去甲肾上腺素能缺陷通过精确预期结果导致帕金森病的冷漠-厦门杂志期刊论文发表
弗兰克·H·黑泽曼斯 ，诺汉姆·沃尔普，克莱尔·奥卡拉汉，荣业，卡塔琳娜鲁阿，P·西蒙·琼斯，亚历山大·默利，荷兰内金，拉尔夫·雷根塔尔，卡门·茨韦塔诺夫，罗杰?巴克，卡罗琳·威廉姆斯-格雷，特雷弗?罗宾斯，卢卡帕萨蒙蒂，詹姆斯·罗
出版日期： 2022年05月09日
抽象
冷漠是许多神经精神疾病的衰弱特征，通常被描述为目标导向行为的减少。尽管其流行和预后重要性，但冷漠背后的机制仍然存在争议。已知腔静脉-去甲肾上腺素系统的变性会导致动机缺陷，包括冷漠。在健康人群中，去甲肾上腺素与对环境的期望的不确定性有关。我们提出，去甲肾上腺素能缺陷通过调节先前对行动结果的信念的相对权重来促进冷漠。我们在帕金森病的临床背景下测试了这一假设，因为它与冷漠和去甲肾上腺素能功能障碍有关。患有轻度至中度帕金森病（N = 17）的参与者用40mg去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀完成了随机双盲，安慰剂对照，交叉研究。先前的权重是从基于努力的视觉运动任务中表现的心理物理分析推断出来的，并被证实与冷漠呈负相关。在超高场7T下使用磁化转移成像在体内评估位点的共振完整性。托莫西汀的作用取决于腔静脉位点的完整性：与安慰剂相比，具有更简并的腔静脉位点的参与者显示出托莫西汀先前权重的增加更大。结果表明，去甲肾上腺素能系统对帕金森病患者的冷漠和去甲肾上腺素能治疗的潜在益处的贡献，但需根据腔静脉完整性进行分层。更广泛地说，这些结果将去甲肾上腺素在目标导向行为中的作用的新兴预测处理帐户与冷漠的临床症状及其潜在的药物治疗相协调。
作者简介
冷漠是许多神经精神疾病的常见和有害后果。其根本原因尚未完全了解，这阻碍了新疗法的发展。我们以一种新的方式处理这个问题，根据感官信息与基于大脑的预测或关于我们行为后果的“先验”之间不断更新的相互作用来模拟人类行为。我们之前已经证明，冷漠与这些“先验”的精确度丧失有关。我们提出精度由去甲肾上腺素控制（如肾上腺素，但在大脑中产生）。我们测试了称为托莫西汀的去甲肾上腺素增强药物是否可以在冷漠人群中恢复先验的准确性。我们招募了患有帕金森病的参与者，帕金森病与冷漠和去甲肾上腺素丢失有关。我们使用超高场MRI来测量称为角球位点（去甲肾上腺素的大脑来源）的专业区域完整性的个体差异。我们发现，托莫西汀治疗对先前精度的影响取决于腔肠位点的完整性：具有退化位点的受试者在先前精度方面具有更积极的变化。我们的研究结果强调了神经解剖学中的个体差异如何预测去甲肾上腺素治疗对患有冷漠症的人的潜在益处。
引文： Hezemans FH，Wolpe N，O'Callaghan C，Ye R，Rua C，Jones PS等人（2022）诺拉德肾上腺素能缺陷通过预期结果的精确性导致帕金森病的冷漠。PLoS Comput Biol 18（5）：e1010079。https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079
编辑 器： 安宇英，首尔国立大学，大韩民国
收到： 十月 5， 2021;接受： 四月 5， 2022;发表： 五月 9， 2022
版权所有： ? 2022 Hezemans等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用，分发和复制，前提是注明原始作者和来源。
数据可用性： 用于再现统计分析、计算建模和手稿数字的编码和去识别行为数据以及汇总成像指标可通过开放科学框架：https://osf.io/mry4f/ 免费获得。
资金： 该研究主要由剑桥帕金森病中心对JBR，RAB和CWG（RG95450）的支持，并得到帕金森氏症英国研究资助的额外支持JBR和CO（K-1702;https://www.parkinsons.org.uk/），詹姆斯·麦克唐纳基金会21世纪科学倡议学者奖，理解人类认知，JBR（https://www.jsmf.org/）和惠康信托基金会对JBR的研究者奖（220258;https://wellcome.org/）。FHH得到了剑桥信托副校长奖和菲茨威廉学院奖学金（https://www.cambridgetrust.org/）的支持。NW得到了国家卫生与护理研究所（https://www.nihr.ac.uk/）的学术临床奖学金（ACF-2019-14-013）的支持。CO得到了澳大利亚国家卫生和医学研究委员会（GNT1091310;https://www.nhmrc.gov.au/）。AGM得到了霍尔特奖学金（RG86564）的支持。NH得到了英国神经病学家协会Patrick Berthoud慈善信托基金（RG99368;https://www.theabn.org/）。KAT由英国学院（PF160048;https://www.thebritishacademy.ac.uk/）和大脑的保证者（101149;https://guarantorsofbrain.org/）。CHW-G得到了英国医学研究委员会颁发的RCUK / UKRI研究创新奖学金的支持（MR / R007446 / 1;https://mrc.ukri.org/）。JBR得到了校内资助（SUAG / 051 G101400）和英国医学研究委员会（https://mrc.ukri.org/）的研究资助（MR / P01271X / 1）。这项研究得到了NIHR剑桥生物医学研究中心（BRC-1215-20014;https://cambridgebrc.nihr.ac.uk/）。出于开放获取的目的，作者已对因提交而产生的任何作者接受的手稿版本应用了知识共享署名（CC BY）许可。资助者在研究设计，数据收集和分析，出版决定或手稿准备方面没有任何作用。
相互竞争的利益： 作者宣布不存在相互竞争的利益。
介绍
冷漠是许多神经精神疾病（包括帕金森病）的常见和衰弱特征[1-3]，它在不同程度上发生在健康人群中[4，5]。目标导向行为的减少通常归因于多巴胺依赖性动机丧失[6，7]，但仍知之甚少。针对冷漠的新疗法需要机械神经认知和精神药理学模型[8]。
许多关于冷漠和帕金森病的精神药理学研究都集中在多巴胺上[9]，将帕金森病中的纹状体多巴胺缺乏[10]与多巴胺在强化学习中的作用以及基于价值和努力的决策联系起来[11，12]。帕金森病患者对给定奖励的不懈努力，急性戒断研究表明，这种效应具有多巴胺能调节作用[13-15]。
然而，冷漠的多巴胺能模型具有局限性。首先，冷漠与冲动呈正相关，冲动归因于超多巴胺能状态[5，16–19]。其次，尽管进行了多巴胺替代治疗，但冷漠在帕金森病患者中很常见，并且可能遵循深部脑刺激治疗[20]。冷漠的严重程度与多巴胺能药物剂量之间没有明确的关系[1，19]。第三，来自动物模型的证据涉及非多巴胺能神经递质系统，特别是去甲肾上腺素，用于动机和基于努力的决策[21-23]。
角膜位点是大脑中去甲肾上腺素的主要来源[24，25]。在帕金森病中，它经历了早期和严重的病理改变[26-28]，这与某些对多巴胺药物不敏感的认知和动机问题有关[8，29-32]。
越来越多的研究表明，去甲肾上腺素标志着个体环境内部模型的不确定性。例如，去甲肾上腺素的相位爆发遵循显著的感觉输入并促进行为适应[33，34]，而去甲肾上腺素的强直释放与高阶上下文特征相关，例如环境的波动性或任务的效用，控制神经网络的增益和选择性[35，36]。来自药理学操作和瞳孔测算数据（Coeruleus活性位点的替代标志物[37]）的证据表明，去甲肾上腺素能信号传导表明感觉输入在多大程度上用于更新现有信念和内部模型的不确定性[38-42]。灵活更新内部模型的能力允许与环境进行适应性参与 - 支持目标导向的动机行为。这种能力的破坏与冷漠直接相关。
