降维使我们能够大大简化这些分析的计算实现。例如，特征模式得分为n(x）现在可以简单地存储为多个全脑体积，每个组件和每个受试者一个体积或图像，并在多个二级分析中共享。这与相当大的向量rn(x）不容易存储（例如，每个受试者和每个目标体素Y一个全脑体积）。此外，特征模式得分n(x） 独立于预测变量向量g 进行定义n，因此它们不仅提供了数据异质性的无模型表征，而且相同的特征模式分数也可用于同一数据的多个不同组级分析。最后，方程7的降维性还允许从有限数量的样本中完全估计跨特征模式分数的协方差，而方程 2中跨体素的原始协方差Σ（x） 很少可以用全秩估计。正因为如此，在每个单独的探照灯体素上生成的原假设F统计量中受试者内协方差的影响不需要近似（例如，使用等式3中的Satterthwaite近似），允许我们依赖更敏感的似然比统计量（LRT）形式[52]：
(8)
其中 λ 是威尔克斯的 Lambda 统计量，a 通常等于k，所选特征模式的数量 （1
总而言之，图1说明了理想化的fc-MVPA过程。对于每个探照灯体素x，我们首先计算功能连通性映射rn(x）在这个体素和每个个体受试者的大脑其余部分之间（图1左上角），并使用方程5计算一组简化的特征模式分数sn(x） 最好地表征这些地图在各个主题中的相关空间特征（如图 1右上角所示）。一旦每个受试者的功能连接配置文件以其低维相关特征模式分数表示n(x），组级函数连通性分析通过将这些分数输入标准通用线性模型（方程7）来正常进行。该模型在此探照灯位置x使用 LRT（方程 8）评估形成的任何假设，使我们能够推断这些分数所代表的功能连接图的形状。最后，然后简单地对每个探照灯体素x重复此过程，依次构建统计参数图F（x），表征整个大脑中该推理过程的结果。
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图1.功能连通性多元模式分析 （fc-MVPA） 的示意图。
对于每个体素，fc-MVPA 分析计算此种子/源体素与整个大脑之间的功能连接图（左上角;rn(x） 在等式 2） 中分别针对每个单独的科目。然后，每个主题功能连接图都以较低维度的特征模式分数（右上角的点;sn(x） 在等式 5 中）。选择这种表示的方式是尽可能捕获跨主体的功能连通性地图中观察到的体素特异性变异性。然后对生成的低维特征模式评分进行多变量测试，以确定感兴趣的潜在主体之间或主体内效应（例如，受试者之间的差异或原始种子/源体素的功能连接条件之间的差异）。然后对每个源体素重复此过程，以识别显示整个大脑在主体之间或主体内功能连接差异的区域。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634.g001
一般的fc-MVPA过程可能被视为计算量大，特别是对于使用相对较小的体素大小（例如各向同性2mm体素）的全脑分析，因为计算负载与所考虑的体素总数呈二次比例，它似乎需要计算整个体素到体素的连接矩阵，并且它有效地执行了近200，000个全脑PCA分析（每个种子体素一个），表征主体间 基于种子的连接图的异构性。尽管如此，还是有几种数学技巧可用于将必要计算的复杂性降低几个数量级。特别是，在S1 附录中，我们描述了如何更有效地计算特征模式分数n(x） 直接从原始 BOLD 时间序列，其方式将仅随体素数量线性缩放，而无需在任何时候计算或存储整个体素到体素连接矩阵。在下面的分析示例中，我们使用这种方法以最少的计算工作量有效地计算数百个受试者的fc-MVPA分析。
结果和讨论
Fc-MVPA全脑连接体推理：解释和示例
特征模式得分的组级分析sn(x） 在单个探照灯体素级别启用统计推断，评估每个体素的连接模式的形式或形状。特别是，对于任何单个假设（例如A组=B组），fc-MVPA过程将生成一个统计参数图F（x），在每个单独的探照灯体素x上分别评估该假设。为了测试全脑连接组假设，仍然有必要控制结果映射F（x），以便在评估的测试总数中进行多重比较（每个体素一个测试）。幸运的是，这可以使用与功能激活标准分析中常见的相同非参数聚类级推理程序来完成，例如基于排列/随机化分析的聚类质量或TFCE统计[5，6，53]。这些方法使我们能够计算统计参数映射F（x） 中连续探照灯体素的单个簇的统计数据以及相关的家庭纠错 p 值，支持具有有意义的假阳性控制的集群级推断（例如，将在整个大脑中观察到或更多假阳性簇的可能性控制在 5% 以下，用于家庭控制程序， 或将所有重要聚类中的误报簇率控制在 5% 以下，以实现错误发现率控制过程）。
