《一项生命线孟德尔随机化研究强调了儿童体型对晚年心脏结构的长期影响-厦门杂志期刊论文发表》期刊简介
一项生命线孟德尔随机化研究强调了儿童体型对晚年心脏结构的长期影响-厦门杂志期刊论文发表
凯蒂?奥努南，克洛伊公园，海伦娜?乌尔基霍，吉纳维耶夫?阿伦·休斯，乔治?戴维?史密斯，汤姆·理查森
出版日期： 2022年06月09日
抽象
肥胖儿童在成年期通常具有较大的左心室心脏尺寸。然而，这是否是由于肥胖持续影响到成年期，由于整个生命过程中的混杂因素，很难解开。我们在英国生物银行（UKB）研究中进行了一项多变量孟德尔随机化（MR）研究，以分离儿童和成人体型对心脏结构和功能的4种磁共振成像（MRI）测量的独立影响。确定了儿童体型对成人心脏结构所有测量结果的遗传预测影响的有力证据，在使用多变量MR框架（例如，左心室舒张末期容积（LVEDV），β = 0.33，95%可信区间（CI）= 0.23至0.43，P = 4.6×10）时，该影响仍然稳健?10).敏感性分析并未表明身体成分的其他生命过程测量是造成这些影响的原因。相反，有证据表明儿童体型对其他各种基于MRI的测量结果有遗传预测的影响，例如肝脏（β = 0.14，95%CI = 0.05至0.23，P = 0.002）和胰腺（β = 0.21，95%CI = 0.10至0.33，P = 3.9×10?4），在考虑成人体型后减弱。我们的研究结果表明，儿童时期的体型对以后的心脏结构有长期（并且可能是不可改变的）影响。相比之下，儿童体型对本研究中评估的成年期器官大小和脂肪百分比的其他测量值的影响可能是由在整个生命过程中保持超重的长期后果来解释的。
引文： O'Nunain K，Park C，Urquijo H，Leyden GM，Hughes AD，Davey Smith G等人（2022）一项生命道孟德尔随机化研究强调了儿童体型对晚年心脏结构的长期影响。PLoS Biol 20（6）：e3001656。https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656
学术编辑： Jason W. Locasale，杜克大学，美国
收到： 三月 30， 2022;接受： 五月 3， 2022;发表： 六月 9， 2022
版权所有： ? 2022 O'Nunain等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，允许在任何媒体上不受限制地使用，分发和复制，前提是注明原作者和来源。
数据可用性： 来自全基因组关联研究的汇总统计数据可以在S1表中找到，支持本文的其他基础数据可以在S2-S16表中找到。本研究中分析的所有个人水平数据都可以通过ALSPAC（http://www.bristol.ac.uk/alspac/researchers/access/）和英国生物样本库研究（https://www.ukbiobank.ac.uk/enable-your-research/apply-for-access）的批准申请来访问。
资金： 这项工作得到了综合流行病学部门的支持，该部门获得了英国医学研究委员会和布里斯托尔大学的资助（MC_UU_00011/1）。AH得到了惠康信托基金会（086676/7/08/Z）和英国心脏基金会（PG/06/145，CS/15/6/31468和SP/F/21/150020）的支持。资助者在研究设计，数据收集和分析，出版决定或手稿准备方面没有任何作用。
竞争利益： 我读过该期刊的政策，本手稿的作者有以下相互竞争的利益：TGR在这项工作之外被诺和诺德兼职工作。所有其他作者声明没有利益冲突。
缩写：： ALSPAC，雅芳父母和孩子的纵向研究;BMI，体重指数;CI，置信区间;FFMI，无脂质量指数;GRACE，ALSPAC对心脏终点的生长相关影响;GWAS，全基因组关联研究;IVW，逆方差加权;左心室射血分数;左心室射血分数;LVEDV，左心室舒张末期容积;LVESV，左心室收缩末期容积;MR，孟德尔随机化;磁共振成像，磁共振成像;或者，比值比;SAT，皮下脂肪组织;SV，行程量;UKB， 英国生物银行;VAT，内脏肥胖组织