我们之前提出，冷漠是动机行为依赖于先前对行动结果的信念的相对精确性的结果[43]。通过预测处理，大脑可以优化其环境的概率模型，通过动作和感知最大限度地减少“意外”或预测误差[44，45]。主动和被动（感官）推理之间的平衡取决于先前信念和感官证据的相对精度。当先验被高精度地保持时，尽管有冲突（但不精确）的感官证据，它们仍将得到维持，并诱导采取行动以尽量减少预测误差。也就是说，感官证据通过行动改变，以实现先前的高精度信念[46-48]。如果先验的精确度不够高，则通过调整感知先验进行被动（感官）推理，并且不需要目标导向的动作。
冷漠的含义是，相对于感官证据，先前精度的丧失会导致行动失败，因为与感官证据冲突的不精确先验会被被动地修改而不是主动实现[47，49]。对世界现状的明显“接受”，即使与目标不一致。为了支持这一假设，特质冷漠与先前结果的精确度呈负相关：更冷漠的个体具有不太精确的先前信念[43]。至关重要的是，精确加权与包括去甲肾上腺素在内的神经递质系统有关[50-53]。
这项研究测试了去甲肾上腺素能对帕金森病冷漠的贡献。我们假设冷漠与先前对行动结果的信念的权重降低有关，并且这种先前的权重由去甲肾上腺素调节。我们预测了药物效应的基线依赖性，使得去甲肾上腺素能干预的行为效果取决于腔静脉位点的结构完整性，与去甲肾上腺素和其他儿茶酚胺的倒U形剂量反应曲线一致[35，54-56]。我们在帕金森病中使用努力的目标导向的视觉运动任务，结合（i）使用托莫西汀（一种去甲肾上腺素再摄取抑制剂）调节去甲肾上腺素，以及（ii）通过超高场神经黑色素敏感磁共振成像测量腔内位点的结构完整性，在帕金森病中测试了这一假设。鉴于多巴胺对冷漠的潜在贡献，对照分析包括左旋多巴等效日剂量和作为协变量的黑质对比测量。
结果
患有轻度至中度特发性帕金森病（N = 17）的参与者完成了一项视觉运动任务，该任务涉及努力的，以目标为导向的行为（图1A）。他们的人口统计和临床细节在表1中概述。他们在双盲，安慰剂对照，随机受试者内交叉设计中完成了两次这项任务，接受选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀（40mg口服剂量）或安慰剂。健康的对照组（N = 20;与帕金森病组相匹配的年龄，性别和教育程度）在没有托莫西汀操作的情况下，一次承担了这项任务，以提供规范性数据。鉴于药物作用的基线依赖性以及恢复性药理学的预期使用在患者而不是健康成人中，安慰剂对照药物干预仅限于帕金森病患者。所有受试者均在基线会话中使用磁化转移加权序列对共切位点进行了7T MR成像，并对坐标位点进行了基于图谱的定位和对比定量[57]。在整个研究过程中，患有帕金森病的参与者正在服用常规的抗帕金森病药物。表1概述了参与者的人口统计数据;有关帕金森病组的研究设计和临床特征的更多详细信息，请参见材料和方法以及S1文本。
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图 1. 视觉运动任务和贝叶斯建模方法。
A）参与者进行持续的手指按压以触发弹道球轨迹，将其瞄准目标。对于大多数试验，显示了球轨迹的动画，参与者试图尽量减少他们的性能误差 - 最终球位置与目标（顶行）的距离。对于其余的试验，球的轨迹被隐藏，参与者被要求估计球的完成位置。参与者被给予12个均匀间隔的反应选项，其中一个是伪随机选择的，以真实的最终球位置为中心（即，真实反应选项）。所选响应选项和真实响应选项之间的差异构成估计误差（底行）。指向的手指图像改编自维基共享资源，可在CC BY-SA 3.0许可证（https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/）下 https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Index_finger_down.JPG。B）对表现的估计被建模为以目标为中心的先前和以真实最终球位置为中心的试验性感官证据的精确加权组合。估计误差和性能误差之间的关系表明了先验加权 - 先验相对于感官证据的精度。C） 仿真证明先验加权对应于性能误差与估计误差之间线性关系的斜率。对于给定的性能误差和先前权重的设置，粗体线表示预测估计误差中位数，越来越透明的阴影区域分别表示预测估计误差的 25% 和 50% 分位数区间。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.g001
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表 1. 参与者的人口统计学和临床特征。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.t001
视觉运动任务
视觉运动任务涉及努力的，以目标为导向的行为，旨在估计先前的权重，即先前信念和感官证据在感知行动结果方面的相对精确度。参与者使用惯用手按下力传感器以触发屏幕上的弹道球运动，使球停在目标上。施加在传感器上的力（相对于参与者的最大力，单独测量）决定了球的初始速度。由于球的减速是恒定的，因此力响应（即初始速度）直接决定了球的最终位置。球的最终位置与目标之间的差异构成了性能误差。在总共120次试验中，有40次没有显示球的轨迹，参与者被要求估计球会停止的位置，在12个响应选项的网格上指示他们的反应（图1A;详见材料和方法）。参与者选择的响应选项与以真实最终球位置为中心的响应选项之间的差异构成了估计误差。估计误差和性能误差之间的线性关系用于推断先前的权重（图1B和1C;有关详细信息，请参见材料和方法）。
我们首先测试了帕金森病组（托莫西汀与安慰剂）内药物条件之间基本任务表现的差异。我们还测试了组（帕金森病对安慰剂与对照组）的影响，注意到这些组之间的多重差异，包括帕金森病的存在，安慰剂效应和重复效应。
我们研究了施加在力传感器上的力在多大程度上与将球停在目标上所需的力相匹配（力误差;有关详细信息，请参阅材料和方法）。在帕金森病组中，托莫西汀对中位力误差（Δ药物：M = 0.64%，SD = 1.84%;吨(16)= 1.44，p = .168;BF = 0.60）或四分位距范围的力误差（Δ药物：M = -0.09%，SD = 2.59%;吨(16)= -0.14， p = .892;BF = 0.25）。我们发现帕金森病组和对照组之间在中位力误差方面没有显着差异（对照组：M = 0.69%，SD = 3.21%;PD安慰剂：M = -0.48%，SD = 2.78%;吨(34.98)= 1.19， p = .242;BF = 0.55）和力误差的四分位数范围（控制：M = 9.92%，SD = 3.73%;PD安慰剂：M = 9.19%，SD = 3.47%;吨(34.69)= 0.62， p = .540;BF = 0.37）。
既往加权和冷漠
接下来，我们研究了参与者对自己表现的估计，以推断先前对行动结果感知的信念的相对权重。根据贝叶斯规则，假设参与者将他们先前的信念（以目标为中心）与以（隐藏的）真实最终球位置为中心的试验性感官证据相结合，以估计球的最终位置（图1B）。假设先验和感官证据表示为具有未知方差的高斯分布，并且给定试验的后验估计是目标位置和真实最终球位置的精确加权和：
