厦门杂志期刊论文发表-解开哥伦比亚的蛇咬伤动态：降雨和温度如何驱动蛇咬伤的时间模式？

卡洛斯·布拉沃-维加 ，毛里西奥·桑托斯-维加 ，胡安·曼努埃尔·科尔多韦斯

出版日期： 2022年03月31日

抽象

气候驱动人畜共患疾病种群动态的作用通常通过对国家汇总发病率记录的回顾性分析来解决。流行病学的一个核心问题是，季节性和年际周期是由气候变化驱动的，还是由社会经济因素产生的。在这里，我们使用区室模型来量化降雨和温度在蛇咬伤动态中的作用，蛇咬伤是被忽视的主要热带病之一。我们利用哥伦比亚蛇咬伤发生率、降雨量和温度的时空数据集，并将其与随机区室模型和迭代过滤方法相结合，以显示降雨驱动的季节性调节毒蛇相遇频率的作用。然后，我们确定了六个具有不同降雨模式的区域，以证明降雨量与蛇咬伤发生率之间的关系在太空中是异质的。我们表明，降雨仅在旱季明显的地区导致蛇咬伤的发生率，降雨成为限制性资源，而温度不会调节蛇咬伤的发生率。此外，相遇频率因地区而异，在可以找到Bothrops atrox的地区，它更高。我们的研究结果表明，该国蛇咬伤风险季节性的异质空间分布可能与毒蛇自然史的重要特征有关。

作者简介

蛇咬伤毒液是一种被忽视的热带病，其特点是其对农村人口造成沉重负担，如果不施用抗蛇毒血清，死亡率高。这个健康问题的生态学没有得到很好的理解;然而，解决时间问题的方法正在增长。到目前为止，我们知道降雨可以在全国范围内推动蛇咬伤发病率季节性方面发挥重要作用。此外，降雨量大的地理区域更容易出现蛇咬伤风险高，但时间关联的空间异质性（即，如果一个国家不同地理区域存在不同的降雨-发生率关联的季节模式）才刚刚开始在文献中出现。通过制定区室模型并将其拟合到数据中，我们生成了一个灵活的框架，该框架依赖于时间解析数据集和区室数学模型来理解气候协变量（如降雨和温度）在空间和时间上驱动蛇咬伤动力学的影响。我们将这一框架应用于哥伦比亚，发现旱季导致蛇咬伤发生率下降：降雨仅在旱季明显的地区驱动蛇咬伤动态。因此，降雨是系统的有限资源，其影响在空间上不是均匀的。另一方面，温度对蛇咬伤的发生没有显着影响。我们的建模方法还可用于估计气候异常对蛇咬伤发生率的影响，并有可能被用作监测蛇咬伤发生率的工具。

引文： Bravo-Vega C，Santos-Vega M，Cordovez JM（2022）哥伦比亚解开蛇咬伤动态：降雨和温度如何驱动蛇咬伤时间模式？PLoS Negl Trop Dis 16（3）：e0010270。https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010270

编辑 器： Stuart Robert Ainsworth，利物浦热带医学院，英国

收到： 九月 1， 2021;接受： 二月 21， 2022;发表： 三月 31， 2022

版权所有： ? 2022 Bravo-Vega等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用，分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

数据可用性： 复制本研究结果的数据和代码将在 figshare 服务器中提供：DOI：10.6084/m9.figshare.15029700，（https://figshare.com/s/305c1d006d433debe14d）。

资金： 这项研究得到了以下部分支持：哥伦比亚Minciencias（https://www.minciencias.gov.co/），CBV博士生申请727，以及哥伦比亚安第斯大学（https://uniandes.edu.co/），博士生资助计划，授予CBV。资助者在研究设计，数据收集和分析，出版决定或手稿准备方面没有任何作用。

相互竞争的利益： 作者宣布不存在相互竞争的利益。

介绍

蛇咬伤毒液是被忽视的热带病（NTD），死亡率最高，但尽管其重要性很高，但数据收集具有挑战性，并且实际疾病负担被低估[1，2]。最可靠的估计是每年至少有180万例病例，其中435.000人死亡。然而，这些数据可能低估了实际负担，因为患者更喜欢寻求传统药物而不是对抗疗法药物，并且死亡率数据无法量化与某些蛇咬伤引起的身心残疾相关的发病率[3-9]。估计真正的负担对于了解调节人蛇相遇的生态特征至关重要，其中气候可以在推动毒蛇生态学方面发挥重要作用[10-13]。尽管有几项研究根据统计分析和气候变量估计了蛇咬伤风险的空间和时间异质性，但这些模型的性质是经验性的：它们的主要发现是蛇咬伤风险与协变量之间的重要相关性[7，14-17]。因此，由于其相关性，它们作为疾病监测工具的使用受到限制，这主要掩盖了现实的复杂性[1，18，19]。