在全脑连接组推理的上下文中使用fc-MVPA时，剩下的另一个重要选择是选择k，即s的维数n(x） 或用于表示每个体素的功能连通性的特征图案分数的数量。正如将在下面的模拟部分中更详细地讨论的那样，此参数没有“正确”的选择，并且 fc-MVPA 推理对此参数的所有可能值仍然有效。然而，重要的是，这种选择是先验和合理的（例如从以前的文献中），如果测试/评估了不同的值，则应报告所有这些不同评估的结果（而不是只报告为特定分析产生最佳结果的值，这会增加误报的机会）。关于 fc-MVPA 推理的灵敏度，选择较低的 k 值有望提高检测相对较大或广泛的感兴趣效应（例如网络间连通性差异）的灵敏度，而选择较高的k值可以提高我们检测相对较小或边际效应（例如与较小区域或子网的连通性）的能力。在缺乏关于预期效应程度的假设的情况下，合理的平衡是将k的选择与数据集大小（例如，建议N：k、分析中的受试者数量和保留的特征模式分数数量之间的比例为5：1、10：1或20：1[54-56]）来缩放k的选择，以保持合理的灵敏度来识别小样本中的大效应， 以及较大样品分析中相对更精细的细节。与任何其他预处理或分析选择一样，只要k的选择是先验的，统计推断将保持有效。另一方面，如果 k 的值被后验地选为在评估的几个可能值中产生“最佳”结果的值，则应使用适当的多重比较校正进行统计推断（例如，如果结果是在 10 个不同的k值选择中选择的，则使用 Bonferroni 校正的聚类级阈值 p-FWE<0.05/10， 或使用拆分或交叉验证程序，例如选择 k 作为在一半受试者中产生“最佳”结果的值，然后基于使用所选k值对另一半的分析进行统计推断）。对于新的分析，并且在没有任何其他理由的情况下（例如，基于先前的文献，N：k比率或预期的影响程度），我们建议使用k = 10的值，因为这似乎足以涵盖功能连接配置文件中很大一部分主题间变异性（例如，请参阅下面的fc-MVPA特征模式部分）。在所有情况下，我们鼓励研究人员评估并报告其结果对该参数的不同选择的稳健性（例如，作为探索性事后分析，而无需额外的多重比较校正），因为这将有助于其他研究人员在未来的分析中建立这些结果，并且该领域趋同于有用的约定。
最后，关于fc-MVPA结果的解释，当报告来自fc-MVPA全脑连接组分析的统计推论时，如果可能的话，这些推论应该基于每个体素或簇与大脑其余部分之间的连接模式。例如，当使用fc-MVPA评估两组受试者之间的连通性差异时，如果上面的fc-MVPA过程产生一个超阈值簇，其校正显著性水平低于p < .05，则应解释为表明该簇与大脑其余部分之间的连通性模式在两组之间（显着）不同。fc-MVPA方法在生成的统计推断中没有提供进一步的空间特异性，但报告表征每个单独重要集群内连通性模式的效应大小测量仍然很有用，作为提出可能的解释和未来分析的一种方式。
GLM 分析中的效应大小通常由估计回归系数B 的线性组合表示，特别是在假设检验的上下文中，由 c?B 形式的线性组合表示，因为这些度量量化了观察到的偏离原假设的程度 （c?B= 0).GLM 中效应大小的解释自然取决于所评估假设的选择。例如，对于比较两组之间连通性的 GLM 双样本 t 检验，c?B 形式的效应大小将表示两组之间的连通性差异（例如 r 值的平均差异），而对于评估某些行为度量与连通性强度之间关联的 GLM 回归分析，形式c?B 的效应大小将表示近似于观察到的关联的回归线的斜率。请注意，在这两种情况下，效应大小为零将表示原假设（分别没有差异或没有关联）。在统计参数映射F（x） 的分析中，对于任何显著的聚类Ω（一组连续的超阈值体素，其聚类水平校正 p 值低于所选的家族误差阈值），我们建议为每个有意义的主体间对比度c 分别报告效应大小j（例如，对比矩阵C 的单个行）。效应大小可以报告为特征模式权重的向量（hEIG（Ω）），或作为全脑投影图（h地图(Ω)):
FC-MVPA 效果大小在位置 Ω
(9)
效应大小度量hEIG（Ω）是一个向量，每个特征模式有一个元素，在每个位置分别估计Ω。它表示感兴趣的组级分析对比的效果大小，分别针对每个单独的特征模式（列）进行评估。例如，如果组水平分析是比较两个受试者组之间的连通性的双样本 t 检验，则h 中的第 k 个元素EIG（Ω）效应大小向量将评估这两组之间位置Ω的第k特征模式得分的差异。
