《皮质网络在人类语音生成过程中处理听觉错误信号，以保持流畅性-厦门畜牧期刊杂志论文发表》期刊简介
皮质网络在人类语音生成过程中处理听觉错误信号，以保持流畅性-厦门畜牧期刊杂志论文发表
木格·奥兹克 ，维尔纳·道尔，奥林·德文斯基，阿丁·弗林克
出版日期： 2022年02月03日
抽象
听到自己的声音对于流畅的语音产生至关重要，因为它可以实时检测和纠正发声错误。这种行为被称为言语的听觉反馈控制，在从口吃到失语症的各种神经系统疾病中受损;然而，潜在的神经机制仍然知之甚少。语音运动控制的计算模型表明，在语音产生过程中，大脑使用运动命令的传出副本来生成语音输出的内部估计。当实际反馈与此内部估计值不同时，将生成一个错误信号以更正内部估计值并更新必要的电机命令以产生预期的语音。我们能够在延迟听觉反馈（DAF）范式期间使用神经外科参与者的皮质电图记录来定位听觉错误信号。在这个任务中，参与者在产生单词和句子时听到他们的声音时会延迟时间（类似于电话会议上的回声），众所周知，这会通过导致人类缓慢和口吃般的言语来破坏流畅性。我们观察到听觉皮层的显着反应增强，随着反馈延迟的持续时间而缩放，表明听觉语音错误信号。紧随听觉皮层之后，背侧中央前回（dPreCG）是一个以前没有参与听觉反馈处理的区域，表现出明显相似的反应增强，表明两个区域之间存在紧密耦合。至关重要的是，dPreCG中的反应增强仅在长话语的发音期间发生，因为产生的语音和重复的反馈之间存在持续的不匹配。这些结果表明，dPreCG在语音产生过程中处理听觉错误信号以保持流畅性方面起着至关重要的作用。
数字
Fig 7Fig 8Fig 1Fig 2Fig 3Fig 4Fig 5Fig 6Fig 7Fig 8Fig 1Fig 2Fig 3
引文： Ozker M，Doyle W，Devinsky O，Flinker A （2022）皮层网络在人类语音产生过程中处理听觉错误信号以保持流畅性。PLoS Biol 20（2）：e3001493。https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001493
学术编辑： Jennifer K. Bizley，伦敦大学学院，英国
收到： 八月 20， 2021;接受： 十一月 24， 2021;发表： 二月 3， 2022
版权所有： ? 2022 Ozker 等人。这是一篇根据知识共享署名许可条款分发的开放获取文章，该许可允许在任何媒体上不受限制地使用，分发和复制，前提是注明原始作者和来源。
数据可用性： 所有行为和神经数据文件都可以从Flinker Lab Github存储库（https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback）获得。
资金： 这项研究得到了NIH（F32 DC018200 Ruth L. Kirschstein博士后奖学金，来自国家耳聋和其他沟通障碍研究所的M.O.和R01NS109367从国家神经疾病和中风研究所到A.F.）和NSF（CRCNS 1912286到A.F.）以及Leon Levy基金会奖学金（到M.O.）的资助。资助者在研究设计，数据收集和分析，出版决定或手稿准备方面没有任何作用。
相互竞争的利益： "作者已经宣布不存在竞争利益。
缩写： CT，计算机断层扫描;DAF，延迟的听觉反馈;dPreCG，背侧中央回;DTW，动态时间扭曲;ECoG，皮质电图;脑电图，脑电图;罗斯福，误发现率;IFG，下额叶回;蒙特利尔神经学研究所MNI;NMF，非负矩阵分解;后CG，后中央回;SMG，上缘回;STG，上颞回;TTL，晶体管-晶体管逻辑;vPreCG，腹侧中央回
介绍