(1)
其中前一个加权项 w事先由以下人员给出：
2
(2)
通过从 Eq 1 的两侧减去真实的最终球位置，我们可以将估计误差表示为性能误差的函数：
(3)
因此，性能误差估计误差的回归系数对应于先前加权项的负数[60]。这在图1C中使用模拟数据进行了说明：先前加权产量估计值的较高值强烈地绘制在目标方向上，远离真正的最终球位置。当先前加权接近1时，估计误差会压倒性能误差，反映出对性能不佳的感官证据的忽视。当先前加权接近 0 时，估计值与真实性能一致。我们使用线性混合效应模型来估计估计误差和性能误差之间的关系，允许斜率（即负先验加权）因每个参与者的每个测试会话而异。请注意，此模型仅适用于未显示球的视觉轨迹的试验子集（即，估计试验，有关详细信息，请参阅材料和方法）。因此，参与者不可能使用视觉信息来推断球的最终位置。
我们证实先前的加权与冷漠呈负相关，如冷漠量表（AS）测量的那样[59]。帕金森病组对安慰剂和对照组的先前加权估计值对冷漠，组（帕金森病与对照组）及其相互作用的回归。为了避免将先前权重中的个体差异与基本任务性能混淆，我们将性能误差的四分位数范围作为不感兴趣的协变量。我们发现先前的权重与冷漠之间存在负相关关系，控制了组的影响和性能误差变异性（图2B;β = -0.35，SE = 0.15，t(32)= -2.31， p = .028;BF = 2.30）。这证实了健康年轻人先前加权与性状冷漠之间的负相关关系[43]：更多冷漠的个体显示先前加权减少（S1图）。对照组和安慰剂患者之间的先前权重没有组差异（图2A;对照组：M = 0.48，SD = 0.21;PD安慰剂：M = 0.45，SD = 0.26;β = 0.03， SE = 0.15， t(32)= 0.20， p = .845;BF = 0.41），也没有证据表明一组×冷漠相互作用效应（β = 0.17，SE = 0.15，t(32)= 1.08， p = .287;BF = 0.60）。
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图 2. 先前的权重和冷漠。
A） 通过性能误差的估计误差的线性混合效应模型获得的先前权重的估计值。对于帕金森病组，灰线表示受试者内先前从安慰剂到托莫西汀的权重变化。箱形图元素：中心线，中位数;框限制，第一和第三个四分位数;胡须，最极端的观察（都在1.5×箱极限的四分位范围内）。B）冷漠与先前加权之间的关系，根据组和任务绩效变异性（即部分残差）的影响进行调整。请注意，具有相同问卷分数的观测值会水平抖动，以避免叠加点。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.g002
既往加权和去甲肾上腺素
在确定先前的加权与冷漠有关之后，我们测试了托莫西汀是否影响帕金森病组中的先前加权（图3A）。平均而言，在整个组中，托莫西汀和安慰剂会话之间的先前权重没有差异（图2A; Δ药物：M = -8.50×10?4， 标清 = 0.27;吨(16)= -0.01， p = .990;BF = 0.25）。然而，托莫西汀相对于安慰剂先前加权的受试者间方差减小（Pitman对配对数据方差相等性的检验：t(15)= -2.24， p = .041;BF = 2.46），提示基线依赖性药物效应[61]。
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图 3. 去甲肾上腺素对既往加权的基线依赖性影响。
A）去甲肾上腺素能药物研究的示意图概述。第一次会议涉及共动脉位点的7T MRI，以估计平均对比度与噪声比（CNR）。第二和第三次会议形成了双盲随机安慰剂对照交叉研究，口服安慰剂托莫西汀40mg。药物给药两小时后，参与者执行视觉运动任务，该任务旨在估计先前的权重。B）研究特异性独立位点共动脉图谱（红色）和中央脑桥参考区（蓝色）。图像由O'Callaghan等人在CC-BY 4.0许可证（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）下重复使用[ 62]。C）帕金森病参与者先前权重的估计，绘制为他们的腔静脉CNR位点和药物状况的函数。从安慰剂到托莫西汀的先前权重的受试者内变化由灰色箭头表示。D）药物诱导的先前加权变化（托莫西汀减去安慰剂）与腔动脉CNR位点之间的关系。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.g003
我们预测托莫西汀的作用取决于轨迹的结构完整性，如其与噪声比的对比（CNR;图3B;有关详细信息，请参阅材料和方法）。为了测试这一点，我们在线性混合效应模型中输入了先前加权作为因变量，药物条件，位点coeruleus CNR及其相互作用作为固定效应，性能误差的四分位距范围作为无兴趣的协变量，以及参与者对截距的随机效应。我们观察到药物条件与腔静脉CNR位点之间相互作用的证据（图3C;β= -0.38，SE = 0.14，F(1, 15)= 7.91，p = .013;BF = 10.02），证实托莫西汀对先前加权的影响取决于位点的共振完整性。具体而言，药物诱导的先前加权（托莫西汀与安慰剂）的变化与腔静脉腔动脉位点呈负相关，使得具有较低位点的受试者在先前加权方面往往具有更积极的变化（图3D;r(15)= -0.59， p = .013;BF = 5.13）。药物状况没有主要影响（β= -2.06 × 10?3， SE = 0.13， F(1, 15)= 2.36 × 10?4， p = .988;BF = 0.29）或腔静脉曲直位点（β = -0.08，SE = 0.20，F(1, 14)= 0.16， p = .695;BF = 0.43）先前的权重。
补充分析证实了药物条件与腔静脉导结肠癌病变之间相互作用效应的稳健性和特异性。首先，使用频率和贝叶斯模型选择程序，我们发现这种相互作用持续存在其他协变量，包括年龄，运动严重程度（UPDRS III部分），左旋多巴当量日剂量，托莫西汀血浆水平和颅内总体积（S2文本）。其次，我们使用线性混合效应模型，从黑质中提取的CNR作为富含神经黑色素的控制区域[63]。药物状况与黑质CNR对先前加权（β= 0.16，SE = 0.16，F）之间没有相互作用效应(1, 15)= 0.94，p = .349;BF = 0.71）。第三，当使用替代计算位点coeruleus对比（对比度与平均值而不是SD;β = -0.41，SE = 0.13，F）时，与coeruleus CNR位点的相互作用仍然显着(1, 15)= 9.79， p = .007;BF = 17.40），或者当使用更保守的25%概率掩码推导出坐标位点CNR时（β = -0.42，SE = 0.13，F(1, 15)= 10.25， p = .006;BF = 20.22）。第四，使用稳健估计方法重新拟合原始线性混合效应模型，产生定性相似的结果（β = -0.38，SE = 0.15，t(15)= -2.62，p = .019）。综上所述，这些发现证实了药物×位点CNR相互作用的稳健性和特异性。
去甲肾上腺素能对先前加权的影响的分解
