马德里非流行地区的小儿恰加斯病：十五年回顾（2004-2018）-厦门医学论文发表投稿

卢斯·亚迪拉·布拉沃-加列戈 ，劳拉·弗朗西斯科-冈萨雷斯 ，阿尔瓦罗·巴斯克斯-佩雷斯，米拉格罗斯加西亚-洛佩斯·霍特兰诺，罗赫略·洛佩斯·贝莱斯，路易斯·伊格纳西奥·冈萨雷斯-格拉纳多，马尔桑托斯，克里斯蒂娜?埃帕尔扎，安娜·贝伦·希门尼斯，玛丽亚·何塞·西列鲁埃洛，萨拉?吉伦，塔尼亚·费尔南德斯，伊西亚尔·奥拉巴列塔，[ ... ],玛丽亚·伊莎贝尔·冈萨雷斯-多美[ 查看全部 ]

出版日期： 2022年02月24日

抽象

背景

恰加斯病（CD）已成为一个新出现的全球健康问题，与个人从流行地区（拉丁美洲）移民到其他国家有关。西班牙是欧洲CD病例数量最多的国家。关于儿科克罗恩病，治疗不仅对年幼的儿童有更好的耐受性，而且具有更大的治愈可能性。本研究的目的是描述2004-2018年期间马德里自治区10家医院诊断出的儿科人群中CD的临床和流行病学方面，以及CD治疗对该人群的安全性和有效性。

方法/主要调查结果

进行了一项多中心、回顾性、描述性的研究。研究人群包括所有确诊为CD的18岁以下儿童。对于一岁以下的儿童，通过寄生虫学检测阳性（随后确认）或确认血清学阳性持续超过9个月进行诊断，对于一岁以上的儿童，则使用两种不同的阳性血清学检测。

包括51名儿童（59%为男性;50.9%在西班牙出生）。所有母亲都来自拉丁美洲。一岁以下患者的诊断中位年龄为0.7个月，1岁以上人群为11.08岁。只有一位病例出现症状性病程（粪样积水、出生时血流动力学不稳定、腹水、贫血）。94%的治疗完成。考虑到接受苯硝唑（47）的患者，AE记录为48，9%。在接受苯硝唑治疗的32例1岁以上患者中，18例（56.25%）出现不良事件，而在15例一岁以下患者中，5例（33.3%）出现不良事件。艾格丁（78.2%）的苯硝唑AE患者年龄在1岁以上（中位年龄11.4岁）。在接受硝呋替莫（9）治疗的患者中，AE报告了3例（33.3%）。

80%的一岁以下儿童被确认治愈，而年龄较大的儿童为4.3%（p<0.001）。35.3% 的患者出现随访损失。

结论/意义

自出生以来的克罗恩病筛查计划允许早期诊断和治疗，在一岁之前接受治疗的儿童的治愈率显着提高，不良事件的发生率较低。在这一脆弱人群中，因随访而失去的患者比例很高，这令人担忧。

作者简介

由原生动物克氏锥虫引起的恰加斯病传统上仅限于南美洲的流行地区（具有媒介传播），但由于移民，现在在欧洲（主要是西班牙）正在出现。

这种疾病的一系列特征条件其管理。它通常是无症状的（特别是在早期阶段），它可以从母亲传播给孩子（垂直传播），并且在年轻时或感染的早期阶段治疗更有效。由于这些原因，早期诊断和治疗受感染的儿童是重中之重。迄今为止，关于非流行地区儿科CD系列的出版物很少。在本文中，我们描述了非流行地区51例被诊断患有儿科CD的儿童的流行病学和临床特征，以及该患者群体中治疗的安全性和有效性。

我们发现大多数患者在诊断时无症状。当他们在一岁之前接受治疗时，治愈率明显更高（80%对4.3%的一岁以上儿童）。治疗不良事件尤其发生在年龄较大的儿童中，在这个年龄组（中位年龄为11岁）中很常见。

在这一脆弱人群中发生的随访中失去的患者比例很高，这也值得注意（在我们的案例中为35.3%）。作为我们研究的结论，我们强调需要对这种疾病进行系统筛查（育龄妇女，血清学阳性母亲的孩子），以降低垂直传播率，实现更高的治愈率和更好的治疗耐受性。