人类语音产生受到其产生的听觉反馈的强烈影响。当我们说话时，我们会持续监控我们的声音输出并调整我们的发声以保持流畅。例如，当听觉反馈在存在背景噪音的情况下被掩盖时，说话者会不由自主地提高声音以使其更可听[1，2]。同样，当说话者听到自己有延迟（例如，语音延迟或电话会议中的回声）时，他们通过放慢速度和重置语音来补偿听觉反馈延迟。这种对人类发声的补偿性调整为实时检测和纠正声音错误的机制提供了证据。异常的听觉反馈控制与各种疾病有关，包括口吃、失语症、帕金森病、自闭症谱系障碍和精神分裂症[3-7];然而，这个动态系统的神经基础仍然知之甚少。
言语运动控制的预测模型表明，大脑使用声乐运动命令的传出副本在语音产生期间生成语音输出的内部估计。当这种内部估计与感知的（重新产生的）听觉反馈不匹配时，听觉反应会增强以编码不匹配。然后将该听觉错误信号传递到人声运动区域，以便实时校正发声，以产生预期的语音[8-10]。
为了支持这些模型，非人灵长类动物的电生理学研究表明，当听觉反馈的频率在发声过程中发生改变时，听觉神经元的活动增加[11]。人类研究中的行为证据表明，当元音的共振峰频率或基频（音高）移动时，说话者会向相反的方向改变其声音输出，以补偿频谱扰动[12-14]。与非人类灵长类动物研究一致，人类神经外科记录以及神经影像学研究表明，这些反馈诱导的声音调整伴随着听觉区域神经反应增强[15-17]。
操纵听觉反馈的频谱特征的另一种方法是通过实时延迟语音的反馈来改变其时间特征，称为"延迟听觉反馈（DAF）"。DAF于20世纪50年代首次被描述，它严重破坏了语音流畅性，导致语速变慢、停顿、音节重复以及音高或强度增加[18-20]。此外，对DAF的易感性较高，见于自闭症谱系障碍、非流利性原发性进行性失语症、精神分裂症和其他神经系统疾病[4-6]。有趣的是，DAF可提高口吃患者的言语流利度，是口吃和帕金森病言语治疗的一种治疗方法[21-23]。虽然这些行为效应已经在正常和临床组中得到了广泛的研究，但只有少数神经影像学研究调查了神经反应。研究表明，与正常听觉反馈条件相比，延迟反馈期间双侧后上皮质的反应增强[24-26]。然而，语音产生和再赋能反馈处理背后的皮质网络的确切时间动态和空间分布仍然未知。
为了解决这个问题，我们利用了皮质电图（ECoG）出色的空间和时间分辨率。使用ECoG，我们从15名癫痫患者那里获得了直接的皮质记录，同时他们大声朗读单词和句子。当他们说话时，我们录制了他们的声音，并通过耳机同时（无延迟）或延迟（50，100和200毫秒）回放给他们。在行为上，我们发现参与者放慢了他们的说话速度以弥补延迟，并且在产生句子时会更深刻地这样做。在神经上，包括时间，顶叶和额叶位在内的大型语音网络的活动显着增加，这些位点随着反馈延迟的持续时间而扩展。至关重要的是，当言语减慢并变得努力时，先中央回的背侧分裂优先在早期招募以支持持续的发音。据我们所知，我们引入了第一个具有侵入性人类电生理学的时间延迟反馈处理研究，其中我们揭示了人类发声补偿性调整的神经机制的细粒度时空动力学。
材料和方法
参与者信息
所有实验程序均得到纽约大学医学院机构审查委员会的批准，该委员会按照《赫尔辛基宣言》中表达的原则运作。共有15名神经外科癫痫患者（8名女性，平均年龄：34岁，2名右，9名左和4名双侧半球覆盖）植入了硬膜下和深度电极，提供了参与研究方案的知情同意。所有同意均以书面形式获得，然后在实验开始前再次口头请求。电极植入和定位完全由临床要求指导。共有3名参与者分别同意进行更高密度的临床网格植入，这为底层皮层提供了更密集的采样。
实验设置
参与者在癫痫监测单位的医院病床上休息时接受了测试。视觉刺激呈现在与参与者保持舒适距离的笔记本电脑屏幕上。通过耳机（床用电话耳式睡眠耳机第3代，Dubs Concepts LLC，美国俄勒冈州）呈现听觉刺激，并使用外部麦克风录制参与者的声音（Zoom H1 Handy Recorder，Zoom Corporation，东京，日本）。
达夫实验-厦门畜牧期刊杂志论文发表