区室建模已成为了解疾病传播过程的工具，并已被广泛用于几种被忽视的热带病[20-25]。这种建模方法将人口细分为一组区间，其中流量表示区间之间的运动。通常，这些血流是重要的参数，例如发病率、死亡率和恢复率。因此，协变量可以影响模型中的特定流程，使我们能够了解协变量与疾病传播之间的关系，并使模型变得灵活，并且是生成有关疾病传播背后基本机制的基础知识的出色工具[26]。相反，经验和相关方法使用不基于疾病动力学的一般方程和参数，有助于对疾病传播的一般行为有更一般的了解[20，26]。即便如此，区室模型在很大程度上依赖于疾病的生态学知识，并且与经验模型一样，依赖于数据的质量。例如，虽然蛇咬伤毒液不是传染病，但它是由人与毒蛇之间的相互作用引起的，这种相互作用可以类似于传染病。先前的一项研究表明，几种区室模型的主要假设（质量作用定律）可以解释哥斯达黎加蛇咬伤的地理变异[27]。通过将区室模型与空间和时间监测数据相结合，可以对多个流行病学参数进行可靠的估计，并对具有不同协变量的其他国家进行精细的政治尺度推断，使这些模型成为理解、管理和控制几种被忽视的热带病的宝贵工具[28，29]。

为了将区室建模应用于蛇咬伤，必须了解最重要的毒蛇物种的生物学，这通常很差[11，30]。在新热带地区，最重要的毒蛇群之一是Bothrops属（Wagler，1824），它广泛分布于墨西哥南部至阿根廷北部，并导致该地区大部分毒液[31-33]。该属是活体的，平均离合体大小在3.5-37个后代之间，主要在雨季[10，12，34-36]。这种季节性动态通常会在雨季增加毒蛇的数量，从而增加在此期间蛇咬伤的风险。此外，雨季可导致洪水泛滥、栖息地扰动和猎物丰度增加，使毒蛇更加活跃，导致蛇咬伤风险进一步增加[37-39]。先前的研究发现，蛇咬伤的时间动态往往与哥斯达黎加和斯里兰卡等热带国家的季节性降雨模式有关，但这些研究并未考虑气候异质性[15，16]。后来，在斯里兰卡，一项研究使用多变量泊松过程建模来评估发病率与气候和社会经济变量之间的时空关联，从而发现该国热点的时空幻影[40]。因此，气候与蛇咬伤发生率之间时间关联的空间异质性已通过统计建模而不是更稳健的建模方法（如区室建模）来解决，并且尚未在新热带国家进行研究。

哥伦比亚是研究这种空间异质性的理想环境，因为它的位置具有不同的气候条件，不同地区的降雨量和温度模式不同[41]。在该国，蛇咬伤是一个严重的公共卫生问题，最近的报告显示，每年约有4500例毒液淋巴病例，其中至少40例死亡，其中两种（Bothrops asper和Bothrops atrox）导致最多的毒液[42，43]。在这项研究中，我们开发并校准了一个区室模型，可以解开降雨和温度对蛇咬伤时间模式的作用。我们使用区室随机模型结合迭代过滤统计推断方法来探索这些气候驱动因素对蛇咬伤时间模式的作用，并了解这种关联的地理分布。

材料和方法

我们遵循四个步骤来开发和拟合一种区室建模方法，该方法考虑了温度和降雨对蛇咬伤动力学的作用。i）我们为国家数据开发了两个区室模型，以确定温度和降雨对全国蛇咬伤发病率的影响。ii）我们将该国分为六个具有相似降雨模式的地区：其目的是汇总这些地区的市政数据，以减少蛇咬伤发生率低和气候模式异质性造成的噪音。iii）我们提出了一种具有不同区室模型的建模方案，以测试该国六个地区降雨与蛇咬伤发生率之间关联的假设。iv）我们使用迭代过滤方法在每个区域中拟合了我们的建模方案，该方法使可能性最大化[44]。