引文： Bravo-Gallego LY， Francisco-González L， Vázquez-Pérez á， García-López Hortelano M， López Bélez R， González-Granado LI， et al. （2022） 马德里非流行地区的小儿恰加斯病：十五年回顾（2004-2018）。PLoS Negl Trop Dis 16（2）：e0010232。https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010232

编辑 器： Walderez O. Dutra，巴西米纳斯吉拉斯联邦大学生物科学研究所

收到： 七月 15， 2021;接受： 二月 3， 2022;发表： 二月 24， 2022

版权所有： ? 2022 Bravo-Gallego et al.这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用，分发和复制，前提是注明原始作者和来源。

数据可用性： 所有相关数据都在手稿中。

资金： 作者没有为这项工作获得任何具体资金。

相互竞争的利益： 作者宣布不存在相互竞争的利益。

介绍

由原生动物寄生虫克氏锥虫引起的恰加斯病（CD）于2010年被世界卫生组织（WHO）列为被忽视的热带病（NTDs）之一。

然而，据估计，全世界有600万至700万人被感染[2]。由于近几十年来的移民流动，克罗恩病已经从局限于拉丁美洲的流行地区转变为一种可以在全世界诊断的疾病。

传统上，在流行地区，感染主要通过病媒传播发生。通过各国为控制寄生虫的媒介和输血传播而采取的行动取得了圆满的成果。这些举措导致这些传播方式的大幅减少[2]。垂直（母婴）传播是非流行国家的主要传播途径[3，4，5]。

在欧洲，西班牙是CD病例数最多的国家[6]。西班牙指南[7]建议对来自流行国家的孕妇、受感染母亲所生的孩子（最好从出生起）以及来自流行地区的所有儿童进行克罗恩病筛查，无论其年龄大小。对于受感染母亲所生儿童先天性克罗恩病的诊断，这些指南建议预先制定：聚合酶链反应 （PCR） 和/或出生时的微血细胞比容检测在第二次测定中重复进行，并在 9 个月大或之后进行血清学测定。如今，尽管这种筛查是推荐的，并且越来越普遍，但它并不普遍，因此未确诊的儿科病例仍在发生。

克罗恩病在儿童期和成年期通常无症状。该疾病有急性期和慢性期。在急性期之后，大多数感染者进入疾病的长期无症状阶段（称为"慢性不确定"）。晚期并发症，通常与克罗恩病相关，发生在慢性期，即"慢性确定性"，约占3/3的患者[8]。儿童的结局取决于治疗开始时的年龄。治疗不仅在年幼的儿童中耐受性更好，而且治愈的可能性也更大。

有两种已获批的CD药物：苄硝唑（选择）和硝呋替莫（替代治疗）。虽然没有随机临床试验比较苯硝唑和硝呋替莫，但苯硝唑通常更受欢迎，因为它具有更好的耐受性和组织渗透性，以及可能更高的有效性。[9]

关于非流行地区儿科CD系列的出版物很少[10，11]。患有克罗恩病的儿童特别容易受到伤害，这不仅是因为该疾病具有很高的致病潜力，而且还因为他们经常参与具有挑战性的社会经济状况，包括移民。[12]

本研究有两个主要目的。首先，描述在西班牙马德里自治区10家医院诊断出的儿科人群中CD的临床和流行病学特征。其次，描述治疗对该儿科人群的安全性和有效性。

患者和方法-厦门医学论文发表投稿

道德声明

该研究由医院大学伦理委员会审查和批准，Ramón y Cajal（2014）。

没有要求患者知情同意，因为这是一项回顾性，观察性，无风险的研究，适用于身份匿名的患者，符合现行立法。

在马德里自治区的10家公立医院进行了一项多中心、回顾性的描述性研究。

纳入标准

2004年至2018年期间，参与医院的所有18岁以下患者均被诊断患有CD。在马德里自治区以外诊断的患者被排除在外。

诊断标准

儿童在其生命的第一年：存在阳性寄生虫学测试，直接可视化 - 微血细胞比容 - 或更频繁地使用分子生物学方法 - 聚合酶链反应（PCR） - 随后确认，和/或确认阳性血清学持续超过九个月的生命（没有抗体滴度下降）。