实验包括一个单词阅读会话和一个句子阅读会话。在单词阅读过程中总共使用了10个不同的3音节单词（例如，文档），在句子阅读过程中使用了6个不同的8个单词（例如，谷物添加了维生素和营养素）。文本刺激在屏幕上以视觉方式呈现，并指示参与者大声朗读它们。当参与者发言时，他们的声音是使用笔记本电脑的内置麦克风录制的，使用自定义脚本（MATLAB，Psychtoolbox-3，The MathWorks Inc.，Massachusetts，USA）以4种不同的量（无延迟，50，100和200毫秒）延迟，并通过耳机播放给他们。标记刺激开始的晶体管 - 晶体管逻辑（TTL）脉冲，延迟反馈语音信号（参与者听到的）和实际的麦克风信号（参与者说话的内容）被馈送到脑电图（EEG）放大器作为辅助输入，以便与EEG样本同步获取它们。具有不同反馈延迟量（每个延迟重复18至60次）的试验随机呈现，中间间隔至少为1秒。
电子控制录像
从嵌入在柔性硅片（直径为2.3 mm的裸露表面，8×8个网格阵列和4至12个接触线性条，10 mm中心到中心间距，Ad-Tech Medical Instrument，美国威斯康星州拉辛）和穿透深度电极（直径1.1 mm，5至10 mm中心间距1×8或1×12个触点）中植入的硬膜下铂铱电极记录了ECoG， 广告技术医疗器械）。三名参与者同意植入研究混合网格，其中包括标准临床接触（16×8个网格之间的64个附加电极，在8个方向×8个方向上有64个2mm宏观触点，中间有64个1mm微触点，在宏观接触之间提供10mm的中心到中心间距以及微观/宏观接触之间的5mm中心到中心间距， PMT，美国明尼苏达州钱哈森）。使用2种放大器类型中的1种进行录制：NicoletOne放大器（Natus Neurologics，Middleton，Wisconsin，USA），带通滤波范围为0.16至250 Hz，并以512 Hz进行数字化。使用面向颅骨切开部位附近颅骨的2接触硬膜下条作为记录的参考，并将类似的2接触带拧在颅骨上用于仪器地面。ECoG和实验信号（标记屏幕上视觉刺激出现的触发脉冲，来自语音记录的麦克风信号以及参与者通过耳机听到的听觉回放信号）由EEG放大器同时采集，以提供完全同步的数据集。对录制的麦克风和反馈信号进行了分析，以确保我们的 MATLAB 代码对时间延迟的操纵产生了预期的延迟。
电极定位
受试者空间以及蒙特利尔神经学研究所（MNI）空间的电极定位基于使用刚性体转化进行术前（无电极）和术后（带电极）结构MRI（在某些情况下，根据临床要求采用术后计算机断层扫描（CT））进行共注册。然后将电极投射到皮层表面（术前分割表面），以纠正先前程序后水肿诱导的移位[27]（MNI空间的配准基于非线性DARTEL算法[28]）。电极的参与者内解剖位置基于参与者术前MRI的自动FreeSurfer分割。所有中尾上颞回（STG）电极均归为STG，所有副翅和三角回电极均归为下额叶回（IFG）电极。将z坐标小于±40的中央前电极分组为腹侧中央前回（vPreCG），将z坐标大于或等于±40的离心前回与位于尾中额回的电极一起分组为背中央前回（dPreCG）。
神经数据分析
通过从每个电极的信号中减去所有电极的平均信号（在抑制由线路噪声，与皮层接触不良和高振幅偏移引起的伪影的电极之后）来计算通用的平均参考。来自每个通道的连续数据流被划入试验（对于单词刺激，从?1.5秒到3.5秒，对于相对于言语开始的句子刺激，从?1.5秒到5.5秒）。滤除60、120和180 Hz的线路噪声，并使用多锡塔法（MATLAB，FieldTrip工具箱）将数据转换为时频空间，并具有3个Slepian锥度;频率窗口从10到200 Hz;频率步长为5 Hz;时间步长为10毫秒;200毫秒的时间平滑;频率平滑度为 ±10 Hz。刺激发作后每个时间点的高伽马宽带响应（70至150 Hz）测量为信号与基线相比的百分比变化，基线计算在刺激开始前-500至-100毫秒的所有试验中。通过计算响应曲线全宽四分之一最大值处的时间差来测量每个电极的高伽马响应持续时间。
电极选择