介绍-厦门杂志期刊论文发表
儿童肥胖症的患病率在过去50年中迅速增加，现已成为全球范围内的主要公共卫生问题[1]。研究表明，儿童期肥胖具有严重的长期健康后果，包括成年期心血管疾病风险增加[2-4]。这促使人们努力了解儿童期肥胖对晚年心脏结构和功能的影响，以前的研究指出，成年期儿童肥胖与左心室重塑和左心室肿块之间存在关联[5-9]。
然而，儿童肥胖与心脏形态改变之间关联的证据来自观察性研究，这些研究容易产生混淆和反向因果关系。这是一种称为孟德尔随机化（MR）的方法背后的动机，这种方法是一种工具变量分析形式，利用出生时随机分配的遗传变异来调查可改变的生活方式危险因素对复杂性状和疾病结局之间因果关系的证据[10，11]。因此，只要MR的假设成立，特定遗传变异携带者和非携带者之间结果的差异可以归因于它们预测的环境风险因素。
多变量MR是传统MR方法的延伸，该方法可同时估计多种危险因素对结局的遗传预测影响[12，13]。这种方法可以帮助区分风险因素对结果的“直接”和“间接”影响（图1）。最近，我们推导出了一组遗传变异，以在生命过程背景下使用多变量MR来分离儿童和成人体型的遗传预测效应[14]。这些评分已被验证用于分离测量的儿童和成人体重指数（BMI）[15，16]，并且还被利用来提供证据，证明儿童体型对1型糖尿病等结局有直接影响[17]（图1B）。相比之下，这些评分提供了对动脉粥样硬化和心力衰竭等结局有间接影响的证据[18]（图1C），这表明儿童肥胖与这些结局之间的关联可能归因于个体在成年期仍然超重。然而，这种方法尚未应用于评估儿童体型对晚年心脏结构和功能的影响，这对于理解这种早期生命暴露对心血管系统的长期后果至关重要。
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图 1. DAGs说明了儿童体型可能影响晚年心脏结构的不同情况。
图1A说明了成年期儿童体型对心脏结构的“总”影响。这可能是由于儿童体型的“直接”效应，如图1B所示，或者是通过成人体型介导的“间接”效应，其描绘在图1C中。DAG，有向无环图。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.g001
在这项研究中，我们应用单变量和多变量MR来研究遗传预测的儿童体型是否对磁共振成像（MRI）评估的成年期心脏结构和功能测量具有直接影响，而与成人体型无关。虽然儿童体型的遗传工具是作为肥胖的替代测量得出的，但我们使用各种敏感性分析对此进行了研究，以评估它们是否可以用身体成分的其他生命过程测量来解释。接下来，我们将单变量和多变量MR应用于成年期测量的腹部器官的其他MRI衍生测量值，涉及肝脏，胰腺和肾脏的大小和脂肪百分比，以及皮下脂肪组织（SAT）和内脏脂肪组织（VAT）的体积。这些腹部特征被分析用于比较目的，因为我们预计在考虑成人体型的影响后，儿童体型对它们的影响的证据很弱。最后，我们使用这种方法分析了心肌病终点，以辨别导致左心室心脏重塑的推定效应是否可能对这种疾病的结果产生下游影响。
结果
研究儿童体型对晚年心脏结构和功能的直接和间接影响
本研究中分析的数据集及其研究特征的概述可分别在S1和S2表中找到。使用逆方差加权（IVW）方法的单变量MR分析提供了强有力的证据，证明儿童体型对左心室舒张末期容积（LVEDV）有总影响（β = 0.36 SD变化，体型类别每变化一次变化，95%可信区间（CI）= 0.28至0.44，P = 1×10?18），左心室收缩末期容积（LVESV）（β = 0.29，95% CI = 0.21至0.36，P = 3×10?13）和每搏量 （SV）（β = 0.36，95% CI = 0.28 至 0.45，P = 1 × 10?16).然而，在考虑了本研究中所有基于MRI的测量的多次测试校正后，对左心室射血分数（LVEF）（β = ?0.10，95%CI = ?0.18至?0.02，P = 0.016）的影响证据薄弱（P <0.0045）。在单变量分析中观察到成人体型的类似结果，尽管效应估计值通常较小（S3表）。此外，加权中位数和MR-Egger方法支持儿童心脏结构测量的体型估计，表明我们的结果对水平多向性是稳健的，而使用这些方法时，在LVEF上发现了弱证据（S3表）。