我们考虑了该年龄组的这些诊断标准，因为在出生后的第一年，母体抗体的胎盘转移可导致血清学检测阳性，并且由于寄生虫血症水平高，寄生虫学方法足以诊断先天性疾病[13，14]。

一岁后，使用两种不同的CD血清学检测（酶联免疫吸附测定，化学发光分析或免疫色素沉着，取决于医院）进行诊断。如果这两种测试之间存在分歧，对于诊断，使用不同的技术（间接免疫荧光）进行第三次测定是必要的。

在西班牙出生且在出生后第一年（出生后）作出诊断的儿童，以及出生在西班牙且没有疫区旅行史或输血的儿童，无论诊断年龄如何，都考虑了垂直传播途径。

治疗不良事件（AE）的细节没有统一收集在医疗记录中。当症状不干扰患者的日常活动或不需要对症治疗时，我们将它们视为轻度;中度，当临床表现需要治疗或CD治疗中断/改变时，以及严重，当临床表现需要重大风险或产生后遗症时。

治疗反应被定义为在随访期间血清学检查结果呈阴性时治愈（经第二次测定确认）[7]。

统计分析

通过描述具有绝对数字和百分比的定性变量，以及具有均值和标准差的定量变量，或者描述具有中位数和四分位数范围的定量变量（如果变量不遵循正态分布）来执行。对于执行的所有测试，统计显著性设置为 0.05。统计分析是通过SPSS v.25程序（IBM SPSS Inc.，芝加哥，IL）完成的。

结果

确定了51例儿科CD（59%男性，41%女性）。26人（50.9%）出生在西班牙，25人（49%）来自流行地区。所有母亲都有拉丁美洲血统：94%（n = 48）来自玻利维亚，2%（n = 1）来自墨西哥，2%（n = 1）来自洪都拉斯，2%（n = 1）来自巴拉圭。在他们的孩子被诊断之前，他们都没有接受过克罗恩病的治疗，尽管有5人（10%）以前知道诊断。

诊断时的中位年龄为103.5个月（IQR：1，4-167）。他们的年龄从0岁到17岁不等。16例（31.4%）在一岁以下被诊断出来，该组的中位诊断年龄为0.7个月（IQR 0.09-1.54）。对于一岁以上的人（n = 35，68.6%），诊断年龄中位数为11.08岁（IQR：8.14-14.7）。按年龄组（1岁以下与1岁以上）细分的结果详见表1)

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表 1. 年龄比较表（<1岁与>1岁）。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010232.t001

根据患者和方法部分的定义，垂直传播在26例病例中被考虑（50.9%）。在这些西班牙出生的病例中，从出生开始的随访率为61.5%（16/26）。另外10例（38.4%）错过了早期诊断的机会（在一岁以上时被诊断出来）。他们（10人）都出生在2013年之前，即西班牙恰加斯病孕妇和儿童诊断和管理指南发布的那一年[7]。这十名患者中没有前往流行地区的旅行史，也没有既往输血史。他们的诊断（10/26）之所以得到证实，是因为当母亲被诊断出患有恰加斯病时，他们被转诊了。

在其余25个国家中，传播途径尚未确定，因为这些儿童不是在西班牙出生的，因此无法确定感染是通过垂直传播还是媒介传播发生的。

临床数据

儿科患者会诊/随访的理由是：22例母亲孕后血清学阳性（43%），12例孕产妇血清学阳性（23.5%），8例患者（15.6%），孕前血清学阳性母亲5例（10%），其余4例采用（7.8%）。

50例（98%）的临床表现无症状，仅有1例为症状，该病例在急性期被诊断为（胎儿水肿），先前报道[15]。这名儿童患有有症状的先天性恰加斯病（胎儿水肿、腹水、血流动力学不稳定、贫血），需要入住新生儿重症监护室。患者出生时PCR结果呈阳性，对苄硝唑治疗60天疗程反应良好，症状消退。