气候和发病率数据

发病率数据。

我们从哥伦比亚国家维吉尔兰西亚和公共健康协会（SIVIGILA）获得了2010年1月至2016年10月底期间公开的蛇咬伤发病率数据。该数据集以流行病学周为单位报告，并详细说明了每个城市（该国最小的政治单位）的病例数。我们只与所有研究年份报告蛇咬伤的市政当局合作。首先，我们查看了哥伦比亚的流行病学日历，将报告病例的时间范围从流行病学周转换为数月。我们汇总了每个月每周报告的病例。然后，对于在两个月之间重叠的几周，我们根据属于每个月的一周天数对案例进行加权来分配案例。最后，我们使用局部估计的散点图平滑（"stats"包，R 环境 v. 4.1.1）删除了时间序列的时间趋势。[45，46]）仅考虑数据的季节性和年际变化。

降雨量和温度数据。

我们获得了 2010 年至 2016 年 10 月底期间哥伦比亚最低、最高温度和降雨量的每月栅格地图，分辨率约为 21.23 km2来自TerraClimate数据集（http://www.climatologylab.org/terraclimate.html）[47]。此外，我们删除了该国两种最重要的毒蛇物种不存在的地区气候数据，对Bothrops asper使用1900 m.a.s.l.的高度阈值和Bothrops atrox使用1500 m.a.s.l.的高度阈值[33]。

具有相似降雨模式的区域聚类。

我们在降雨地图上使用了聚类算法来定义具有相似降雨模式的区域。假设我们有栅格格式的每月地图，每个像素在此像素中的区域中都有一个特定月份的降雨量值;因此，每个像素都包含一个时间序列。在执行聚类算法之前，我们首先将降雨图的分辨率降低了12倍，其中新的月降雨量图的分辨率是之前分辨率的12倍（?254 km）。2).然后，聚类分析算法根据其降雨时间序列形状的相似性对像素进行分组，其中每个生成的像素组将表示具有相似降雨模式的区域。最后，我们使用k形算法通过使用基于形状的距离构造的距离矩阵来聚类像素[48]。这些聚类算法使用所需数量的组作为参数（即最终区域N的数量，因此算法将对这些N个区域中的每个像素进行分类），因此有必要确定最佳的聚类数。我们通过使用轮廓（SIL）和Davies-Bouldin星形（DB星形）指数评估了N = 2和N = 10个区域之间的聚类性能。这些索引通过补偿聚类数来评估聚类分析算法对数据进行分组的能力。因此，我们通过搜索最小数据库星号和最大 SIL 索引 [49] 来选择最佳聚类数。该算法的结果是一个定义具有相似降雨模式的区域的地图，该算法是通过使用 R 环境 v. 4.1.1 中的包 dwtclust 创建的。[50].

生成每个区域的发病率和降水量数据。

我们通过计算每个地区的降雨地图像素平均值来计算每个地区的平均降雨量。然后，为了计算每个区域的平均发生率，我们首先栅格化了城市尺度的发病率，并通过每个城市中包含的像素数对其进行了归一化。此归一化将生成每个像素每月入射率的栅格地图。最后，我们总结了每个区域中包含的所有像素的每像素发生率。鉴于我们通过每个城市的像素数对栅格化发生率进行了归一化，因此在对每个像素的发生率求和后，每个区域的发生率不会膨胀（即，通过对所有城市的发生率求和对所有区域的发生率求和来统计全国发生率是相同的）。然而，这种发生率分布具有每个城市内空间同质性的重要假设。因此，我们对每个城市的总人口进行了相同的过程，我们从国家统计局DANE获得了总人口。该过程的产出是：i）从2010年到2016年10月每个地区的月降水量，ii）每个地区在相同时间跨度的月度报告发病率，iii）每个地区相同时间跨度的平均总人口。

隔间模型

我们通过假设发病率与易感人群（S）成正比，并且表示这种比例的参数β：与毒蛇的相遇频率来制定我们的区室模型。我们还实现了对该频率的正常随机噪声，即参数eps。此外，我们假设每次步骤中，一γ的毒液体（E）的比例从毒液中毒中恢复（图1A，详见S1文本）。第一个模型（模型1）是我们的零假设，其中气候协变量不调节这种相遇频率，但第二个模型可以。我们首先将这两个模型用于国家数据，方法是在独立模型中包括模型2最高和最低温度和降雨量的协变量。在第二个模型（模型2R：降雨，模型2MXT：最高温度，模型2MNT：最低温度）中，我们建立了β和气候协变量之间的关系，作为III型功能响应（见图1B）。

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图 1. 一般区室模型及提出的建模方案.