多变量MR分析提供了强有力的证据，证明儿童体型对成年期心脏测量的直接影响（S4表）作为LVEV的效果估计（β = 0.29，95%CI = 0.19至0.40，P = 8×10?8），LVEDV（β = 0.33，95%CI = 0.23至0.43，P = 5 ×10?10）和 SV（β = 0.31，95% 置信区间 = 0.20 至 0.41，P = 1 × 10?8）在考虑成人体型后保持健壮。此外，当在多变量框架中与儿童体型一起分析时，多变量估计几乎没有提供任何证据证明成人体型与儿童体型无关的成人体型对心脏结构的直接影响（S4表）。图2中显示了心脏结构和功能测量的单变量和多变量MR结果的森林图。
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图 2. 森林图说明了（A）单变量和（B）儿童和成人体型的多变量MR效应估计值对心脏结构/功能和腹部器官大小/脂肪百分比的测量。
儿童体型的估计值为橙色，成人体型的估计值为红色。效果估计值是体型类别的每一次变化，包括 95% 的置信区间。此图背后的数据可以在 S3、S4、S6 和 S7 表中找到。 CI，置信区间;左心室，左心室;MR，孟德尔随机化;磁共振成像，磁共振成像;SAT，皮下脂肪组织;VAT，内脏肥胖组织。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.g002
在ALSPAC队列中进行的验证分析支持儿童体型对生命过程中平均年龄17.8岁心脏结构测量的直接影响（S5表）。在多变量MR分析中，儿童体型提供了对LVEDV（β = 1.65ml，体型类别每次变化1.65ml，95%CI = 0.50至2.80，P = 0.005），LVESV（β = 0.75ml，95%CI = 0.11至1.38，P = 0.022）和SV（β = 0.89ml，95%CI = 0.19至1.59，P = 0.013）的影响。在分析LVEF（β = ?0.07，95%CI = ?0.42至0.29，P = 0.715）时，发现儿童体型影响的微弱证据，如我们的初步分析所发现的那样。
评估成年期儿童体型与腹部器官大小之间的直接和间接影响
然后，我们将相同的方法应用于成年期腹部器官的MRI测量以进行比较。单变量 MR 提供了儿童和成人体型对除胰腺体积外的所有腹部器官大小和脂肪百分比测量结果的影响的证据（S6 表）。例如，有强有力的证据表明儿童体型对肾脏体积的总体影响（β = 0.36，95% CI = 0.27至0.46，P = 1 ×10?13），肝脏体积（β = 0.41，95%CI = 0.32至0.51，P = 5×10?17），胰腺脂肪百分比（β = 0.21，95%CI = 0.10至0.33，P = 3×10?4）和肝脂肪百分比（β = 0.14，95%CI = 0.05至0.23，P = 0.002）使用IVW方法。然而，在考虑成人体型的多变量MR分析中，对儿童体型的影响的证据急剧减弱（在某些情况下，对儿童体型的影响方向甚至逆转）。这表明儿童体型间接地通过成人体型对后世腹部器官大小和脂肪百分比的影响（S7表）。此外，还有强有力的证据表明，成人体型对SAT有直接影响（Beta = 0.97，95%CI = 0.87至1.07，P = 6×10?84）和增值税金额（Beta = 0.80，95% CI = 0.71 至 0.90，P = 1 × 10?62).所有关于腹部性状的单变量和多变量MR估计值如图2所示。
结合其他生命过程身体成分测量对心脏结构的遗传预测影响
在模型中重复对儿童体型进行多变量MR分析，同时考虑成人无脂肪质量指数（FFMI），继续提供儿童体型对晚年心脏结构和功能的直接影响的证据（S8和S9表）。同样，在使用多变量MR计算出生体重时，发现了遗传预测儿童体型对心脏结构测量结果的有力证据（S10和S11表）。用于考虑FFMI和出生体重的单变量和多变量MR分析的森林样地可以分别在S1和S2 Figs中找到。