诊断测试-厦门医学论文发表投稿

在小于1岁的患者中，从出生开始跟踪（n = 16 15例（94%）通过PCR诊断（其中两例与微血细胞计数相关），确认血清学阳性超过9个月，而对于其余病例（6%），出生时未进行PCR，在10个月时通过血清学阳性持续诊断， 抗体滴度无降低。在一岁以上的患者（n = 35）中，对所有病例进行血清学检查（两种测定，不同的技术）进行诊断，与19例阳性PCR相关（54.3%）。

治疗和不良事件 （AE）

治疗开始于49名患者（两名患者在治疗前失去随访），并由48名患者完成（一名患者在治疗期间随访中丢失）。在完成治疗的48名患者中：47名最初接受苄硝唑治疗。一名患者从一开始就接受硝呋替莫治疗，原因是苯硝唑短缺问题。

考虑到接受苯硝唑治疗的患者（47例），在23例（48.9%）中发出了AE信号。在4，3%（1/23）的AE中是严重的（DRESS综合征），在56，5%（13/23）中被认为是中度的（药物必须暂时停止或更换），在39，1%（9/23）是轻度的。重度 AE 患者为一名 15 岁女孩，在开始用苯硝唑治疗 9 天后，临床表现与 DRESS 综合征相符。她需要住院并接受皮质类固醇和抗生素治疗。随后，通过淋巴细胞转化试验确认了对苯硝唑的致敏。她服用苯硝唑后表现出良好的进化，后来用硝呋替莫顺利地完成了治疗。

对于中度AE患者（13）：对于其中5例患者，治疗必须暂时停止，等待AE的改善或开始对症治疗（60%皮疹，40%中性粒细胞减少）和8例最初用苯硝唑治疗，后来由于AE（皮疹50%，中性粒细胞减少25%，皮疹+中性粒细胞减少25%）而改用硝呋替莫。

关于苯硝唑AE：14例（60.8%）为皮肤（皮疹），9例（39，1%）血液系统（贫血，中性粒细胞减少或嗜酸性粒细胞增多）和胃肠道症状（腹痛和恶心）在4例（17，4%）中描述。艾格丁（78.2%）的苄硝唑AE患者年龄大于一岁（中位年龄11.4岁）。在接受苄硝唑治疗的32名患者中，18例（56.25%）有不良事件，而15例（33.3%）有一岁以下的不良事件。

在接受硝呋替莫治疗的患者中（9），AE报告了3例（33，3%），所有患者年龄均超过1岁。其中两人出现皮疹和一人失眠，这归因于治疗。唯一一位接受硝呋替莫前治疗的患者没有AE。

后续工作

Eigtheen（18/51）患者（35，3%）在随访中丢失：在2例（4%）开始治疗之前（因为他们返回原籍国），在治疗期间（当他搬到另一个西班牙自治区时）中，1例（2%）。其余15名（29，3%）患者在完成治疗后丢失。

对于完成治疗并继续随访（n = 33）的患者：24（47%）继续监测（因为血清学尚未阴性），而9（17.6%）被认为治愈并出院。

在80%的一岁以下诊断患者中观察到治愈（至少两次测定的血清学阴性）（8/10），而1岁以上的患者中有4.3%（1/23），这种差异具有统计学意义（p <0.0001）。

在最后一次随访中血清学阳性的24名患者中：11名（45.8%）滴度下降（其中只有1名在出生后第一年内开始治疗），13名（54.16%）没有显示抗体滴度降低（其中12名在诊断时年龄超过一岁）。

该研究的患者流程图详见图1

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图 1. 研究的患者流程图。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010232.g001

对于所有PCR阳性的患者，治疗后变为阴性。PCR阴性（治疗结束后）的平均时间为4.5个月（范围：0.9-15.9）。治愈患者的平均随访时间（血清学检查结果为阴性的时间）为20.1个月（范围8-57）。