我们在15名参与者中记录了1，693次硬膜下和608次深度电极接触。检查电极是否具有定义为显着高伽马宽带响应的语音相关活动。对于DAF读字任务，响应显著增加的电极（p<10?4，未配对 t 检验）相对于基线周期（?1 至 ?0.6 秒）在语音开始之前（?0.5 至 0 秒）或之后（0 至 0.5 秒），同时在选择这些时间窗口期间具有较大的信噪比（μ/σ > 0.7）。对于 DAF 句子阅读任务，应用了相同的标准，只是语音发作后的时间窗口较长（0 到 3 秒）。首先分别对每个任务进行电极选择，然后进一步分析两个任务通常选择的电极。
聚类分析
非负矩阵分解（NMF）用于识别语音产生过程中不同大脑区域的主要反应模式。NMF是一种无监督降维（或聚类）技术，它揭示了数据中的主要模式，而无需指定任何特征[29]。我们使用来自 DAF 单词读取任务的数据执行聚类分析，因为该数据集包含大量试验。我们通过连接试验和电极来组合所有参与者的反应，形成一个大数据矩阵A（按时间点排列的电极）。矩阵 A 通过最小化 A 和 W*H 之间的均方根残差（MATLAB 中的 nnmf 函数）分解为 2 个矩阵 W 和 H。基于2个集群进行分解，以代表大脑中2个主要预测的语音相关组件：听觉和运动。
断续器分析
在句子阅读任务中，提出了6个不同的句子（例如，句子#1："谷物用维生素和营养素强化"）。对6个不同的句子刺激分别进行动态时间扭曲（DTW）分析。首先，语音频谱图是每个句子刺激的频率平均值。然后，对相同句子刺激的试验（例如，在没有延迟的情况下呈现句子#1的试验）平均平均频谱图。然后，执行DTW以比较无延迟和200毫秒延迟条件（例如，无延迟的句子#1与具有200毫秒延迟的句子#1）的平均频谱图，并将所得到的扭曲路径应用于每次试验的神经响应信号。最后，对每个句子刺激的转化神经反应进行平均。执行此过程是为了比较导致最大神经反应差异的2种条件（无延迟与200毫秒延迟）。
统计分析
DAF对语音行为的影响是通过以单词和句子的发音持续时间为因变量，延迟条件作为自变量的1元方差分析来确定的。参与者被介绍为解释重复措施的一个因素。为了确定条件之间神经反应幅度的显着差异，使用延迟条件作为自变量，在所有电极上对所有试验进行单因子方差分析，比较了指定时间窗口内的平均高伽马活性。同样，通过使用响应持续时间作为因变量和延迟条件作为自变量，在参与者之间执行单因子方差分析来确定神经反应持续时间的显着差异。为了评估记录位置对DAF的敏感性，计算了每个电极的神经反应和延迟条件之间的Spearman相关性。为了比较单词和句子阅读任务的DAF灵敏度，使用配对t检验比较了电极的灵敏度指数。为了揭示在句子阅读任务期间对DAF的响应增强如何随时间变化，在每个时间点执行了单因子方差分析或成对t检验。然后使用错误发现率（FDR）方法纠正多重比较[30]。
结果
参与者（N = 15）执行单词阅读任务（单个3音节单词），同时通过耳机（无延迟）或延迟（50，100和200毫秒）向他们播放声音的听觉反馈，这种范例称为DAF。我们首先分析了参与者的语音记录，并测量了不同延迟量下的发音持续时间，以确定DAF的行为效应（图1A）。关节持续时间随延迟略有增加：参与者的平均关节持续时间分别为0.698，0.726，0.737和0.749毫秒，无延迟，50，100和200毫秒延迟条件（图1B，方差分析：F = 7.76，p = 0.015）。
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图 1. 使用 DAF 阅读单词时的行为和神经反应。