使用儿童和成人身高重复的MR分析，因为我们的暴露量为所有4个MRI评估的心脏结构和功能测量提供了强有力的证据（S12表）。例如，我们在两个儿童时期都观察到使用IVW方法的身高影响的证据（身高类别的β变化= ?0.26，95%CI = ?0.31至?0.21，P = 1×10?25）和成人时间点（Beta = ?0.31，95% CI = ?0.36 至 ?0.26，P = 1 × 10?34） 在 LVEF 上。然而，与我们对儿童体型的发现相反，多变量MR发现，儿童身高对LVEF的影响的证据急剧减弱，并且考虑到成人身高（Beta = ?0.05，95% CI = ?0.19至0.10，P = 0.53）。这表明儿童身高通过涉及成人身高的因果途径间接地对LVEF产生影响，而且我们对儿童体型的发现可能更可能是由于较高的肥胖性，而不是简单地在儿童时期更大。与成人身高相比，心脏结构测量的证据通常也会因儿童身高而减弱（S13表）。S3图描绘了儿童和成人身高MR结果的森林图。最后，在考虑儿童身高影响的多变量模型中，儿童体型对心脏结构测量的影响的证据仍然很强（S14表）。
儿童体型大小直接影响成年期心肌病风险的微弱证据
尽管先前的分析提供了对心脏结构有很大影响的有力证据，但对心肌病终点采用相同的分析方法提供了微弱的证据，证明儿童体型对这些疾病结局有直接影响（S15和S16表）。例如，在非缺血性心肌病的单变量MR分析中发现的儿童体型总效应（比值比（OR）= 1.74，体型类别每变化1.74，95%CI = 1.20至2.53，P = 0.004）减弱，以包括考虑成人体型的多变量MR分析中的零（OR = 1.09，95%CI = 0.64至1.84， P = 0.753）。
讨论
在这项研究中，我们提供的证据显示，儿童时期的体型直接影响晚年的心脏结构，而与成人体型无关。此外，即使在考虑了遗传预测的瘦体重和出生体重之后，我们的效应估计仍然保持稳健，进一步支持了儿童体型对心脏结构具有独立影响的假设。相比之下，有较弱的证据表明儿童体型对LVEF有影响，这与文献中关于肥胖可能影响心脏重塑的研究结果一致[19]。此外，正如预期证据表明，儿童体型对成人腹部器官大小和脂肪百分比的测量结果的遗传预测影响在考虑成年期体型后减弱。这些结果表明，儿童体型的总体影响可能归因于在整个生命过程中和成年期保持超重的长期后果。同样，尽管儿童期体型增加了心肌病的风险，但没有令人信服的证据表明这是由于直接影响（即，与成人体型无关）。
既往研究已使用心脏MRI研究儿童期肥胖对儿童期心脏结构和功能的影响[20，21]。他们报告了儿童肥胖与左心室肿块增加和心脏重塑之间存在关联的证据。我们研究的结果使用遗传工具变量提供了证据，这些报告的关联可能是由于儿童体型对心脏结构的直接影响。该发现的一个潜在机制是早期脂肪组织水平较高，循环血容量和心输出量增加[22，23]。这些血流动力学改变与其他代谢和神经激素改变相结合，被认为会驱动心脏形态的变化[24，25]。这一发现可能归因于另一种可能归因于早期体型增大的机制是导致心肌能量的持续变化[26]。心脏重塑可以是一个正常的生理过程;然而，据报道，它也有可能变得不可逆[27，28]。然而，我们注意到，尽管我们的研究结果强调了早期生命体型作为成年期心脏结构决定因素的重要性，但需要进一步的研究来确定生命过程中的关键窗口，当这种效应的后果可能变得不可改变时。
在我们的研究中观察到的儿童体型对心脏重塑的遗传预测影响也需要进一步调查它们是否可能导致病理后果，以及这是否转化为心血管疾病的风险增加。现有文献表明，只有当儿童肥胖水平在成年期始终保持较高水平时，儿童肥胖才会影响心脏代谢疾病风险[29]。特别值得注意的是，最近的一项MR研究发现，当考虑成人体型时，对儿童体型和8种心血管疾病终点的影响估计减弱（在某些情况下甚至相反的影响方向）[18]。我们还在这项研究中以这些发现为基础，因为从我们的单变量分析来看，儿童体型增加非缺血性心肌病风险的证据并没有将成人体型纳入多变量模型。这些发现表明，早期较大的个体在晚年可能面临更高的非缺血性心肌病风险，因为在整个生命过程中肥胖持续且长期存在多年。然而，一旦有更多心肌病终点病例可用，该研究问题就值得重新审视[30]。此外，对生命过程中其他时间点的体型后果进行调查是值得的，特别是考虑到先前的观察性分析表明，青春期晚期（平均年龄18.3岁）的肥胖可能有助于在成年期被诊断为心肌病[31]。在这项研究中，我们还使用左心室射血分数评估了对左心室功能的影响，但一旦获得更大的样本量，替代措施可能值得研究[32]。