类似地，也许更直接地解释，效应大小测量h地图（Ω） 表示相同的对比度，但现在在每个单独的体素上分别进行评估。在上面的例子中，h 的值地图（Ω）在特定体素处将表示所分析的两个主题组之间Ω和该体素之间的功能连通性差异。应该注意的是，一个非常相似的全脑投影图的效应大小h地图（Ω）也可以从事后分析的体素水平效应大小中计算出来，该分析将评估与方程7中相同的组级模型，但这次侧重于与从每个单独的重要聚类Ω定义的种子相关的基于种子的连接图（SBC）。与任何事后分析一样，从这些 SBC 事后分析得出的 p 值将由于选择偏差而部分膨胀，不应用于对报告模式中的单个连接进行二次推断。尽管存在这种限制，但对同一数据集进行的事后 SBC 分析提供了一种简单且完全有效的替代方法，用于报告每个重要集群内的 fc-MVPA 效应大小，同时，当在独立数据集上执行时，它们也提供了一种自然方法来进一步探测这些连接模式的特定方面。对于那些感兴趣的人，由此产生的h地图（Ω）当保留的特征图案数量等于研究中的受试者总数时，可以证明采用这种方法的效应大小等于极限中方程9得出的效应大小，从而简化了变量h分数（Ω）到与位置无关的常量向量Ω：
(10)
方程9和10中描述的效应大小测量代表事后估计，因此应始终将其理解为包含一定程度的偏差。它们的应用主要用于解释目的和假设构建。在其他情况下，当这些估计的准确性可能至关重要时，可以使用交叉验证方法，例如，可以从仅包含来自受试者子集的数据的初始一般线性模型（方程7和8）计算聚类Ω，而效应大小估计值（方程9和10）可以使用第二个 GLM 计算，该 GLM 包括来自单独/独立受试者子集的数据。
作为fc-MVPA全脑连接组推断的例证，我们使用剑桥1000连接体数据集分析了静息状态功能连接的性别差异（n = 198，有关该数据集预处理和fc-MVPA分析方法的描述，请参阅S2附录[57-66]）。这些分析提出的问题是，男性和女性受试者之间的整个体素到体素功能连接组是否存在任何差异。为了回答这个问题，我们进行了 fc-MVPA 分析，重点关注前 10 种特征模式（受试者与特征模式的比例约为 20：1），将相应的特征模式分数输入到评估多变量 ANCOVA 测试的二级组分析中，性别作为主体间因素，主体运动（平均帧位移）作为控制变量。使用无阈值聚类增强 [6]（TFCE，默认 H = 1，E = 0.5 值）对生成的统计参数图进行阈值化，家庭误差校正为 5% 假阳性水平。
图2所示的结果显示了大量区域在连通性方面存在显着的性别相关差异（p-FWE < .05，在中心图像中显示为黄色和黑色区域）。鉴于大量区域显示出显着的性别效应，为了便于说明，我们仅将描述集中在显示一些最强效应的皮质区域的子集上（TFCE>200; p-FWE < .001，在图2中心图像中以黑色突出显示）。对于这个约化子集中的每个聚类，我们计算了效应大小映射h地图（Ω）表征与每个集群的连接性相关差异的模式（在图2中显示为大脑显示器的圆形阵列），黄色表示与女性受试者相比，男性与该集群的连通性更高，蓝色表示女性与男性受试者的连通性更高。
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图2.Fc-MVPA结果评估了与性别相关的连通性差异。
中央图显示了FC-MVPA主要结果的左半球和右半球内侧（底部）和侧向（顶部）视图，显示了功能连接方面存在显着性别相关差异的区域（以黄色和黑色突出显示，TFCE统计数据p-FWE<0.05）。在所有显著结果中，显示一些最强效应的缩小子集以黑色突出显示，这些区域内的效应大小（男性和女性受试者之间每个区域的连通性差异模式）显示在附加的圆形图中（黄色表示男性与女性受试者的连通性更高，蓝色表示女性与男性受试者相比具有更高的连通性）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634.g002
一些最强的影响在双侧枕极视觉区域可见。以MNI坐标（-22，-94，+4）mm为中心的左半球集群显示出与默认模式网络（DMN）的连接增加以及与男性受试者显着网络（SN）区域的抗相关性增加的模式（见图2枕极图）。类似的模式（未显示）也存在于右半球枕极区域的另一个集群（+28，-82，+2）。同样，在几个DMN区域也存在显着的性别影响，例如内侧前额叶皮层（+6，+54，-12）和楔前叶（+18，-72，+32），与女性受试者与SN和注意力区域的更强连接（较弱的反相关性）相比，男性受试者与视觉和感觉运动区域的连接性更强（在图2内侧额叶皮层和楔前叶图中以黄色显示）显示出相似的模式。
在左半球，额下回三角形（-54，+22，+14）在具有额顶网络区域和颞下皮层的女性受试者中显示出更强的连接模式（在图2额下回图中以蓝色显示）。