（A）单个参与者在DAF条件下表达单词的语音频谱图。（B）DAF条件下单词的平均发音持续时间，平均参与者。误差线在参与者上方显示 SEM。（C）单个参与者的左半球大脑的皮质表面模型。灰色圆圈表示植入的电极。红色突出显示的电极位于 STG （G22） 和 vPreCG （G108） 上。（D）在DAF条件下（颜色编码）听觉电极（G22）中对单词发音的高伽马响应。阴影区域表示试验中的 SEM。（E） 在 DAF 条件下，电机电极 （G108） 对单词发音的高伽马响应（颜色编码）。阴影区域表示试验中的 SEM。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈;SEM，均值的标准误差;STG，上颞回;vPreCG，腹侧中央前回。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001493.g001
为了量化神经反应，我们使用高伽马宽带信号（70至150 Hz;参见材料和方法），这是一种广泛使用的皮质活动指标，与潜在的神经元峰值率相关[31-33]。在电极中出现了两种响应模式，这些模式在语音产生过程中显示出显着的活动（ 材料和方法中的电极选择）。在第一个模式中，显示在位于STG中的代表性听觉电极上（图1C），神经反应在言语发作后开始，其振幅随延迟显着增加（图1D，方差分析：F = 37，p = 1.55×10?8).在第二种模式中，显示在位于vPreCG中的代表性运动电极上（图1C），神经反应在言语发作之前开始，其幅度不受延迟影响（图1E，方差分析：F = 0.084，p = 0.772）。该结果表明，DAF影响了参与语音处理的听觉位点的神经反应。
为了表征大脑中的2种主要反应模式，我们选择使用一种无偏见的，数据驱动的方法，该方法不会对响应的选择施加任何假设或限制。我们使用NMF算法对所有延迟条件、脑部位和受试者的神经反应进行了无监督聚类分析[29，34]。聚类分析确定了由2个不同的聚类表示的主要响应模式，这证实了我们在单个参与者中显示的代表性结果（图1C-1E）以及对参与者数据的视觉检查。第一个响应模式（聚类1，N = 125电极）在言语发作后开始，并在320毫秒处达到峰值，达到振幅变化的115%。第二种响应模式（簇2，N = 253电极）在语音开始前约750毫秒开始，并在语音开始后140毫秒达到峰值，达到振幅变化的60%（图2A）。这2个簇具有明显的解剖分布（图2B）：簇1主要局限于STG，提示听觉功能，而簇2定位于额叶皮质，提示运动前和运动功能。
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图 2. 使用 NMF 进行聚类。
（A）在无监督NMF提供的2个簇中的电极上平均的高伽马响应。阴影区域表示试验中的 SEM。（B）模板脑左半球显示的2个簇中电极皮层的空间分布。（C）在DAF条件下对组1中电极平均的单词发音的高伽马响应。阴影区域表示试验中的 SEM。（D）在DAF期间对单词发音的高伽马响应，在聚类2的电极上平均。阴影区域表示试验中的 SEM。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈;NMF，非负矩阵分解;扫描电镜，均值的标准误差。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001493.g002
接下来，我们研究了 DAF 对这 2 个集群的影响。神经反应的幅度随着聚类1中的延迟而显着增加（图2C，方差分析：F = 5.35，p = 0.02），但在聚类2中没有（图2D，方差分析：F = 1.65，p = 0.2）。神经反应的持续时间没有显示任何一个簇的显着增加（方差分析：F = 1，p = 0.32对于聚类1和F = 0.01，p = 0.92对于聚类2）。
用DAF阅读单词会稍微延长发音持续时间，虽然它增加了听觉区域的神经反应，但它不影响运动区域的反应。我们假设更长，更复杂的刺激可能会引发更强的行为反应，并且当关节受到强烈影响时，运动区域将显示DAF的影响。为了验证这一预测，我们进行了另一项实验，其中参与者在DAF期间大声朗读句子。事实上，在DAF期间表达较长的语音片段（8个单词的句子）导致显着更强的行为效应（图3A;有关详细的语音错误分析，请参阅S1 Text）。关节持续时间随延迟显著增加：参与者的平均关节持续时间分别为2.761、2.942、3.214和3.418秒，无延迟，50-、100和200毫秒延迟条件（图3B，方差分析：F = 20.54，p = 0.0005）。