我们还将FFMI，出生体重和身高（在儿童期和成年期）的遗传工具纳入我们的多变量MR框架，以研究这些是否可能解释在儿童体型和心脏结构测量之间发现的遗传预测效应。尽管先前的研究表明，心脏结构受瘦体重的影响比受脂肪量的影响更强，但当考虑成年期FFMI时，我们的效应估计仍然稳健[33]。此外，当出生体重纳入多变量模型时，LVESV、LVEDV 和 SV 的效应估计值不会衰减。这些结果支持了这样一种假设，即儿童体型对成人心脏结构有影响，与出生体重无关，在本研究中用作生命过程最早期阶段体型的代理。然而，未来将父母和胎儿基因型纳入研究设计的研究更适合于充分评估出生体重本身对MRI衍生特征（如心脏结构）的遗传预测影响[34，35]。此外，在考虑成年期身高后，儿童身高对心脏结构的遗传预测影响并没有保持稳健。综上所述，本研究中发现的儿童体型对心脏结构的遗传预测影响的证据可能是由肥胖而不是身体成分的这些替代方面驱动的，尽管需要来自进一步研究的证实性证据来支持这一点。
重要的是要注意，这项研究有局限性。首先，为了获得大量可靠的儿童体型工具变量，我们利用了回忆数据[36]。然而，如方法部分所述，这些遗传变异已在3项独立研究中得到验证，甚至被发现与迄今为止测量的儿童BMI的最大全基因组关联研究（GWAS）得出的遗传评分相比，在儿童期多个时间点的BMI预测因子更好[37].此外，尽管英国生物银行是迄今为止最大的心脏结构和功能MRI测量研究，但据报道，参加MRI成像研究的参与者的子样本具有“健康偏倚”[38]，并且这些个体已从仪器推导所需的GWAS分析中删除。然而，这对于防止我们的暴露和结果之间的重叠是必要的，这些结果可能导致过拟合到MR分析中，并使估计远离零[39]。
总之，我们的研究结果表明，儿童时期的体型对晚年的心脏结构具有直接且可能不可改变的影响。这与腹部器官大小和脂肪百分比的结果形成鲜明对比，其中与儿童肥胖的关联可能是通过在整个生命过程中持续影响肥胖到成年期。需要进一步的研究来确定由儿童体型引起的早期生命心脏形态变化是否具有病理后果。
材料和方法
数据资源
儿童和成人体型的遗传工具。-厦门杂志期刊论文发表
我们之前在英国B研究中对儿童和成人体型的测量进行了GWAS。这些分析的细节已在其他地方报道[14]。简而言之，UKB的儿童体型测量是使用回忆问卷数据得出的，这些数据询问参与者在10岁时是否“更瘦”，“更丰满”或“大约平均”，而不是平均水平（字段#1687）。成人测量的BMI（字段#21001）数据（平均年龄56.5岁）然后使用与儿童测量相同的比例转换为3级变量，以进行比较。来自这些GWAS的遗传工具先前已使用来自3个独立人群的测量BMI数据进行了验证;雅芳父母和儿童纵向研究（ALSPAC）[14]，Tr?ndelag健康（HUNT）研究[15]和年轻芬兰人的心血管风险研究[16]。此外，遗传相关性分析表明，与成人测量（rG = 0.67）相比，儿童体型GWAS与来自独立样本的儿童肥胖测量（rG = 0.85）的相关性要高得多。相比之下，与儿童期测量值（rG = 0.64）相比，成人体型GWAS的结果已被证明与成年期测量的BMI（rG = 0.96）的相关性要强得多。为儿童（F = 13.6）和成人（F = 16.0）体型仪器生成的条件F统计学表明，对于这些遗传变异集，弱仪器偏倚不太可能。