完成治疗并继续随访的33名患者的详细信息见表2。

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表 2. 继续随访的33名患者的治疗开始年龄，随访时间和结局。

https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0010232.t002

这33例患者的平均随访时间为57.8个月（范围8-168），中位时间为36个月（IQR 18.5-72）。

讨论

据我们所知，我们介绍了在非流行地区诊断，治疗和跟踪的最大的儿科CD系列之一，无论其来源如何。与其他已发表的系列文章[10，11]一样，在我们的研究中，玻利维亚是病例或其母亲最常见的原籍国。

作为我们研究的主要发现，我们强调需要执行CD筛查计划，以便进行早期诊断和治疗，因为大多数患者无症状。同样重要的是要强调早期治疗的chidren（小于一岁）的治愈率显着较高，并且该组的不良事件发生率也较低。这一脆弱人群的高随访损失率也值得注意。

重要的是，当母亲既往血清学阳性（我们系列中33.5%的患者）时，从出生起就进行儿童筛查[7]，以及需要研究这些母亲以前的孩子（在我们的系列中，43%的患者被如此诊断）。尽管如此，在西班牙出生的系列患者中，有38，4%的患者从出生起就没有被跟踪，可能是因为这种随访建议（包括出生时和1个月后的PCR和/或微血细胞比容检测，以及9个月或更晚的血清学测定）直到2013年才在我国发表[7]，并且他们都在今年之前出生。虽然以前已经有建议，但人们的认识可能较少。即使在今天，这种筛查也不是在所有医院系统地进行，尽管它正变得越来越普遍。

此外，避免疾病诊断不足的一个好策略是筛查初级保健流行地区的人，特别是育龄妇女。在妊娠前治疗该疾病至关重要，因为它可以降低甚至预防先天性传播率[7，16，17]。在我们的工作中，在10%的病例中，即使母亲在怀孕前知道诊断，她们也没有接受治疗。

另一个应特别注意的群体是移民人口和来自拉丁美洲的国际收养儿童[18]。在我们的病例系列中，7%的患者是通过跨国收养咨询的筛查来诊断的。

当儿童期存在垂直传播或其他传播途径时，CD通常无症状。在我们的病例中，98%的患者在诊断时没有出现提示性疾病的症状

对于先天性感染患者，出生时出现症状，这些症状可能各不相同，通常累及多个器官和系统，如本系列研究中唯一有症状的患者[15]。

在已发表的非流行地区儿科年龄组患者的系列研究中，大多数病例也无症状[10，11，19]。-厦门医学论文发表投稿

在他们的工作中，Fumadó等人[10]描述了一系列22例病例，其中5例为先天性传播，均无症状，主要来自玻利维亚。Rodriguez-Guerineau[11]等人报告了在西班牙和瑞士诊断或治疗的45例恰加斯病病例，只有一例有症状的病例，在疾病的慢性期有胃肠道并发症（巨食管）。在我们的系列中，没有巨食管或巨结肠的病例。

在他们最近的论文中，Simón等人[19]描述了儿科人群中40例恰加斯病病例，他们报告说，急性期的12名儿童中只有3名出现恰加斯病的体征和症状：出生时体重低，肝脾肿大，呼吸窘迫，心肌炎，贫血和黄疸。

由于通常的无症状病程，制定早期诊断疾病的筛查计划尤为重要。

在出生后的第一年，血清学检测阳性可由胎盘转移母体抗体引起。因此，诊断应基于直接寄生虫检测方法（PCR 或血涂片检查-微血细胞比容），以便在获得阳性结果时能够开始早期治疗。此外，这些检查在这一时期更敏感，因为急性感染期表现为更高的寄生虫血症[14]。对于在我们系列研究的这个年龄范围内诊断出的患者，94%的患者通过寄生虫学检查进行了诊断。

在所有对1岁以下感染患者进行PCR的病例中，均未发现假阳性（9月龄后确认血清学检测阳性），与其他研究一致[5]

对于一岁以上的患者，如成人，血清学检查仍然是最常见的诊断方法。

在50-70%的病例中，儿科年龄的治疗耐受性良好且有效，因此可以降低并发症和未来垂直传播的风险[17]。苄硝唑是CD的首选治疗（本系列研究中98%的接受治疗患者的首选治疗选择），硝呋替莫是正常的二线治疗选择[7]。苯硝唑可治愈出生后第一年治疗的高达100%的先天性感染患儿，急性感染患儿的治愈率为76%，在成年慢性病患者中降至9-15%[9]。硝呋替莫在儿童中的治愈率约为86%，在成人中约为7-8%[9]。