在右半球，颞顶枕交界处有一组区域，在连通性方面也显示出强烈的性别相关差异。与中央沟的连接增加相比，外侧上中央后回过（+36，-32，+48）显示出女性受试者与其他背侧注意力区域整合增加的混合模式，包括男性受试者的躯体感觉和运动区域。以坐标（+50，-54，+42）mm为中心的上角回中的簇显示女性受试者与内侧前额叶和后扣带区域的整合增加，与外侧前额叶的整合增加，与男性受试者的岛屿区域的抗相关性降低。相关地，岛叶皮层中部的一个集群（+38，+10，+2）显示出与男性受试者的角度回环和其他DMN区域的更高连接的模式。前边缘回中另一个相对近端的集群（+60，-26，+30）也显示男性受试者与上中心后区域的局部关联增加。后颞上回光（+48，-26，-2）与女性受试者的额顶区域显示出更高的连通性（混合有减少的抗相关性）的模式（在图2颞上回图中以蓝色显示），而男性受试者的类似模式是更强的局部连通性（在同一图中以黄色显示）。
最后，女性受试者中内侧中央前回光区（+16，-26，+40）与SN或腹侧注意力网络的整合程度相对较高。相比之下，男性受试者的侧中央前回光区域（+54，-4，+22）与相同网络的整合度更高，而在女性受试者中，该区域显示出更强的局部相关性（在图2前中央回光图中以蓝色显示）。
从验证和泛化的角度来看，如果不是使用10个特征模式分数，而是基于保守的建议，在受试者和特征模式之间保持大约20：1的比例，我们是否会观察到相同或相似的结果，那么我们是否会观察到相同或相似的结果是很有趣的。为此，我们重复了之前的组级分析，评估连通性的性别差异，但现在使用不同数量的特征模式分数，范围从1到100，并比较了得到的fc-MVPA统计参数图F（x）。
结果（图3顶部）显示了非常相似的F（x）统计数据，当改变为原始分析选择的k = 10值周围的特征模式数量时。此外，结果统计数据在整个大脑中的分布（图3底部）显示，在整个评估的k值范围内具有高灵敏度，与以下部分中的灵敏度模拟一致，并且平均灵敏度峰值为k = 50（受试者与特征模式的比率约为4：1）用于检测该数据集中的性别效应。虽然有几个领域，如上后中央回鲁斯，统计数据在相对较少的特征模式数量达到峰值，这表明这些领域的效应可能最好地用前几个fc-MVPA特征模式来表示（即它们可能更好地描述为跨主题的共同/大变异源），但也有许多领域F（x）统计数据在使用大量特征模式（例如50或更高）时达到峰值，这表明除了我们原始分析中强调并在图2中描述的那些之外，功能连通性仍然存在广泛的性别差异，这些差异在一些高阶fc-MVPA特征模式中得到了更好的表达（即代表更微妙或不太常见的主题间变异性来源）。
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图3.选择不同数量的 fc-MVPA 特征模式。
fc-MVPA 统计参数图的差异，评估连通性的性别差异，当改变 k 时，分析中使用的 fc-MVPA 特征模式的数量，从 k = 1（左）到k = 100（右）。作为参考，图2中显示的原始结果使用k = 10（此处在黑框中突出显示）。顶部：带有颜色编码的统计参数地图，显示体素级对数10（p） 四种不同 k 选择的值（从 5 到 20）。结果显示了不同k值的一致统计参数映射。下图：与原假设分布相比，k范围为1到100的所有灰质体素的fc-MVPA统计量分布（显示在最左侧的“零”直方图中）。结果表明，在整个评估的k值范围内具有很高的灵敏度，灵敏度峰值约为k = 50（受试者与特征模式的比例接近4：1），用于检测该数据集中广泛的性别效应。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634.g003
Fc-MVPA特征模式P（x）：解释和示例
除了启用全脑连接推理之外，fc-MVPA还根据由此产生的特征模式P（x）估计功能连接中观察到的主体间变异性的无模型表示，这本身就很有用。在这种情况下，特征模式（定义为体素特定矩阵P（x） 的列）代表一组相互正交的空间模式，每个体素都不同，最能表征该体素与大脑其余部分之间功能连接的不同对象多样性。按照惯例，它们根据每个特征模式解释的总主体间协方差的比例按降序排序。
在实践中，虽然计算和存储特征模式分数很简单n(x），存储整组特征图案P（x） 可能特别苛刻，因为它由每个个体素的一组正交全脑图组成。幸运的是，从其相关的特征模式分数中解析定义任何单个体素 x 的P（x）很简单：
(11)
可以通过整合相应的体素特定特征模式来概括为在小均匀区域上定义特征特征模式：
fc-MVPA 特征模式在位置 Ω