在目前的研究中，我们在UKB中重复了这些GWAS，不包括参加UKB评估中心进行MRI数据收集的参与者。由于这些MRI测量结果在本研究中被分析为结局，因此我们可以将UKB分成2个独立样本，这意味着我们的暴露和结局之间没有可能导致MR分析过度拟合的样本重叠[39，40]。对n = 407，741名参与者进行了GWASs，这两项措施都针对年龄，性别和基因分型芯片进行了调整，儿童体型GWAS还根据出生月份进行了调整。为了解释UKB的遗传相关性和地理结构，我们使用BOLT-LMM软件应用线性混合模型来执行GWAS [41]。根据符合P<5×10标准的变异选择GWAS的遗传工具?8和 r2<0.001，使用n = 10，000个从UKB中随机选择的不相关的欧洲参与者的参考小组[42]。
用于其他生命过程身体成分测量的遗传仪器。
虽然UKB的儿童体型测量旨在捕捉10岁时肥胖的替代测量（即，一个人是否“更瘦”，“更丰满”或“大约平均”），但我们试图通过考虑生命过程中不同阶段身体成分的其他测量来评估这一点。具体来说，我们试图调查儿童身高，出生体重或无脂质量指数（FFMI）是否可能是使用儿童体型工具而不是10岁时肥胖的原因。因此，在UKB研究中重复上述相同的方案来鉴定儿童身高（字段#1697），成人身高（字段#50），出生体重（字段#20022）和FFMI（字段#23101除以字段#50平方）的遗传工具。儿童和成人身高测量的分类方式与体型相同，而出生体重则保持为连续特征，以在分析中最大化样本量。所有GWAS都根据年龄，性别和基因分型芯片进行了调整，但儿童身高除外，儿童身高还针对出生月份进行了额外调整。
MRI评估的心脏结构和功能测量的遗传效应估计。
36，041名参加随访门诊的UKB受试者从先前的心脏MRI衍生左心室测量结果的GWAS中获得全基因组遗传变异对心脏结构和功能测量的影响[30]。这些措施是LVEDV，LVESV，SV和LVEF。GWASs是使用BOLT-LMM进行的，可根据年龄，性别，出生年份和MRI扫描仪的唯一标识符进行调整。这些GWAS的估计值没有针对BMI和身高进行调整，这就是为什么它们被选中而不是其他可用的。
对腹部器官MRI评估测量的遗传效应估计。
此外，我们还获得了5项腹部器官性状测量的全基因组估计[43]。这些是肝体积，肝脂肪百分比，胰腺体积，胰腺脂肪百分比和肾脏体积。作为进一步的分析，我们还提取了SAT和增值税量的估计值。这些GWAS是使用BOLT-LMM进行的，可根据年龄，年龄进行调整2、性别、想象中心、扫描日期、扫描时间和基因分型批次。
心肌病终点的全基因组关联研究。
我们从先前进行的1，816例非缺血性心肌病和388，326例UKB研究中的GWAS中获得全基因组结果。该GWAS的细节在前面已经描述过[44]。简而言之，病例被定义为因扩张型心肌病或左心室衰竭（定义为ICD10代码I420，I421，I422，I501或ICD9代码4281）和无CAD（根据S1表中报告的ICD9和ICD10代码定义）而报告住院或死亡的患者。此外，我们将上述BOLT-LMM GWAS管道分别应用于扩张型和肥厚型心肌病的衍生遗传估计（分别基于ICD10代码I420和I421 / I422），并针对年龄和性别进行调整。本研究中分析的所有GWAS数据集的概述可以在S1表中找到。这些数据集的特征可以在 S2 表 中找到。
来自雅芳父母和儿童纵向研究的心脏结构的早期生命测量。
ALSPAC是一个基于人群的队列，研究影响儿童健康和发育的遗传和环境因素。研究方法详见其他部分[45，46]。简而言之，英国埃文前地区的14，541名孕妇居民，预计分娩日期在1991年4月1日至1992年12月31日之间，有资格参加ALSPAC。从ALSPAC参与者那里收集的详细表型信息，生物样本和遗传数据可通过可搜索的数据字典（http://www.bris.ac.uk/alspac/researchers/our-data）获得。所有研究对象均获得书面知情同意。本研究的伦理学批准已获得ALSPAC伦理与法律委员会和地方研究伦理委员会的批准。
我们从ALSPAC受试者那里获得了ALSPAC受试者的数据，这些受试者参加了ALSPAC对心脏终点（GRACE）亚研究的生长相关效应[47]。在平均年龄= 17.8岁（范围= 16.3至20岁）时，参与者接受超声心动图检查，以获得左心室结构和功能的测量值。然后使用线性回归分析这些测量，其中儿童和成人体型的加权遗传风险评分单独或在同一模型中一起，并根据年龄和性别进行调整。