最近，硝呋替莫的儿科制剂已被批准，将来也可能用作一线治疗。

根据其他研究（Rodriguez Guerineau等人，西蒙等人），血清学的否定性，因此在我们的系列中治愈，在其生命的第一年内诊断和治疗的患者组中明显更大。我们强调一岁以上人群的治愈率较低，可能是由于诊断时中位年龄较高（11.08岁）。当感染没有及时诊断时，儿童进入克罗恩病的慢性期，他们需要更长的时间随访，以达到治愈标准。

评估克罗恩病治疗反应的主要局限性（在 1 岁以上的患者中，如成人中）源于需要长期随访（数年到数十年），以证明从阳性抗体到血清学阴性血清学的血清学检测。已经提出了替代的早期治愈标志物，例如降低总抗克氏锥虫抗体滴度或ELISA抗F2/3[20]，但如今CD治愈的唯一标准是血清倒置[9]。

在我们的病例中，在继续随访的33名患者中，虽然只有9名患者（27，2%）由于血清学阴性而被认为治愈，但11例（33.3%）的抗体滴度下降，并且当随访期延长时，最终可能会变为阴性。

我们的结果与Rodriguez-Guerineau等人的系列研究结果相似，他们描述了与治愈率相关的唯一因素是诊断和治疗时的年龄（p = 0.008），发现一岁以下儿童的治愈率为100%，而在这个年龄以上的人中只有4.2%（中位年龄： 4年）。

在流行地区发表的其他儿科系列文章中[21]，血清转换的结果各不相同（从5%到90%），原因不同（不同的寄生虫谱系，不同的年龄组和治疗后随访的不同时间以及自疾病急性期以来的不同时间）。

与成人相比，儿童对治疗的耐受性更好（AE率较低）[22，23]，特别是在7岁以下患者中给药时。在一项针对107名接受苯硝唑治疗的克罗恩病患者的研究中[24]中，41%的病例描述了AE，其中77.3%为7岁以上的儿童。

在我们的患者系列中，近50%的病例报告了苯硝唑引起的AE，在一岁以上的儿童中更常见（78.2%的苄硝唑AE患者），中位年龄为11.4岁。在接受苯硝唑治疗一年以上的32例患者中，有18例（56.25%）有不良事件，而在15例一岁以下患者中，有5例（33.3%）有不良事件。

我们的研究存在一些局限性，首先是由于其回顾性，并且因为它在随访中占损失的很大比例（35%），高于非流行地区的其他系列[9]，尽管在我们研究的条件下，少数出版物提供了此信息。我们认为，这一数字在很大程度上归因于所研究人群的特征（移民人口有时难以去医疗预约或返回原籍国）[25]。这种高损失率令人关切，应努力加以改进。

另一个限制可能是不同医院之间血清学技术的可变性。此外，随着时间的推移，一些医院改变了这项技术。因此，检测抗体的能力可能不同，此外，新的血清学技术检测较低水平的抗体。这加强了探索这种疾病的新治愈标志物的必要性，比传统的血清学更准确。

平均随访时间是异质性的，这取决于诊断年份的患者，特别是对于没有治愈标准的患者。尽管总共有一个最短的随访时间，直到至少进行了两次血清学检查。这代表了该研究的另一个局限性，并可能影响结果的解释，因为可能一些血清学滴度下降的患者通过延长随访最终完全符合治愈标准。

然而，它提供了非流行地区最大的儿科CD患者系列之一的数据，强调了早期诊断和治疗的重要性，以实现更高的治愈率，特别是在一岁以下的儿童中。我们还强调，在我们系列研究的1年以上儿科人群中，AE的治疗率相当可观，高于其他研究[19]。

需要进行具有较长随访期的前瞻性研究，以更准确地确定儿科年龄的治疗反应特征和成年期的未来并发症。

引用

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