(12)
这在交叉验证框架的上下文中也很有用，其中可能需要计算特征模式分数n(x）对于一组新的，但看不见的主题。这可以使用方程 12首先从原始数据表征P（x），然后使用方程 5b 来计算n(x） 来自新主题的连接地图。
一般来说，报告和描述小区域内方程12中的 fc-MVPA 特征模式，以及该区域的每个特征模式解释的总协方差的比例，可以更好地了解影响该区域与大脑其余部分之间功能连接的主体间异质性的主要因素。
例如，从剑桥数据集中198名受试者的相同静息状态数据的分析来看，地图ξ1(图4（下图）所示的x）描述了由每个体素的第一特征模式解释的总主体间协方差的比例。在此示例中，ξ1(x） 不同体素的值范围在 5% 到 42% 之间。值ξ1(x） 与第一个特征模式相关联特别有趣，因为它们提供了每个体素连通性图的整体主体间均匀性的简单度量（值越高表示同质性越高），因为通常可以预期第一个特征模式位于与该体素连通性的平均模式的方向上（如下面的分析所示）。总的来说，这个样本ξ1(X）图显示灰质区域与其他组织类别之间的对比度很高，灰质区域内的值较高，特别是位于皮质回沿线的区域，而位于皮质沟深处的区域的值相对较低。一些显示出最高同质性的区域包括内侧前额叶、后颅底或顶叶外侧区域，默认模式网络 （DMN） 的一部分，以及前岛叶和其他显著网络 （SN） 区域。相比之下，小脑、皮质下和边缘网络区域是一些在受试者之间显示出最异质功能连接特征的区域（最低ξ1(x） 值）。
查看第一个特征模式之外的其他特征模式的贡献，图4（顶部）显示了值ξ的直方图k(x），由前 100 个特征模式中的每一个解释的总主体间协方差的百分比。分布显示强各向异性协方差（作为参考，虚线模拟与每个特征模式关联的预期百分比协方差值，如果主体间协方差是各向同性的，则沿所有主体维度的协方差相等，并且近似 100 体素空间卷轴）。通常，大约 20 个特征模式与高于平均值的协方差值相关联。前 5 个特征模式组合解释了总主体间协方差的 18% 到 51% 之间的范围、28% 到 57% 之间的 10 个特征模式和 39% 到 64% 之间的 20 个特征模式（理论上可以从这个样本中计算出的最多 197 个特征模式）。
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图4.与每个 fc-MVPA 特征模式关联的总协方差百分比。
上图：ξ的直方图k(x）|1≤i≤100 个值，前 100 个特征模式中每个特征模式解释的总协方差的百分比。直方图进一步细分为SPM的组织概率图模板定义的每个个体素的最可能组织类别（黑色灰质，灰质区域为灰质，白色白质）。底部：空间地图ξ1(x） 显示由每个体素的第一特征模式解释的总主体间协方差的比例（衡量每个体素上功能连接模式的整体主体间同质性;有关详细信息，请参阅文本）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634.g004
虽然ξk(x）地图允许我们探索各向异性的程度在不同区域如何变化，在某些特定代表性位置显示实际的特征模式P（x）通常也很有趣，以便更好地了解该主体间协方差的形状。图5 显示了 14 个示例位置的前 5 个特征模式。手动选择这14个位置，以说明不同位置在功能连接模式的主体间变化中的一些异同。它们被选在累积图的所有局部最大值集合中（如图5中心图像所示以供参考），试图覆盖在那里观察到的大多数较大的星团。如图所示，跨不同位置的第一个特征模式（如图5中每个单独区域显示的最左侧显示）通常反映了一种模式，模仿每个位置与大脑其余部分之间的平均连接。例如，后扣回（默认模式网络 （DMN） 的一个区域部分）的第一特征模式反映了与 DMN 的正负关联的预期模式非常相似的排列，并且相同的排列出现在其他远距离但相关的位置（例如额叶内侧皮层）的第一特征模式中。同样，前岛叶或前颅底的第一个特征模式也显示出类似的轮廓，模仿显著性或腹侧注意力网络连接。相比之下，二阶和高阶特征图，即使来自属于同一网络的区域，其概况也显示出明显的差异，可能表明除了简单的网络内连通性变化之外，主体间变异性的非重叠来源。相比之下，其他地区则显示出反映可能相互竞争的贡献的特征模式。例如，在副扣带回中，第一个特征模式反映了与附近DMN区域的连通性变化源，而第二个特征模式可能反映了与前扣带和内侧前额叶区域的连通性。
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图5.前 5 个 fc-MVPA 特征模式，表征功能连接图中局部主体间异质性的主要成分。