统计分析
单变量孟德尔随机化。
首先，我们进行了2样本单变量MR，以依次研究遗传预测的儿童体型对每个MRI衍生结果的总影响。这是使用IVW方法[48]进行初始分析，然后使用加权中位数[49]和MR-Egger [50]方法作为敏感性分析来估计的。这是为了评估我们的IVW估计对水平多向性的鲁棒性，这是遗传变异通过2个单独的生物学途径对暴露和结果产生影响的现象[51]。对成人体型以及本研究中调查的所有其他暴露重复了所有单变量分析。为每组仪器推导F统计数据，以评估结果是否可能容易出现弱仪器偏倚。
多变量孟德尔随机化。
接下来，我们使用2样本多变量MR研究了儿童体型对每个MRI衍生结局的直接和间接影响[12，13]。这涉及在我们的模型中包括成人体型以及儿童体型，以同时估计其对每个结果的遗传预测影响。然后使用儿童和成人身高的遗传工具重复进行该分析，使我们能够调查体型的结果是否可能是由于肥胖而不是简单地在儿童时期更大。
还进行了进一步的敏感性分析，使用多变量MR估计儿童体型的直接影响，同时考虑FFMI和出生体重。如前所述，我们在这项研究中考虑了出生体重，以调查一个人在生命早期（例如生命过程中的5岁之前）的体型是否可能是使用我们童年体型遗传仪器确定的结果的原因[17]。这项研究的重点是生命过程中10岁时的儿童体型，因此，调查出生体重与心脏结构之间的关系超出了其范围。此外，针对该研究问题的适当研究设计需要评估亲本基因型的影响，而我们在UKB中无法获得[34，35]。
所有MR分析均使用“TwoSampleMR”软件包[52]在R（版本3.5.1）中进行。本文中的森林图块是使用R包“ggplot2”[53]生成的。
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森林图说明了（A）单变量和（B）儿童体型BMI和FFMI对心脏结构和功能测量的多变量MR效应估计。此图背后的数据可以在 S8 和 S9 表中找到。BMI，体重指数;FFMI，无脂质量指数;左心室，左心室;MR，孟德尔随机化;核磁共振成像，磁共振成像。
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森林图说明了（A）单变量和（B）儿童体型BMI和BW的多变量MR效应估计值对心脏结构和功能的测量。此图背后的数据可在 S10 和 S11 表中找到。BMI，体重指数;体重，出生体重;左心室，左心室;MR，孟德尔随机化;核磁共振成像，磁共振成像。
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S3 图
森林图说明了（A）单变量和（B）儿童和成人身高的多变量MR效应估计值对心脏结构和功能测量的影响。此图背后的数据可在 S12 和 S13 表中找到。左心室，左心室;MR，孟德尔随机化;核磁共振成像，磁共振成像。
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S2 表。 本研究中分析的暴露和结果的特征。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s005
（XLSX）
S3 表。 对心脏结构测量的儿童和成人体型进行单变量 MR 分析。MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s006
（XLSX）
S4 表。 对儿童和成人体型的心脏结构测量进行单变量和多变量 MR 分析。
MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s007
（XLSX）
S5 表。 验证ALSPAC队列中关于心脏结构测量的儿童和成人体型的单变量和多变量MR分析。
ALSPAC，雅芳父母和孩子的纵向研究;MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s008
（XLSX）
S6 表。 根据腹部测量对儿童和成人体型进行单变量 MR 分析。
MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s009-厦门杂志期刊论文发表
（XLSX）
S7 表。 根据腹部测量对儿童和成人体型进行单变量和多变量 MR 分析。
MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s010
（XLSX）
S8 表。 对儿童体型和心脏结构测量的FFMI进行单变量MR分析。
FFMI，无脂质量指数;MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s011
（XLSX）
S9 表。 对儿童体型和心脏结构测量的FFMI进行单变量和多变量MR分析。
FFMI，无脂质量指数;MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s012
（XLSX）
S10 表。 对儿童体型和 BW 进行单变量 MR 分析，用于心脏结构测量。
体重，出生体重;MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s013
（XLSX）
S11 表。 对儿童和BW的心脏结构测量进行单变量和多变量MR分析。
体重，出生体重;MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s014
（XLSX）
S12 表。 对儿童和成人身高进行单变量 MR 分析，用于心脏结构测量。
MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s015
（XLSX）
S13 表。 对儿童和成人身高进行单变量和多变量 MR 分析，用于心脏结构测量。
MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s016
（XLSX）
S14 表。 对心脏结构测量中儿童体型和儿童身高进行单变量和多变量 MR 分析。
MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s017
（XLSX）
S15 表。 针对儿童和成人体型的单变量 MR 分析心肌病结局风险。
MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s018
（XLSX）
S16 表。 针对儿童和成人体型的单变量和多变量 MR 分析心肌病结局风险。
MR，孟德尔随机化。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001656.s019
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确认
我们非常感谢所有参与这项研究的家庭，助产士在招募他们方面的帮助，以及整个ALSPAC团队，其中包括面试官，计算机和实验室技术人员，文书工作者，研究科学家，志愿者，经理，接待员和护士。英国医学研究委员会和惠康（Grant ref： 217065/Z/19/Z）和布里斯托尔大学为ALSPAC提供核心支持。遗传数据由惠康信托桑格研究所和LabCorp（美国实验室公司）的样本物流和基因分型设施在23andMe的支持下生成。
免责 声明
这项研究是在布里斯托尔大学医院NHS基金会信托基金和布里斯托尔大学的NIHR生物医学研究中心进行的。本出版物中表达的观点是作者的观点，不一定是NHS，国家卫生研究所或卫生部的观点。本出版物是作者的作品，TGR将作为本文内容的保证人。
道德声明
所有研究对象均获得书面知情同意。本研究的伦理批准已从ALSPAC伦理与法律委员会和地方研究伦理委员会获得，并根据申请C2823访问数据。来自UKB的数据是根据申请#15825访问的，该申请已获得研究伦理委员会的伦理批准（REC;批准号：11 / NW / 0382）。
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