由于先验加权代表先验相对于感官证据的精度（Eq 2），药物引起的先验加权变化原则上可以用先前精度、感官证据精度或两者的变化来解释。因此，我们将帕金森病组数据与分层贝叶斯模型拟合，该模型将药物对先前加权的影响分解为对先前和感官证据分布的标准偏差的单独药物效应（有关详细信息，请参阅材料和方法）。药物对先前标准偏差的影响与药物对先前加权的影响有关（图4A;β= -0.66，SE = 0.19，t(15)= -3.41， p = .004;BF = 10.43）。这种关系是负面的，使得那些减少了托莫西汀先前权重的参与者往往具有更大的先验标准偏差（即，降低先前精度）。相反，药物效应对感官证据标准差的影响与药物对先前加权的影响之间没有显着关系（图4B;β= -0.04，SE = 0.26，t(15)= -0.15， p = .884;BF = 0.42）。
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图 4. 去甲肾上腺素能对先前加权的影响的分解。
A-B）药物效应对先验加权与贝叶斯模型估计的药物效应之间的关系，前者是先验分布的标准差（A），另一种是感官证据分布的标准差（B）。C）托莫西汀对先前精度的影响（红色）如何确定（后验）性能估计（蓝色）在多大程度上被绘制到先前，对于给定的感官证据（黑色） 的示意图。较浅的红色阴影表示不太精确的先验。先前精度对后部的影响用相应的蓝色阴影表示。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.g004
为了直接测试药物对先前加权的影响是否与药物对先前精度的影响比药物对感官证据精度的影响更强，我们进行了重复测量ANCOVA，将药物对先前加权的影响作为受试者之间的协变量，精度项（先前与感官证据）作为受试者内因素， 以及估计的药物对先前和感官证据精度的影响作为因变量。我们发现了精确项与药物对先前加权的影响之间相互作用的证据（F(1, 15)= 8.34，p = .011;BF = 19.90），证实与药物效应的关系对先前和感官证据精度的关系彼此显着不同。我们使用“合理值”分析方法获得了类似的结果，该方法考虑了参数估计中的不确定性（S3文本）。
总体而言，这些结果表明，托莫西汀诱导的先前权重变化主要是由先前精度的变化解释的，而不是由感官证据精度的变化来解释的（图4C）。
冷漠缓和去甲肾上腺素能对先前加权的影响
最后，鉴于先前加权与冷漠之间的关系（图2A），我们测试了位点共振完整性对托莫西汀诱导的先前加权变化的影响是否根据观察到的冷漠而变化。我们回归了药物对先前对腔静脉内切位点，冷漠及其相互作用的加权作用。我们观察到腔静脉导管位点与冷漠（β = -0.49，SE = 0.21，t）之间的显着相互作用效应(13)= -2.34， p = .036;BF = 2.54），使得更大的冷漠与腔静脉位点CNR和托莫西汀对先前加权的影响之间更强（即更负）的关系相关（图5A）。具体而言，Johnson-Neyman程序[64]表明，当冷漠量表评分高于12时，COERRC轨迹的回归系数显着（图5B）。该显著性阈值接近临床上显著性冷漠（14或更高）的常用阈值[59]。这些结果表明，基线依赖性去甲肾上腺素能对先前加权的影响更有可能在那些冷漠的参与者中观察到。然而，我们注意到相互作用效应的贝叶斯因子是“轶事”。
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图 5. 基线依赖性去甲肾上腺素能对既往加权的影响因冷漠而减弱。
A）药物效应对先前加权和腔静脉导结肠CNR点之间的关系，分别绘制了冷漠量表上高于平均水平，平均水平和低于平均水平的分数。请注意，在报告的统计分析中，冷漠量表被视为连续预测因子，并且仅用于可视化目的。B）Jonhson-Neyman区间图，说明了冷漠量表上的分数范围，其中位点COERULEUS CNR对药物对先前加权的影响的回归系数具有统计学意义。灰色和蓝色阴影区域表示给定冷漠量表评分的 COER 轨迹 CNR 预测回归系数的 95% 置信区间。对冷漠量表评分（x轴）进行z评分，以方便解释回归系数（y轴）;z = -0.02（蓝色虚线）的显著性阈值对应于 12.3 的分数。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.g005
讨论
本研究提供了证据，证明角球菌去甲肾上腺素能系统调节先前信念和目标导向行为的感觉证据之间的平衡，其损伤有助于冷漠。先前信念的相对权重的个体差异与冷漠呈负相关，因此更多冷漠的个体减少了先前的权重。托莫西汀在帕金森病患者中以基线依赖性方式调节了这种先前的权重：相对于安慰剂，腔肠完整性降低的人在托莫西汀之后的先前权重增加更大。使用分层贝叶斯模型，我们证明了这种药物诱导的先前权重变化主要是由先前信念的精度变化来解释的，而不是由感官证据精度的变化来解释的。这些结果突出了去甲肾上腺素能位点与目标导向行为期间先前精度的控制之间的联系。鉴于帕金森病在腔动脉位点中去甲肾上腺素能细胞的早期丧失，这种关联表明帕金森病冷漠的促成机制。
我们认为，在托莫西汀之后增加先前信念的权重可能有助于缓解冷漠。根据大脑功能的贝叶斯模型，动作需要事先对其结果的信念才能以相对较高的精度保持[46，49]。在帕金森病中，预测信号的相对精度受到损害[65，66]，这是动作选择的缺陷以及运动启动和维持对外部线索的依赖增加的原因[67-69]。通过恢复先前信念的精确性，托莫西汀可能有助于减弱破坏性的感觉输入[70]，并根据虚假的预测误差最大限度地减少先前信念的不必要更新[71，72]。因此，托莫西汀可以通过恢复对目标导向行为所必需的预测信号的依赖，为去甲肾上腺素能降低的帕金森病患者带来益处。
先前的研究强调，儿茶酚胺能药物（包括托莫西汀）的效果取决于上升神经调节系统基线活性水平的个体差异[35，54-56]。然而，如果没有对共轭位点完整性或去甲肾上腺素能容量进行特异性估计，则难以解释对托莫西汀反应的异质性[38，73]。在这里，我们使用超高场成像直接量化帕金森病患者中腔静脉位点的结构完整性。我们的结果表明，在单剂量的托莫西汀之后，具有更严重退化的腔肠位点的个体先前加权增加更强，而具有相对保存的腔肠位点的个体没有有意义的变化，甚至先前加权的减少。这些结果与神经递质功能的倒U形曲线一致，其中中等活动水平与最佳表现相关，而低活性或多动水平导致次优行为[35，74，75]。
腔肠位点完整性与药物诱导的先前加权变化之间的关系根据冷漠程度而变化。对于不那么冷漠的个体，托莫西汀通常对先前的称量没有有意义的影响，并且腔静脉完整性与药物的作用之间没有明确的关系。相反，在更冷漠的个体中，我们观察到托莫西汀对先前加权的明显基线依赖性作用。这些结果证实了儿茶酚胺能药物效应在帕金森病中的多因素性质，基线神经调节状态与行为症状之间存在复杂的相互作用[54，76]。他们还强调了腔静脉位点成像对于告知去甲肾上腺素能治疗的重要性：在冷漠的个体中，托莫西汀的认知效应随着腔静脉位点完整性的函数而变化。
我们的研究结果为去甲肾上腺素能功能的理论模型提供了信息。根据自适应增益理论[35]，在坐标位点活动的主要相位或强直模式之间的动态转换调节了不同时间尺度上与任务相关的大脑网络的增益，从而调节任务参与和脱离之间的平衡[77，78]。提出轨迹共振活动的相位爆发，时间锁定在与任务相关的事件上，以诱导适应性采样偏差，增加先能表征的显著性，同时抑制较弱的竞争表征。相反，持续升高（强直性）位点的粗线活动会不加选择地增加表征的显著性，鼓励任务脱离和探索[35]（另见[36]）。在托莫西汀[79]之后，具有降低位点的共振完整性的个体可能会增加相张力与强直性烧成比[79]，而具有保留的腔肠完整性的个体则被转移到以强直性为主的烧结模式。在此基础上，托莫西汀诱导的相位位点共振活性增加将导致关于任务绩效的推断以“乐观”先验为主[60]，而忽略了与先前的先验存在细微偏差的感官证据[80，81]。虽然对托莫西汀诱导的先前权重变化的这种解释仍有待直接测试，但它得到了几条证据的支持。前扣带和背侧额叶皮质与信念更新机制相关[41，82-84]。因此，这些区域与共振位点之间的相互连接[35，85]可能使对内部作用模型的依赖的去甲肾上腺素能调节[86]。在帕金森病中，腔静脉变性位点伴有前脑去甲肾上腺素水平降低[87，88]。托莫西汀通过抑制突触前去甲肾上腺素转运蛋白，增加整个大脑的细胞外去甲肾上腺素水平，包括前额叶皮层增加3倍[89，90]。因此，对于具有严重腔静脉变性位点的个体，托莫西汀可能有助于缓解前额叶去甲肾上腺素能靶标的功能失调调节，从而有助于恢复预测信号前额叶表示的精度。