A. 一般隔间模型。我们的一般模型假设有两个群体：易感（S）和Venvenomed（E）。我们将从S到E的流量定义为每单位时间的新毒液病例，这是发生率。此关联取决于高斯噪声 （eps）、相遇频率参数（β，有关详细信息，请查看 [27]）和 S。通过假设一个常数总体，我们定义了一个仅依赖于 E 的离散模型。B. 区室建模方案。我们定义了这个方案来测试气候协变量对蛇咬伤发生率的影响。首先，我们通过比较接触率恒定的模型（模型1）与该接触率由III型功能响应调节的模型（模型2）来测试气候协变量是否驱动蛇咬伤发生率。在模型2中，我们测试了国家数据的三个气候协变量：最高温度，最低温度和降雨量。鉴于全国范围内只有降雨才能调节蛇咬伤的发生率，我们仅使用降雨变量进行了区域建模方案。然后，在模型 1 调整的数据优于模型 2 的区域（发病率不受气候协变量调节的区域）的区域，我们使用模型 3 测试了发生时间序列中与降雨无关的季节性。最后，在模型2R（以降雨为协变量的模型2）调整了更好数据的地区，我们通过使用模型4测试了这种降雨的季节性成分（降雨驱动的季节性）是否是这种关联的驱动因素。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010270.g001

之后，我们将模型拟合到我们定义的区域，以测试降雨如何调节蛇咬伤的发生率。我们没有在聚集区域中使用Model 2MXT和Model 2MNT，因为我们在国家数据中没有发现变量和发病率之间存在任何关系（见图2）。为了测试在降雨不驱动发病率的地区，发病率是否具有与降雨无关的季节性（模型1比模型2R调整的数据更好），我们提出了第三个模型（模型3），它使用4个B样条曲线：这里β是四个B样条曲线的线性组合。这些样条曲线是在一年中不同月份产生季节性峰值的函数（S1 文本中的视图图 A）。最后，模型4测试降雨的季节性成分（降雨驱动的季节性）是否是调节模型2R拟合数据优于模型1的区域蛇咬伤发生率的机制。为了提取降雨的季节性成分，我们使用基于[46]中描述的局部回归的算法。构成我们的建模方案的四个模型可以在图1B中看到。（有关详细信息，请查看 S1 文本）。

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图 2. 气候数据和建模方案的结果应用于国家数据。

我们显示了最佳模型（模型4）和具有温度协变量的模型（模型2MXT和模型2MNT）的结果，以获取国家数据。气候数据显示每个模型使用的气候协变量，参数调整后的模拟表示具有捕获发生率动态的最佳参数组合的模型。请注意，最佳模型（模型4）的AIC低于其他模型，并注意降雨驱动的季节性（虚线浅蓝色线）和降雨信号（深蓝色线）之间的差异。在模拟中，模型4比模型2MXT和模型2MNT捕获更好的发生季节性，其中模拟的中位数（虚线红线）相对恒定。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010270.g002

将区室模型拟合到蛇咬伤发生率数据。

我们假设隔室模型将蛇咬伤毒液的过程描述为部分观察到的马尔可夫过程（POMP），我们可以声明一个观察模型来估计数据报告的误差[44]。该观察模型是泊松过程，该泊松模型的平均值是S（易感人群）和E（受毒人群）之间的每月人流量。该流是报告的入射率，其建模为图1A中S和E之间箭头所示的表达式。

在估计具有最大可能性的参数之前，我们像对发病率一样对降雨进行了去趋势化[46]，并将降雨量在0到1之间进行了归一化。然后，我们通过迭代粒子过滤估计了最大化模型与数据之间可能性的参数，其中我们定义了模型参数值的生物学极限之间的参数空间。我们为参数空间中的每个点定义了一个随机游走，因此该算法计算了每个参数组合的可能性。最后，当可能性达到"全局"最大值时，该算法收敛（有关详细信息，请参阅S2文本）[44]。为了拟合模型，我们在R v. 4.1.1中使用了"pomp"包。(40).