中央显示屏显示功能连通性模式的累积总协方差，由每个体素的前 5 个特征模式解释（颜色图值范围在 22%/黑色到 50%/白色之间）。14 个手动定义的示例位置的前五个特征图案显示在圆形显示屏中。在这些图中，特征图案的范围从第一/左到第五/右，每个特征图案都投影到左半球横向（顶部图）和内侧（底部图）视图，相对色阶范围从蓝色（每个特征图案的最高负值）到黄色（最高正值）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634.g005
从验证的角度来看，有趣的是，由前几个fc-MVPA特征模式解释的协方差由ξk(x） 根据 fc-MVPA SVD 过程的性质，值始终大于任何其他替代定义的特征模式所能达到的值。特别是，它大于由相同功能数据的标准ICA或PCA分解产生的空间模式。为了突出这一点，我们在此数据集上计算了CONN中的主成分分析，使用与Calhoun等人相同的连接方法和降维步骤[13]，以产生一组按递减解释力排序的代表性成分（如图6底部所示）。然后，对于这些分量中的每一个，我们计算了沿这些维度与每个个体素的函数连通性的协方差，并绘制了所得累积方差的直方图作为保留分量数量的函数（图6上图）。正如预期的那样，由每个体素的第一个kfc-MVPA 特征模式累积解释的协方差（在图 6顶部以灰色显示）始终等于或大于由相同数量的 PCA 分量累积解释的协方差（在同一图中以黑色显示）。虽然这是 fc-MVPA 上下文中使用的 SVD 属性的必然结果，但重要的是要注意，这尤其意味着，如果我们想使用减少的固定分数来表征每个体素的函数连通性模式，那么由 fc-MVPA 特征模式分数生成的表示将始终比同等大小的多变量表示更有效（它会更好地近似函数连通性数据）。通过根据网络级属性表征每个体素连通性来生成（至少对于将每个连通性模式投影到多个网络上的一般线性变换类，包括由相同数据的主成分或独立成分分析产生的转换）。当然，这也支持在全脑连接组推理的上下文中使用fc-MVPA特征模式分数作为每个主题的功能连接模式的丰富低维表示。
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图6.PCA 和 MVPA 组件之间的比较。
顶部：每个体素功能连接模式总协方差的中位数（点）和 25%-75% 百分位范围（垂直线）由功能连接主成分分析的前 k 个分量（黑点和线）和前kfc-MVPA 特征模式（浅灰色点和线）累积解释，来自同一样本数据集的分析（剑桥， n = 198 数据集）。下图：来自PCA（第一行）和fc-MVPA的前五个主成分（第二行和第三行，前五个特征变量仅在两个样本位置显示：后扣带和前岛叶）。每行显示从第一/左到第五/右排序的各个组件，投影到左半球侧视图（上图）和内侧视图（下图），相对色阶范围从蓝色（每个组件的最高负值）到黄色（最高正值）。与PCA（如上图所示）相比，fc-MVPA组件的解释力更大，这在很大程度上源于fc-MVPA组件适应每个单独位置的功能连接模式特异性的能力（如下图所示，描述后扣带与前岛叶连接模式的组件之间的差异和共性）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634.g006
模拟：FC-MVPA统计数据的有效性和敏感性
为了评估一般fc-MVPA推理方法的有效性和敏感性，我们构建了一组简化的模拟。所有模拟都考虑一个包含 50 个受试者的数据集。每个受试者的 BOLD 数据包含 50 个时间点和 1，000 个体素。对于每个体素，模拟的 BOLD 时间序列包含噪声（来自每个时间点的高斯分布的独立样本，为每个体素和主体单独计算，并使用具有 FWHM 10 体素的高斯滤波器进行空间卷积）和信号（来自每个时间点的高斯分布的独立样本，为每个主体单独计算并在存在信号的所有体素之间共享）的混合。该信号仅存在于一半的受试者中，在这些受试者中，仅在所有连续体素的10%以内。对于每个单独的模拟，方程5用于估计每个个体素的投影矩阵P（x），方程7和8用于评估该体素与所有其他体素之间连接模式的组间差异，使用表征两组受试者的50×2设计矩阵G和受试者之间的对比向量C= [–1 1] 评估两组之间功能连通性的差异。