这项研究有局限性。首先，尽管我们为每个参与者收集了一个全面的数据集，包括各种人口统计学，行为学和神经药理学措施，但参与者的总数是适度的。因此，我们的研究设计不太适合数据驱动的分析[91]或预测建模[92]，并且可能容易出现II型误差，以便对小效应进行频率统计推断。我们专注于理论驱动模型的分析，并报告效应大小和互补的贝叶斯统计。其次，帕金森病受试者并非严重冷漠，因为冷漠量表上的组均值低于临床上显著性冷漠的常规临界评分[1，59]，帕金森病组和对照组之间的冷漠无统计学意义差异。我们采用了一种维度方法[17，93]，关注冷漠机制中的个体差异，而不是群体对比。尽管如此，我们认识到，目前的研究结果是否推广到更严重的冷漠队列还有待证明。第三，我们承认药物治疗帕金森病患者和托莫西汀的精神药理学复杂性。
由于多巴胺转运蛋白在前额叶皮层中的表达有限[94]，部分多巴胺再摄取由去甲肾上腺素转运蛋白介导[95，96]。因此，通过阻断去甲肾上腺素转运蛋白，托莫西汀可以同时增加前额叶皮质中的去甲肾上腺素和多巴胺水平[89，97]。解开托莫西汀的去甲肾上腺素能与多巴胺能作用可能具有挑战性。去甲肾上腺素和多巴胺是密切相关的神经调节剂，由共享的代谢途径合成。它们可以从前额叶皮层的相同去甲肾上腺素能末端共释放[98，99]。此外，腔静脉活性位点可以改变中脑多巴胺细胞的放电[100]，并有助于海马体中多巴胺的释放[101]。因此，我们不能完全排除托莫西汀诱导的先前加权变化部分反映多巴胺能效应的可能性。然而，我们注意到，黑质的完整性在模型中产生了零结果，并且包括左旋多巴当量日剂量（LEDD）作为协变量并没有改变药物条件与先前加权的腔静脉位点CNR之间的相互作用。先前的研究同样发现，没有证据表明托莫西汀在帕金森病中的作用取决于LEDD的个体差异[102]。未来的研究可以选择与去甲肾上腺素能和多巴胺能药物的交叉设计，以提高发现的特异性。
既往加权的变化可能与托莫西汀诱导的觉醒变化有关[103，104]。然而，我们注意到，托莫西汀不影响自我报告的觉醒水平[62]，也不影响当前研究或停止信号任务中的基本任务表现，无论是在组平均水平上还是在与腔静脉位点CNR的个体差异有关[62]。这反对通过唤醒的简单效果。
我们使用贝叶斯推理作为原则框架，在努力的、以目标为导向的行为的背景下，对感知推理的计算目标进行建模。然而，在我们的实验中，我们不能直接评论贝叶斯感知推理的确切算法基础[105]。遵循预测编码的分层模型，我们可以将实验中的行为分解为多个抽象层次的预测，从对运动的低级本体感觉预测到高级多模态，领域一般信念[46，106-111]。未来的工作需要解决这样一个框架如何适应被认为参与基于努力和奖励的决策的信息处理的各个阶段[112-114]，包括行动政策的权重[13，15，53]，发起和维持行动[115]，以及评估和学习行动结果。
我们设计这项研究是为了测试关于帕金森病中感觉运动整合的去甲肾上腺素能调节的机制假设。这不是一项临床试验，我们没有关注临床结果。需要进一步的研究来确定托莫西汀是否可以改善帕金森病患者的日常功能，并纳入患者、护理人员和临床医生的评估以及实验范例[16，17]。我们的研究结果表明，患有严重冷漠的患者可能受益于去甲肾上腺素能治疗，为未来的分层临床试验提供信息。
总之，这项研究通过对先前对行动结果的信念进行精确加权，为去甲肾上腺素能在帕金森病冷漠中的作用提供了初步证据。我们认为，这些结果支持了贝叶斯对冷漠的解释，即由于行动先验的去甲肾上腺素能精度受损而导致的活动推理失败。先前精度的去甲肾上腺素能调节可能有助于解释帕金森病中多巴胺不敏感的认知缺陷，包括冷漠。腔静脉位点成像可能提供去甲肾上腺素能功能的有用标志物，可为选定神经退行性疾病患者中去甲肾上腺素能治疗的新分层试验提供信息。
材料和方法
道德声明
该研究得到了英格兰东部卫生研究局 - 剑桥中央研究伦理委员会（REC 10 / H0308 / 34）的批准，所有参与者都根据赫尔辛基宣言提供了书面知情同意书。
目前的研究是关于帕金森病认知和动机问题（包括反应抑制缺陷）的更广泛项目的一部分，如O'Callaghan等人报道的那样[62]。因此，以下对受试者、研究程序和腔静脉位点成像的描述与O'Callaghan等人的方法部分重叠[62]。
参与者
18名特发性帕金森病患者是通过剑桥大学帕金森病研究诊所和英国帕金森氏症志愿者小组招募的。所有参与者均符合英国帕金森病协会脑库标准，年龄在50-80岁之间，并且没有7T MRI或托莫西汀的禁忌症。根据运动障碍协会对帕金森病痴呆的标准[116]和小型精神状态检查（评分>26，117），没有受试者患有痴呆症。根据临床印象和帕金森病冲动强迫症问卷（QUIP-Current Short）筛查工具，均无当前冲动控制障碍[118]。左旋多巴当量日剂量（LEDD）根据Tomlinson等人计算[58]。
从当地志愿者小组中招募了21名年龄，性别和教育相匹配的健康对照组，以提供规范性数据。他们没有神经或精神疾病史，也没有使用精神活性药物。
由于技术问题，一名对照参与者和一名帕金森病参与者缺少过多的视觉运动任务数据（≥50%的试验）。在排除这些参与者后，最终样本由17名患有帕金森病的参与者和20名对照组组成。人口统计学细节和临床特征在表1和S1文本中提供。
学习程序
患有帕金森病的参与者在三个疗程中进行了测试。第一次会议包括MRI扫描和临床评估，包括运动障碍协会统一帕金森病评分量表（MDS-UPDRS），小型精神状态检查（MMSE），蒙特利尔认知评估（MoCA）和修订后的Addenbrooke认知检查（ACE-R）。
第二和第三次会议形成了一项双盲随机安慰剂对照交叉研究，口服托莫西汀或安慰剂40mg。40mg托莫西汀剂量被广泛用作耐受性良好的“起始剂量”[119，120]，能够调节帕金森病患者的行为和脑功能[29，102]。药物顺序被伪随机排列成连续六个参与者的块，以确保该顺序在整个组中是平衡的。这意味着在1个模块的每个块中，有三个参与者被伪随机分配到安慰剂 - 托莫西汀顺序，三个参与者被分配到托莫西汀 - 安慰剂顺序。圣– 6千, 7千– 12千和 13千– 18千参与者。这些会议至少间隔6天（M = 7.29天，SD = 1.76天，范围：6-14天）和一天中的类似时间安排。每次给药后，均在给药后2小时采集血液样本，以与单次口服给药后托莫西汀的血浆峰值浓度一致[121]。托莫西汀后的平均血浆浓度[122]为264.07ng/mL（SD = 124.50 ng/mL，范围：90.92–595.11 ng/mL），安慰剂后为0 ng/mL。在血液样本之后，参与者完成了一个实验任务电池，其中包括一个视觉运动任务，这是当前手稿的重点。在整个研究过程中，参与者都在服用常规的抗帕金森病药物。
对照组参与者在一次会话中进行了测试，其中包括MRI扫描和与帕金森病参与者相同的实验任务电池。对照组没有接受药物操作。