最佳型号选择。

在计算了每个区域每个模型的可能性最大化的参数组合（查看下一节）之后，我们使用 Akaike 信息准则 （AIC） 比较了模型的性能，以权衡模型容量，以通过其参数数量来表示数据。由于该标准，我们能够为每个区域选择最佳模型，并避免冗余模型复杂性引起的过度拟合，并且我们使用2个AIC单位的模型间阈值来确定显着差异[51，52]。我们首先为每个地区选择了Model 1和Model 2R之间的最佳模型，因此，如果Model 2R的表现优于Model 1，那么降雨可以解释蛇咬伤的动态。然后，对于Model 2R优于Model 1的地区，我们使用Model 4来测试降雨驱动的季节性是否是两者关联的背后机制。最后，对于模型1优于模型2R（降雨量与蛇咬伤发生率之间没有关联）的地区，我们使用模型3来测试数据中任何与降雨无关的季节性。

结果

在哥伦比亚，每月报告201至422例毒液，平均每年3659例（最低：2010年3135例，2015年最多：4089例）。我们发现，报告的病例数量随着时间的推移而增加（Pearson相关系数：0.58，p值<0.05），这是报告系统和人口增长改进可能导致的结果，而不是实际发病率的增加。在国家数据中选择型号后，型号2MXT和型号2MNT的AIC值高于型号1（型号1的AIC：812.22，型号2MXT：819.31，型号2MNT：816.38）;因此，温度不能解释该国的发病率变化。另一方面，降雨的最佳模型是模型4（AIC：793.323），其中降雨驱动的季节性是调节该国蛇咬伤发病率动态的驱动因素（见图2）。

聚类算法根据最小David-Boulin星形指数值（0.74）和位于索引分布的第一个分位数的轮廓指数（6个聚类的Silhouette指数：0.46，最大Silhouette指数：12个聚类的0.5）[49]确定6个区域的最佳数量。已识别的星团如图A所示，在S2文本中，定义了区域：1.西南，2.安第斯太平洋，3.奥里诺科-亚马逊皮埃蒙特，4.亚马逊中部，5.东奥里诺科平原和6.加勒比海岸。

在定义了具有相似降雨模式的六个区域之后，我们为每个区域拟合了我们的区室建模方案。有趣的是，在该国6个地区，降雨量和发病率之间存在着不同的关联模式。例如，我们发现降雨不会在三个区域（区域1，2和4）中驱动蛇咬伤的发生率（见图3）。区域1和4的发病率没有季节性成分（模型1），而区域2具有与降雨无关的季节性成分（模型3）。另一方面，区域3、5和6的发病率与降雨驱动的季节性有关（模型4），表明降雨信号的季节性成分是调节蛇咬伤发病率动态的因素（见图4）。每个区域的调整模型的AIC值如表1所示。

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图 3. 降雨不会导致蛇咬伤发生率的地区的最佳模型。

降雨不能调节该国三个地区（1区、2区和4区）的蛇咬伤发病率。与降雨无关的季节性成分（模型 3）可调节区域 2 的蛇咬伤发病率。此分量依赖于 4 个 B 样条曲线（区域 2 中气候数据图中的虚线），与降雨量无关。区域 1 和 4 的最佳模型是模型 1，其中发病率没有季节性，与降雨无关。请注意区域 2 与区域 1 和 4 的模拟中位数（红色虚线）之间的差异，其中区域 2 的该中位数具有季节性峰值，而区域 1 和区域 4 则相对恒定。哥伦比亚国界的底图是从DIVA-GIS免费空间数据（https://www.diva-gis.org/datadown）获得的。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010270.g003

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图 4. 降雨导致蛇咬伤发病率地区的最佳模型。

降雨调节了该国三个地区，即3区、5区和6区的蛇咬伤发病率。对于所有区域，最好的模型是模型4，它将降雨驱动的季节性作为协变量（气候数据中的浅蓝色虚线）。请注意模拟的所有中位数（红色虚线）在全年中如何具有季节性峰值，从而显示降雨驱动的季节性与蛇咬伤发生率之间的关联。此外，很明显，6 区的发病率明显高于其他地区。哥伦比亚国界的底图是从DIVA-GIS免费空间数据（https://www.diva-gis.org/datadown）获得的。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010270.g004

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表 1. AIC 用于装配模型。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010270.t001

我们发现参数的置信区间决定了降雨量与蛇咬伤发生率之间的关联（查看S2文本中的表A）。在最佳模型为模型 1 的区域中，模型 2R（降雨为协变量的模型）中参数 K 的置信区间未确定，这取消了 III 类函数响应（查看 S2 文本中的表 A）。最后，我们发现，在降雨驱动的季节性调节蛇咬伤发病率的地区（区域3，5和6），旱季的病例减少，并且这些地区的月降雨量最小（区域3：7.02毫米，区域5：14.88毫米，区域6：2.73毫米）在旱季（见图4）。