对于每个单独的模拟，我们计算了统计参数映射F（x） 和原始/未校正体素水平 p 值的相关映射，分别评估两个不同体素的原假设：一个存在信号（因此该体素与所有其他体素之间的连通性预计在两个主题组之间会有所不同）， 一个信号不存在（因此该体素与所有其他体素之间的连通性预计在两个主题组之间不会有所不同）。我们运行了 10，000 次模拟，并根据它们的结果计算了汇总的接收器工作特征 （ROC） 曲线，该曲线描述了真阳性率（体素显示组间连通性显著差异的概率）作为不同规定的假阳性率（用于确定显著性的 p 值阈值）的函数，对于这两个代表性体素中的每一个。来自存在信号的第一个体素的结果用于获得体素水平fc-MVPA连接体推断的灵敏度估计值（敏感性分析），并且来自第二个体素的结果（如果信号不存在）用于获得该推理过程有效性的估计值（有效性分析）。
上述 10，000 次模拟中的每一组都重复 50 次，每次使用在方程 5 中保留的不同数量的特征模式（范围在 1 到 50 之间）。此外，在六种不同的情景下重复上述所有模拟，以进一步评估在以下情况下获得的灵敏度和有效性估计的鲁棒性：a）粗体噪声的不同级别的空间互相关（FWHM设置为1和25体素）;b） BOLD扫描会话中不同数量的时间点（10和100个样本）;c）研究中不同数量的受试者（10名和100名受试者）。
有效性分析的结果如图7所示。来自fc-MVPA推理的报告体素水平p值（显示在标记为假阳性率的x轴中）与经验观察到的假阳性率（显示在标记为阳性率的z轴中）非常精确地匹配，所有测试条件都显示出准确的对角ROC曲线。在所有模拟±50%中，报告的体素水平p-值与观察到的假阳性率之间的差异低于0.22%，在所有模拟中低于±99%的假阳性率低于0.98%。当将体素水平的假阳性控制在 5% 的水平，并在总共评估的 386 组不同条件下，在每组内的 10，000 个 fc-MVPA 分析中观察到的经验假阳性率在 4.5% 到 5.4% 之间（图 7右上）。统计量在整个特征模式范围内仍然有效，直到特征模式的数量（方程8中的a）等于误差自由度（方程8中的b，等于受试者数量减去模型回归量的数量，或模拟中的48），其中数据协方差变得秩不足，似然比检验假设不再成立。
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图 7.验证 fc-MVPA 体素级推理。
受试者工作特征曲线分析，评估原假设下功能连通性的组间差异（当总体中没有真实差异时）。左上角：表面和突出显示的粗黑线显示，对于假阳性阈值（误报率x 轴）和特征模式数（ky 轴）的选定组合，假阳性结果的结果比例（阳性率z 轴），其中 fc-MVPA 程序将错误地断定组之间的连通性存在显著差异。红线标记将规定的误报率阈值固定在固定的 5% 水平（图形方式，每个 ROC 表面与具有恒定误报率 = 0.05 的垂直平面的交点）时观察到的误报率，与预期的 5% 水平相匹配。Top Right：在参考模拟（“参考”）和评估不同条件的模拟（FWHM = 0， FHWM-25， N = 10， N = 10， N = 100， Nt = 100， Nt = 100） 中使用 p < .05 水平控制的 fc-MVPA 统计分析时观察到的假阳性率（y 轴）。在这些模拟中观察到的假阳性率的平均值（黑点）和直方图（灰色表面）都表明与预期/规定的假阳性水平 （5%） 适当匹配。下图：评估不同条件下的有效性：（A）低空间自相关（FWHM = 0）;（B）大空间自相关（FWHM=25体素）;（C）受试者人数少（N = 10）;（四）受试者人数多（N=100）;（E） 短扫描会话（Nt = 10）;（F） 长时间扫描会话 （Nt = 100）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634.g007
灵敏度分析的结果如图8所示。一般来说，在整个测试的特征图案范围内，灵敏度都很大，只有当特征图案的数量接近其最大可能值时，灵敏度才会明显降低。例如，只要特征模式的数量保持在 42 以下，在 100 名受试者的模拟中低于 92，在 100 名受试者的模拟中低于 4，在 10 名受试者的模拟中低于 4，在 p < .05 水平的灵敏度高于 80%。虽然最佳灵敏度自然会因多种因素而异，包括我们试图评估的影响的大小和性质，但从评估的不同场景中，敏感性的几个趋势是显而易见的。特别是，功能数据中的空间自相关程度（图8中的模拟A-B）似乎对灵敏度的影响相对较小，而研究中的受试者数量（模拟C-D）和扫描会话的持续时间（模拟E-F）都有更大的影响。例如，当将特征变量的数量固定为 5 时，在 50 或 100 名受试者的模拟中，检测群体效应的灵敏度在 p < .05 水平上高于 99%，但当受试者数量仅为 10 时，灵敏度下降到 56%。同样，当模拟时间点的数量（或等效地，在去噪和带通滤波程序之后的研究中，BOLD时间序列的有效自由度数）高于50时，p < .05水平的灵敏度高于99%，但当模拟时间点的数量仅为10时，灵敏度下降到92%。