所有参与者都完成了一组评估情绪和各种行为症状的问卷。除冷漠量表[59]外，这些问卷主要是为了人口统计目的而收集的，并在S1文本中进行了详细描述。
视觉运动任务
我们管理了一项视觉运动任务（改编自Hezemans等人[43]），该任务涉及努力的，以目标为导向的行为，并要求参与者估计自己的表现。对于每次试验，参与者使用惯用手的食指按压力传感器3秒钟，随后在屏幕上触发弹道球运动，瞄准球停在目标上。力响应被定义为施加的平均力从1.5秒到2.5秒，除以参与者的最大力（单独估计，见下文）。球的初始速度随着力响应而单调增加。球的减速保持不变。因此，施加在传感器上的相对力（即初始速度）直接决定了球的最终位置。作为基本任务性能的衡量标准，我们计算了力误差，定义为力响应与将球完美地停在目标上所需的力之间的差异。
这项任务包括两类试验：基本试验和估计试验。对于基本试验，参与者查看其动作的结果 - 即球到屏幕上最终位置的完整轨迹。球的最终位置和目标之间的差异构成了性能误差，以像素表示。
估计任务性能。
对于估计试验，没有显示球的轨迹，参与者被要求估计球会停止的位置。向参与者展示了一个由12个均匀间隔的反应选项组成的网格（用数字1到12标记），其中一个响应选项以真实的最终球位置（即真实响应选项）为中心。参与者口头上向实验者表明他们对球的最终位置的信念作为数字（“一”到“十二”）。所选响应选项与真实响应选项之间的差异构成了估计误差。请注意，在估计过程中没有显示目标，并且参与者在估计试验中没有收到有关真实最终球位置的反馈。
对于每项估计试验，从 3 和 10 之间的均匀分布中伪随机选择真实应答选项。这确保了估计网格的绝对位置不指示真正的最终球位置，并且真实最终球位置的左侧和右侧都有足够的响应选项。估计网格的宽度是屏幕宽度的 30%。请注意，在我们之前使用无约束（鼠标光标）估计过程[43]的工作中，估计误差的标准偏差是屏幕宽度的6.80%。
任务过程。
这项任务从15个基本试验的练习块开始。在最后5项练习试验中，参与者被要求在观察完整的球轨迹后估计他们的表现，以介绍估计程序。实验者验证参与者理解估计过程，并在必要时重复练习块。没有进一步分析实践数据。随后的测试阶段包括4个块，每个块30个试验。每个区块包括20项基本试验和10项估计试验。每个区块内的试验是伪随机交错的，其限制是前3项试验始终是基本试验，并且不能有两个连续的估计试验。总的来说，每个测试环节包括120项试验，其中40项是估计试验。为了尽量减少疲劳对任务表现的潜在影响，参与者有机会在每个块后短暂休息。
为了与Hezemans等人的原始研究设计保持一致[43]，该任务还具有对努力和奖励的实验操作。体力劳动是通过显示目标相对靠近或远离球的起始位置来操纵的，对应于参与者最大力量的35%或65%。奖励是通过给予参与者分数（在屏幕顶部计算）与他们在基本试验中的表现相关的，或者不给予任何分数来操纵的。我们使用2×2阶乘设计（低努力与高努力;无奖励与奖励），每个努力和奖励的组合有一个30个试验块。根据Hezemans等人[43]的结果，显示努力和奖励对先前加权的影响最小，与冷漠无关，我们在S4文本中报告了这些条件对行为的影响。
最大力校准。-厦门杂志期刊论文发表
我们在任务开始时确定了每个参与者的最大力量，以便可以在参与者之间确定所需的相对力量水平。参与者以他们可以承受的最大力量按压10秒。将方差最小的 5 秒窗口内的平均力作为响应。此过程重复三次，迭代中的最高值被视为参与者的最大力。
性能估计的贝叶斯建模
我们的视觉运动任务中的估计试验可以被视为贝叶斯推理问题[123，124]，其中每个试验n名参与者推断出一个隐藏变量x(n)给定有噪声的感官证据 s(n):
(4)
感官证据(n)假定为隐藏变量 x 的真实值(n)被感官噪音腐蚀， s(n) = x(n)+ε(n)，其中噪音ε(n)从均值和方差为零的高斯分布采样，即 。因此，假设可能性服从均值为 x 的高斯分布(n)和方差 。x 上的先行者(n)假定服从具有均值和方差的高斯分布。综上所述，x的后部(n)与两个高斯分布的乘积成正比：
(5)
在给定感官证据的情况下，隐藏变量 的最佳估计值将预期损失降至最低。由于 Eq 5 中的后验分布是高斯分布，因此其均值、中位数和模式具有相同的值。因此，我们可以在不失去普遍性的情况下假设最优估计等于后均值[125]，这是采样的感觉证据和先验均值的精确加权总和：
(6)
估计先前的权重。
在目前的研究中，我们假设感官证据以具有方差的真实最终球位置为中心，并且先验以具有方差的目标位置为中心。然后，观察到的性能估计值可以建模为 and 的总和，由其逆方差加权：
（1个重述）
先前的加权项 ，可以估计为性能误差上估计误差回归系数的负数 [60]：
（3个重述）
我们使用线性混合效应模型来拟合估计误差和性能误差之间的线性关系，允许54个已完成的测试会话中的每个会话的斜率都不同（20个对照参与者和17个帕金森病参与者测试两次）。在模型拟合之前，每个测试会话的估计误差和性能误差都进行 z 评分，以使这些变量达到通用尺度，并确保截距为零，如模型（Eq 3）所假设的那样。我们执行了参数恢复分析，以确保根据我们的实验设计和模型假设（S5文本），该分析过程可以可靠地识别数据生成参数值。
估计试验的分层贝叶斯建模。
观察到的性能估计值也可以以概率方式建模，作为来自完整后验分布的样本：
(7)
其中后方差由下式给出：
(8)
通过显式模拟后方差，可以分别识别先验和感觉证据方差。例如，尽管先前方差的增加或感官证据方差的减少可能对先前的权重产生相同的影响（等式2），但这些变化将对后方差产生可分离的影响（等式8）。
相对于安慰剂会话，对先前和感觉证据方差的潜在药物影响被建模为这些参数中的托莫西汀诱导的变化（Δ）。例如，会话 j 中参与者 i 的前验标准差定义如下：
(9)
我们还考虑了感官证据中的任何一致的空间变化，x转变，以放宽试验性感官证据分布以真实最终球位为中心的假设[43，60，126]：
(10)
该模型总共由五个自由参数组成：σ事先、σ证据1 )事先1 )证据和 x转变.我们按层次结构估计了这些参数，使得从相应的组级分布中抽取给定参与者i的参数：
(11)
其中，表示被截断为仅允许正值的高斯分布。我们通常在模型参数的组级均值和方差上分配相对广泛（“弱信息”）的先验分布。上的先验和都以零为中心，也就是说，我们保守地假设了一个先验，即平均而言，不会有药物效应或空间偏移。有关模型规格的更多详细信息，请参见 S2 图。我们的主要兴趣是参与者水平对药物对先前和感觉证据分布的标准偏差的影响的估计。
我们还拟合了该模型的三种变体，其中先前和/或感官证据标准偏差参数被限制在安慰剂和托莫西汀会话中固定。具体而言，一个模型变体仅允许药物对先前标准偏差的影响，另一个模型变体仅允许药物对感官证据标准偏差的影响，并且最终模型变体不包括任何药物诱导的变化参数。然而，对每个模型估计的逐点预测准确性的比较[127]有利于将药物效应纳入先前和感官证据标准偏差（S3图），因此我们专注于“完整”模型的参数估计。
我们使用马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）采样来估计模型参数的后验分布。我们使用8个链，每个链有4000个样本，并丢弃每个链条的前2000个样本作为预热。通过潜在尺度减少统计量（所有参数<1.004）和对MCMC样品的时间序列图的目视检查，验证了模型收敛性。通过将观察到的数据与从模型的后验预测分布（S4和S5图）生成的模拟数据进行可视化比较来评估模型的拟合优度。对于给定的目标参数，我们将其后分布的中位数作为最佳估计值。