讨论

我们的研究探讨了降雨和温度调节蛇咬伤发病率动态在哥伦比亚不同地区的作用。我们发现，在国家层面上，降雨驱动的季节性显着解释了有毒的季节性，而不是温度。然而，发病率与降雨之间的关联仅存在于季节性降雨模式明显的某些地区。我们的研究结果表明，全国蛇咬伤发病率有两个季节性峰值，由降雨驱动的季节性调节，第一个发生在4月至6月之间，第二个发生在10月左右（见图2）。在国家一级的这种关联可以在区域6（加勒比海岸和低马格达莱纳地区）中解释，占全国病例的54%：在该地区，发病率也表现出与降雨驱动的季节性的显着关联（见图4）。因此，仅根据国家结果推断蛇咬伤动态应谨慎进行：在区域2（安第斯和太平洋地区），毒液的峰值发生在年初，并且它们受到与降雨无关的季节性的调节，与国家趋势形成鲜明对比（见图3）。与其他使用全国发病率数据的关于蛇咬伤季节性的研究相反[15，16]，我们的研究通过分析区室模型所代表的假设来比较不同地区之间的蛇咬伤风险：国家汇总分析在很大程度上可以忽略蛇咬伤与时间驱动因素之间关联的地理异质性，如[40]所示。

哥伦比亚蛇咬伤风险的空间分布

通过查看零模型（没有降雨，温度或与降雨无关的季节性作为协变量，模型1），参数β表示"恒定"的蛇咬伤风险或与毒蛇相遇的频率，如[27]所述。因此，此参数的似然曲线（在 S2 文本中查看表 A）及其置信区间（在 S2 文本中查看图 B）可用于比较区域之间的风险：风险最高的区域（区域 1、3、4 和 5）存在 B。atrox [33，53]，而区域与B。asper（区域 2 和 6）是风险最低的区域。这种影响可能是由两个物种之间的生态差异引起的，这使得B。atrox比B更危险或更丰富。asper，或者通过经济或社会学差异，可以增加这些地区居民的蛇咬伤风险。可悲的是，该国有毒物种的生物学信息很少，因此很难确定这些高风险地区的原因[11，30，33，53，54]。

哥伦比亚蛇咬伤发病的时间模式

我们发现，降雨变异系数最高的地区决定了降水时间模式的季节性（区域3、5和6，见S2文本中的表B），其报告的发病率由降雨驱动的季节性调节，其中发病率在旱季下降（模型2R比模型1更好地解释了蛇咬伤的发生率）。因此，以明显的旱季和雨季为特征的降雨有很强的季节性决定了哥伦比亚蛇咬伤发病率与降雨之间的关系。因此，我们认为，在哥伦比亚，降雨是蛇咬伤动态的限制性资源：哥伦比亚蛇咬伤发病率与降雨之间的关联是通过明显的旱季介导的，这导致毒蛇的活动、丰度下降，最后是蛇咬伤风险的下降[37，55]。

另一个重要的时间序列季节性测量是季节性强度，它将时间序列的噪声分量的方差与季节分量的方差进行比较[33]。在我们没有发现降水与发病率之间存在关联的地区，降雨季节性强度要低得多;因此，这些地方的降雨信号是嘈杂的，没有明显的时间周期趋势（S2文本中的表B和S2文本中的图C）。需要澄清的是，1区有一部分位于太平洋，另一部分位于亚马逊河，这是两个不同的生态区，毒蛇的多样性不同，但降雨模式相似[33，53，56]。因此，毒蛇多样性和生态学的这些差异可以解释这个地方在发病时间序列上的高噪声。我们建议更深入地研究该地区降雨与发病率之间的关系，其中来自厄瓜多尔的数据可以帮助澄清该地区蛇咬伤发病率的动态，厄瓜多尔是该地区的邻国，在太平洋和亚马逊地区具有相同的物种组成[53]。