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图8.fc-MVPA 体素级推理的灵敏度。
分析接收器工作特征曲线，评估功能连接中的组间差异。左上角：表面和突出显示的粗黑线显示了假阳性阈值（假阳性率x 轴）和特征模式数量（ky 轴）的选定组合，真阳性结果的结果比例（阳性率z 轴），其中 fc-MVPA 程序将正确得出结论，在我们的参考模拟中，组之间的连通性存在显着差异。Top Right：当使用fc-MVPA统计分析在p<0.05水平控制在参考模拟（“参考”）和评估不同条件的模拟（FWHM = 0，FHWM = 25，N = 10，N = 100，Nt = 100）时观察到的真阳性率（y轴）。在这些模拟中观察到的真阳性率或显著结果的比例的平均值（黑点）和直方图（灰色表面）表明，当使用低或中等数量的特征模式时，灵敏度通常较高，当功能连通性估计的时间点数量较低 （Nt = 10） 或分析中包含的受试者数量较低 （N = 10） 时，灵敏度较低。下图：评估不同条件下的灵敏度：（A）无空间自相关（FWHM = 0）;（B）大空间自相关（FWHM=25体素）;（C）受试者人数少（N = 10）;（四）受试者人数多（N=100）;（E） 短扫描会话（Nt = 10）;（F） 长时间扫描会话 （Nt = 100）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634.g008
结论
这份手稿介绍了功能连接多变量模式分析（fc-MVPA）背后的理论和动机，既在全脑连接组推理的背景下，也对受试者功能连接的异质性进行了无模型表征。Fc-MVPA 以三种不同的方式扩展或补充神经影像学中常用的其他 MVPA 方法：首先，为了表征受试者的精神状态，而不是许多 MVPA 应用程序考虑的每个体素周围的激活模式，fc-MVPA 考虑每个体素与大脑其余部分之间的连接模式;其次，FC-MVPA不是专注于解码受试者或实验范式的已知属性的反向模型，而是使用正向模型，专注于测试研究人员关于受试者在整个连接组中的连接状态的假设（全脑连接组推理）;第三，除了上述推理框架外，FC-MVPA还提供了对连接模式中主体间异质性来源的无模型表征。
蒙特卡罗模拟表明，fc-MVPA 推理对于整个评估场景范围仍然有效，包括使用任意数量的特征模式分数、不同的样本大小和扫描会话持续时间。对功能连接中性别相关差异的模拟和示例分析表明，fc-MVPA推理统计在检测整个人类连接体的有意义影响方面具有很高的敏感性。此外，对静息状态下功能连通性中的fc-MVPA特征模式的实例分析表明，功能连通性中主体间异质性来源丰富多样。
fc-MVPA在全脑连接组推理背景下的主要实际优势之一是，它结合了模式分析技术的优点，例如提高低维投影的可解释性和降低噪声，以及经典统计框架的好处，例如能够使用流行的方法进行组级分析（例如GLM的方差分析和回归框架）， 新颖的多重比较技术（例如TFCE），以及易于理解的统计控制程序（例如本手稿示例分析中的ANCOVA）。同样，fc-MVPA特征模式表示提供了一种自然的方式来扩展神经成像中常见的多维还原方法，例如ICA或PCA，以开始考虑这些低维表示在不同大脑区域的特异性。从其理论和实践优势来看，我们相信fc-MVPA可以成为研究人员进一步探索人类连接体复杂性的强大且有用的工具。
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多变量模式的高效计算。
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S1 附录。多变量模式的高效计算。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634.s001
（文档）
S2 附录。静息状态功能数据的预处理和分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010634.s002
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