核磁共振成像采集
MR图像是使用7T Magnetom Terra（德国埃尔兰根西门子）使用32通道头线圈（Nova Medical，Wilmington，USA）获取的。使用高分辨率的3D磁化转移（MT）加权序列对轨迹进行成像[57，128]。该序列包括112个垂直于脑干长轴的倾斜轴向切片，以覆盖中脑和脑桥区域。以6.72 ppm的关断共振，420°翻转角度施加20个高斯形RF脉冲，然后进行涡轮闪光读数（TE = 4.08 ms，TR = 1251 ms，翻转角= 8°，体素尺寸= 0.4 x 0.4 x 0.5 mm3，6/8 相片部分傅里叶，带宽 = 140 Hz/px，无加速度，14.3% - 过采样，TA ~ 7 分钟）。根据Pons中心区域的平均翻转角度调整每个参与者的发射电压，这是从B1预校准扫描中获得的。MT扫描重复两次并离线平均，以提高信噪比。使用与上述相同的参数获取了额外的扫描，但没有非共振脉冲。对于解剖学定位，使用MP2RAGE序列获取高分辨率T1加权结构图像（0.7 mm各向同性），并采用UK7T网络协调协议：TE = 2.58 ms，TR = 3500 ms，BW = 300 Hz / px，体素大小= 0.7 x 0.7 x 0.7 mm3， 视场角 = 224 x 224 x 157 mm3，对于第一张/第二张图像，加速度系数 （A>>P） = 3，翻转角度 = 5/2°，反转时间 （TI） = 725/2150 ms。
图像处理和轨迹坐标完整性
O'Callaghan等人[62]详细描述了图像处理管道，该管道使用与当前研究相同的管道（基于Ye等人[57]）。对MT图像进行偏倚场校正，然后进入T1驱动的协同收缩管道，将图像扭曲成各向同性的0.5 mm ICBM152（国际脑图测联盟）T1加权不对称模板[129]。
共同配准的MT图像用于量化相对于参考区域（中央脑桥被盖）的对比度，从而生成对比度噪比（CNR）图。对于每个参与者 i 和体素 j，信号 x(i，j)与平均参考信号对比，然后除以参考信号的标准偏差：
(12)
为确保CNR值局限于共生位点，我们使用基于29个年龄和教育匹配的健康对照组的独立位点坐标图谱[62]。对于尾部范围内的每个轴向切片，使用半自动分割方法确定左位点和右切线的位置[57]。将轨迹共生体素分割成二进制图像，然后取平均值并以5%为阈值获得模板（705体素，88.125 mm3;见O'Callaghan等人的补充材料[62]）。
为了估计位点的共生完整性，我们将独立的位点坐标图谱应用于每个参与者的CNR图谱，然后计算整个结构的平均CNR值。我们还在应用更严格的位点坐标图集后进行了此计算，该图集的阈值为25%（274个体素，34.25毫米）3).此外，我们还对位点共振对比度进行了替代计算，将Eq 12中的分母替换为平均参考信号：，从而产生对比度而不是对比度与噪声比。然而，如结果部分所述，这些替代造影方法并没有有意义地改变位点的共振完整性与托莫西汀诱导的先前加权变化之间的关系。O'Callaghan等人详细报道了帕金森病组与对照组之间腔静脉导管病变的比较[62]。
我们使用类似的方法从黑质获得CNR，作为富含神经黑色素的控制区域。这种分析管道在O'Callaghan等人的补充材料[62]和Rua等人[63]中有详细的描述。简而言之，来自29个年龄和教育匹配的健康对照组的单独样本的MT图像用于创建黑质的独立概率图谱，阈值为5%。然后将该图谱应用于当前研究样本以计算CNR图谱（Eq 12），其中参考区域被定义为中脑背景（crus cerebri）。每个参与者的平均CNR值用作黑质CNR的估计值。
统计推断
我们报告频率主义和贝叶斯因子（BF）分析用于假设检验，对于频率分析，显著性阈值为p = .05（双侧）。我们将 BF 表示为原假设之上的备择假设（即 BF10），使得BF>3表示替代假设的“积极证据”。所有BF分析在备择假设下的效应大小之前都使用了默认的“JZS”。为了获得AFOVA和线性（混合）模型中特定效应的BF，我们使用贝叶斯模型平均来估计与后部包含几率（“包含BF”）之前的变化。该BF表示与排除效应时相比，给定效应包含在模型中时数据的可能性有多大[130]。使用肯沃德-罗杰近似法获得线性混合模型中固定效应的p值。在分析之前，我们对所有连续变量进行了 z 评分，并为类别变量分配了总和到零对比。
软件和设备
视觉运动任务是在Matlab R2018b中使用Psychophysics Toolbox扩展版本3 [131]实现的，并显示在12.5英寸笔记本电脑屏幕上（1920×1080像素）。力传感器的采样率为60 Hz，测量精度为±9.8 mN。磁化转移图像使用高级归一化工具版本2.2.0 [132]和内部Matlab脚本[57，62]进行处理。所有统计分析均在R版本3.6.1 [133]中实施;有关用于分析的特定 R 包的详细信息，请参见 S6 文本。分层贝叶斯建模是在 Stan [134] 中实现的。
支持信息
年轻人先前体重与冷漠之间的关系。
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β=?0.42,p=0.004,高炉=11.63-0.4-0.20.00.20.40.00.51.01.52.02.5冷漠动机指数（情绪子量表）部分残差：先前加权
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S1 图 年轻人先前体重与冷漠之间的关系。
来自Hezemans等人的数据[43]，证明了特质冷漠（使用冷漠动机指数测量）与先前加权之间的关系，并根据任务绩效变异性（即部分残差）进行了调整。请注意，具有相同问卷分数的观测值会水平抖动，以避免叠加点。冷漠回归系数的完整统计量：β = -0.42，SE = 0.14，t（44） = -3.02，p = .004;BF = 11.63。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s001
（英文）
S2 图 分层贝叶斯模型的板块表示法和采样语句。
从潜在的组级分布中抽样参与者级别的参数。我们允许托莫西汀诱导的先验和感觉证据分布的标准偏差的变化。然后使用会话级参数来获得最终球位的试验级后分布。观察到的性能估计值被建模为来自试验级后验分布的样本。该模型以板表示法表示：阴影节点表示观测数据，而白色节点表示潜在变量;矩形节点表示离散或固定变量，而圆形节点表示连续变量;双边框白色节点表示确定变量，而单边框白色节点表示随机变量。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s002
（英文）
S3 图 分层贝叶斯模型变体的信息标准。
除了手稿中提出的模型外，我们还拟合了模型的三个变体，并限制了药物引起的变化参数的数量。对于每个模型变体，我们计算了留一个信息准则（LOOIC）和广泛适用的信息准则（WAIC），作为模型预期预测准确性的估计值。对于这两种措施，“完整”模型包括先前和感官证据标准偏差的药物诱导变化参数，比三个更受限制的模型变体更受欢迎。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s003
（英文）
S4 图 后验预测检查：响应分布。
每个面板将观察到的响应（浅色密度图和直方图）与从模型的后预测分布（深色密度轨迹）绘制的模拟响应分布进行比较。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s004