降雨与蛇咬伤发生模式之间关联的机制尚不清楚。然而，我们想提出三个不相互排斥的假设来解释这种结合：i）几种新热带蛇，包括Bothrops属的一些物种，其生殖周期与降水模式有关：妊娠雌性在雨季开始时生下新生儿，从而增加了毒蛇的丰度以及人类与毒蛇相遇的可能性[10，例如，在哥斯达黎加，Bothrops asper的繁殖周期是已知的，蛇咬伤发病的季节性是由该物种的种群动态驱动的[11，15]。这些动态可以解释在区域 2 中发现的与降雨无关的发病季节性，以及在第 6 区发现的发病率与降雨驱动的季节性之间的关联。然而，哥伦比亚的Bothrops asper种群与哥斯达黎加的种群在遗传上不同，因此两个种群之间的种群动态可能有所不同[57]。此外，众所周知，在巴西亚马逊地区，Bothrops atrox的生殖周期不是季节性的，在一年中的大部分时间里都会发生分娩[12]。这可以解释为什么蛇咬伤的发病率与4区（亚马逊中部）的降水或与降雨无关的季节性无关，但对于也存在Bothrops atrox的区域3和5，发病率由降雨驱动的季节性调节。ii）降水会影响毒蛇的生态，要么通过引起洪水来减少蛇和人类共享的未被淹没的区域，从而增加两个种群之间的接触，要么通过提高生态系统生产力：将有更多的猎物可用，因此蛇可能更活跃，从而增加蛇咬伤的风险[11]。iii）在雨季，农业和养牛的生产力提高，导致面临毒蛇风险的农民工人数量增加[58]。鉴于哥伦比亚不存在关于毒蛇的生态信息，必须进行实地调查，以确定这三个与降雨有关的事件如何影响蛇咬伤的发生时间模式并确定危险季节。

结语

我们的建模框架可以描述哥伦比亚蛇咬伤事件的动态。我们相信，这一建模框架可以很容易地在其他国家使用，以监测蛇咬伤的发病率，并在不断变化的环境中改善疾病管理。考虑具有不同降水模式的区域以确定空间异质性蛇咬伤动力学至关重要，最近在[40]中也通过统计建模解决了这个问题。这些结果表明，受蛇咬伤影响的国家如何确定在哪些地区和在何时需要更多的抗蛇毒血清，以及如何更准确地分配这种稀缺资源。这种战略分布有助于减轻疾病负担，因为大多数受蛇咬伤影响的地方抗蛇毒血清覆盖率不足[4，5，7，19]。此外，确定模型估计蛇咬伤时间模式背后的生态机制可以帮助制定预防策略，以减轻这种严重NTD的负担。

我们使用区室模型来了解蛇咬伤发生率的时间模式，方法是使用降雨、温度和与降雨无关的季节性成分作为解释变量。鉴于这些模型是健壮的，并且其结构基于疾病原因背后的可用知识，可以测试一些修改，假设和推断：我们鼓励研究人员使用这种建模方案来了解其他国家的蛇咬伤流行病学。例如，与统计建模相反，在我们的区室模型中，参数的估计值表示疾病生态学的特征（即，β的遭遇频率具有与毒蛇相遇次数的单位，每单位时间以蛇咬伤结束）。即便如此，我们的方法是通过数学建模更好地理解和预测蛇咬伤流行病学的第一步：流行病学模型是更精细的模型，明确使用有关蛇丰度的信息，而不是提到的环境代理，这可以处理我们方法中仍然存在的相关性 - 因果关系模糊性。*

流行病学模型已被用于由人畜共患病引起的几种被忽视的热带病，其中参与疾病传播的宿主的基本生物学是已知的，并且是建模的[59-62]。由于数学和生物学之间的这种协同作用，已经提出了更具体的控制方案来控制受感染人群的疾病负担[29，63-65]。因此，正如之前所提出的那样，毒蛇的生物学在蛇咬伤流行病学背后所起的作用很重要，但仍然被忽视：我们希望鼓励对毒蛇自然史的研究，以填补这一限制对蛇咬伤理解的巨大信息真空，并且可以通过包括毒蛇种群动态来用于产生更强大的流行病学模型。最后，必须采取跨学科方法，以减轻这种被忽视的热带病的高负担，并帮助实现世卫组织到2050年底将蛇咬伤死亡率降低30%的目标[66]。

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Compartmental models and B-splines.