（英文）
S5 图 后验预测检查：预测误差。
每个面板都说明了模型的平均预测误差的分布，即观察到的响应减去从模型的后验预测分布中提取的模拟响应，这些分布在马尔可夫链蒙特卡罗样本中取平均值。因此，这些直方图可以解释为残差的分布。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s005
（英文）
S1 文本。 情绪和行为问卷。
表A. 调查表的描述性统计和分组比较。数据以平均值 （SD） 表示。使用独立样品t检验进行组比较。所述的 p 值未校正;在经过多次比较修正后，没有一个在p<0.05中幸存下来。缩写：BF，贝叶斯因子，用于零假设的替代假设，其中>3表示有利于群体差异的积极证据;BIS，巴拉特冲动量表;HADS，医院焦虑和抑郁量表;MEI，动机和能量清单;CAARS，康纳斯的成人ADHD评定量表;RBDSQ，REM睡眠行为障碍筛查问卷;CBI-R，剑桥行为量表-修订版。图A.帕金森病（蓝色）和对照组（橙色）参与者的问卷评分密度图。对调查问卷分数进行z评分，以使不同的问卷达到一个共同的量表（请注意，这种转换不会影响给定问卷结果的组比较）。刻度线反映各个数据点。缩写：BIS，Barratt Impulsive scale;MEI，动机和能量清单;HADS，医院焦虑和抑郁量表;CAARS，康纳斯的成人ADHD评分量表。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s006
（文档）
S2 文本。 协变量在药物中的作用×LC CNR相互作用对先前的加权。
表 A. 向后消除线性混合效应模型中预测先前权重的固定效应。预测变量的值是标准化回归系数 （?）。*p < .05。药物，托莫西汀与安慰剂条件;LC CNR， 轨迹协噪声比对比;内联膜病毒，颅内总体积;Ato血浆，托莫西汀血浆浓度;LEDD，左旋多巴等效日剂量;会议，第一届会议与第二届会议;UPDRS III，统一帕金森病评定量表，运动检查;AIC，Akaike信息标准;BIC，贝叶斯信息准则;Δ AIC/BIC，AIC/BIC相对于最低AIC/BIC值的差异。所有模型都包括性能误差四分位数间范围作为无兴趣协变量的固定效应，以及参与者对截距的随机效应。使用FreeSurfer v6.0.0中仅mri_segstats的etiv程序从T1加权MP2RAGE图像中估计颅内总体积。表 B. 用于在线性混合效应模型中包含固定效应的贝叶斯因子，用于预测先前的权重。P（incl）：先验包含概率，即包含预测变量的模型的先验概率之和。先验地，完整模型的所有可能限制都被认为是同样可能的（即，将统一的先验分配给模型空间）。因此，P（incl） 反映了包含预测变量的替代模型的比例。P（incl|data）：后验包含概率，即包含预测变量的模型的后验概率之和。P（excl|data）：后验排除概率，即排除预测变量的模型的后验概率之和。高炉包含：内含物贝叶斯因子，即与后置内含物几率相比的变化。这表示与排除预测变量的模型相比，数据在包含预测变量的模型下的可能性有多大。该分析是使用“匹配”模型进行的，这意味着（i）模型不允许包含没有其组成主效应的相互作用效应，并且（ii）相互作用效应的包含概率仅基于包含（至少）相互作用的构成主效应的模型子集。所有模型都包括性能误差四分位数间范围作为无兴趣协变量的固定效应，以及参与者对截距的随机效应。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s007
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S3 文本。 分解药物对先前加权的影响：合理的值分析。
图A.使用合理的值分析方法分解去甲肾上腺素能对先前加权的影响。（A-B）药物对先前加权的影响与估计的药物效果对先前（A）或感觉证据（B）的标准偏差之间的合理相关性的分布。（C）合理相关性之间差值的分布。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s008
（文档）
S4 文本。 努力和奖励对任务绩效和先前权重的影响。
图A.任务精度（中位力误差）绘制为努力，奖励，组和药物的函数。点表示单个参与者，箱线图表示给定条件的边际分布。对于帕金森病组，灰线表示受试者内从安慰剂到托莫西汀的中位力误差的变化。箱形图元素：中心线，中位数;框限制，第一和第三个四分位数;晶须，最极端的观察在1.5×四分位范围内的盒子极限。图B.任务变异性（力误差的四分位数范围）绘制为努力，奖励，组和药物的函数。点表示单个参与者，箱线图表示给定条件的边际分布。对于帕金森病组，灰线表示受试者内从安慰剂到托莫西汀的力误差四分位范围内的变化。箱形图元素：中心线，中位数;框限制，第一和第三个四分位数;晶须，最极端的观察在1.5×四分位范围内的盒子极限。图C.先前的权重绘制为努力，奖励，组和药物的函数。点表示单个参与者，箱线图表示给定条件的边际分布。对于帕金森病组，灰线表示受试者内先前从安慰剂到托莫西汀的权重变化。箱形图元素：中心线，中位数;框限制，第一和第三个四分位数;晶须，最极端的观察在1.5×四分位范围内的盒子极限。表 A. 按组、努力和奖励划分的中位数力误差的估计边际平均值。表 B. 按药物、努力和奖励划分的中位力误差的估计边际平均值。表C. 按组、努力和奖励分列的力误差四分位数间的估计边际均值。表 D. 按药物、努力和奖励估算的力误差四分位数间的边际均值。表 E. 按组别、努力和奖励分列的先前加权的估计边际平均值。表F. 按药物、努力和奖励分列的先前加权的估计边际平均值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s009
（文档）
S5 文本。 先前权重的参数恢复。
图 A. 先前加权的参数恢复。（A） 根据估计的（即恢复的）先前加权绘制的数据生成先权。对角线（恒等式）线表示完美的参数恢复。对于给定的生成数据的先验加权值，点表示2000年估计误差模拟中先验加权估计数的中位数;垂直误差线表示先前加权估计值的 95% 分位数区间。插图直方图说明了估计的先验加权中位数与生成数据的先后加权之间的差异分布。（二、三）针对相对较低的先验加权数据生成值（B;A 中的橙色点和误差线）和相对较高的先验加权数据生成值（C;A 中的绿点）的数据模拟示例。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s010
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S6 文本。 统计软件的详细信息。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010079.s011
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确认
我们感谢志愿者的参与，感谢沃尔夫森脑成像中心和国家健康与护理研究所（NIHR）剑桥临床研究设施的工作人员在数据收集方面的帮助，并感谢剑桥额颞叶痴呆和相关疾病中心的成员提供宝贵的建议和讨论。
所表达的观点是作者的观点，不一定是国家卫生与护理研究所或卫生与社会护理部的观点。
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