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S1 文本。分区模型和 B 样条曲线。我们的模型基于质量作用定律，其中发生率将与人类与毒蛇之间的接触，这些接触将与两个种群丰度的乘法。这个模型可以在等式1中看到。入射=β一个断续器(1)这里β一个是两个人群之间的绝对接触率，S是易感人群，以及V将是毒蛇种群。鉴于我们不知道气候如何影响蛇咬伤发病率，如果是通过毒蛇种群动态（V） 或通过接触速率 （β?），我们合并了两者都在新参数中β，这就是我们表示与有毒物质相遇的频率蛇。此参数将取决于气候协变量 （C).此外，我们添加了一个高斯噪音 （断续器） 到此参数，因此我们的最终入射模型显示在等式 2 中。入射=e断续器β(C)S(2)为了建立一般流行病学模型，我们假设了易感人群（S） 和"毒液"人群（E），流量从何处S自E将是发病率。我们假设了一个恒定的恢复率E(γ），我们假设没有蛇咬伤造成的死亡。因此，我们的一般流行病学模型如等式3所示。dS断续器=γE?e断续器βCS;德断续器=e断续器β(C)S?γE(3)在此模型中，总人口 （N） 将等于S+E，并且它是恒定的。因此，我们可以替换S由N?E，我们可以将我们的系统简化为仅一个方程，如等式 4 所示。德断续器=e断续器β(C)(N?E)?γE(4)最后，我们可以离散化这个方程，以获得最终的一般流行病学模型，即如等式5所示。En+1=En+e断续器β(C)(Nn?En)断续器?γEn断续器(5)对于这个通用模型，我们首先在全国范围内生成了2个模型，以测试是否最大值。温度、最低温度或降雨量导致该国蛇咬伤的发生率。首先，对于模型1（等式6），接触速率将是恒定的，因此气候协变量不会调制蛇咬伤的发病率。对于模型2（等式7），接触速率将取决于气候协变量具有III型功能。我们从模型2中衍生出三种模型：模型2MXT的气候协变量是最高温度，模型 2MNT，其中气候协变量最小温度，以及模型 2R，其中气候协变量为降雨。型1:En+1=En+e断续器β(Nn?En)断续器?γEn断续器(6)12345678910111213141516171819202122232425262728293031

型2:En+1=En+e断续器β?((C+θ)2K+(C+θ)2)(Nn?En)断续器?γEn断续器(7)在此模型中，β?是比例常数，它将设置接触速率的平均值，θ是对去趋势化和正常化降雨的抵消，以及K是斜率的常数功能响应。鉴于在将Model2调整为国家数据温度后没有调节蛇咬伤发生率，我们在建模方案中未考虑此变量每个地区。因此，我们只使用降雨作为区域尺度的气候协变量。调整模型 1 和模型 2R 后，建模方案将回答降雨调制蛇咬伤的发病率。我们在模型1的地区寻找任何与降雨无关的季节性因素。通过定义模型3（等式8）。此模型将假定β仅取决于季节性，这是一个依赖于 4 个 B 样条 （b我） （查看 S1.1）。最后，回答是否季节性成分的降雨量（降雨驱动的季节性）是调节蛇咬伤信号的组成部分发生率，我们提出了模型4（等式9）。该模型与模型2相同，但气候协变量是降雨驱动的季节性（?Pn).型3:En+1=En+e断续器β?(∑我=14一个我b我)(Nn?En)断续器?γEn断续器(8)在此模型中，一个我是一个线性参数，表示每个季节性成分 （b我)在接触率中。型4:En+1=En+e断续器β?((?Pn+θ)2K+(?Pn+θ)2)(Nn?En)断续器?γEn断续器(9)季节性分量，取决于 B 样条 （b我），如图S1.1所示。3233343536373839404142434445464748495051

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S1 文本。 分区模型和 B 样条曲线。

本节包含模型的开发和说明。我们在建模框架中使用了四个模型来确定气候协变量与蛇咬伤发生率之间的关联，如图A所示。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010270.s001

（文档）

S2 文本。 参数估计和模型选择的设置、具有相似降雨模式的聚类区域、参数调整后的置信区间以及研究区域降雨的季节性参数。

我们使用泊松过程对数据收集进行建模，然后分两步使用粒子过滤算法来调整我们的建模方案以适应数据。此处将解释此过程。图A显示了聚类算法后降雨模式相似的区域的结果。表 A 显示了粒子滤波算法后所有模型中所有参数的置信区间。图 B 比较了 MODEL 1 在所有区域之间调整后的相遇频率，显示 Bothrops atrox 分布的区域共享最高值。表B显示了我们定义的区域中降雨量的季节性参数，图C包含聚类区域降雨的季节性分布。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010270.s002

（文档）

确认

我们感谢Juan Daniel Uma?a，Daniela Angarita，Norma Forero，Gabriela Navas和Carlos Cruz的团队合作进行初步统计分析，Alejandro Feged在项目开始时的支持，Mahmood Sasa和Camila Renjifo在研究分析期间的支持。

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