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图 3. 使用DAF阅读句子时的行为和神经反应。
（A）单个参与者在DAF条件下发音句子的语音频谱图显示发音持续时间显着增加。（B）在DAF条件下，参与者的平均句子表达持续时间，显示出持续时间的显着影响。误差线在参与者上方显示 SEM。（C）单个参与者的左半球大脑的皮质表面模型。灰色圆圈表示植入的电极。红色突出显示的电极位于 STG （G22） 和 vPreCG （G108） 上。（D）在DAF条件下（颜色编码）听觉电极（G22）对句子发音的高伽马响应。阴影区域表示试验中的 SEM。（E） 在 DAF 条件下，电机电极 （G108） 对句子发音的高伽马响应（颜色编码）。阴影区域表示试验中的 SEM。（F） 在 DAF 条件下，对句子发音的高伽马响应，在聚类 1 中各电极之间平均。阴影区域表示试验中的 SEM。（G） 在 DAF 条件下，对句子发音的高伽马响应在聚类 2 中各电极的平均值。阴影区域表示试验中的 SEM。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈;SEM，均值的标准误差;STG，上颞回;vPreCG，腹侧中央前回。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001493.g003-厦门畜牧期刊杂志论文发表
接下来，我们检查了位于STG中的代表性听觉电极中对DAF的神经反应（图1C和3C），发现神经反应幅度随延迟显着增加（图3D，方差分析：F = 48.28，p = 7.8 ×10?17).在位于vPreCG中的代表性运动电极（图1C和3C）中，神经反应在言语发作之前就开始了，其振幅不受延迟的影响（图3E，方差分析：F = 0.29，p = 0.83）。然后，我们检查了我们之前确定的2个电极簇中的神经反应（图2B）。当在DAF期间阅读单词时，神经反应的振幅在簇1中随着延迟而增加，但在聚类2中没有（图2C和2D）。然而，当在DAF期间阅读句子时，两个簇中的神经反应都显示出持续的效应（图3F和3G，方差分析：F = 18，p = 2.95×10?5对于聚类 1，F = 4.8，对于聚类 2，p = 0.03）。此外，当在DAF期间阅读单词时，两个簇中的神经反应持续时间均未显示出显着的延迟效应。然而，当在DAF期间阅读句子时，两个簇中的神经反应持续时间显着增加，延迟与DAF对发音持续时间的显着行为影响平行（方差分析：F = 21.6，p = 10?5对于聚类 1 且 F = 35.5，p = 10?8对于群集 2）。
我们的聚类分析确定了2个反应成分，这些成分在解剖学上大多是不同的，反映了对自我生成的语音的听觉反应和对发音的运动反应。听觉组件的独特之处在于，在单词阅读和句子阅读过程中都表现出增强的反应，DAF可能代表听觉错误信号。响应增强作为反馈延迟的函数而改变，这表明听觉错误信号不仅编码预期和感知语音之间的不匹配，而且对不匹配的数量敏感。为了量化误差信号，我们通过测量延迟条件与神经反应之间的逐个试验Spearman相关性来计算每个电极的灵敏度指数，该相关性在单词的0到1秒和句子的0到3秒的时间窗口内平均。灵敏度值较大，表明随着延迟的增加，响应增强强烈。
比较单词阅读和句子阅读任务的灵敏度指数表明，dPreCD和IFG等几个站点在句子阅读任务中表现出更高的DAF灵敏度（图4A和4B，S3和S4图，S3和S4文本）。所有电极的灵敏度指数分布表明，与单词阅读任务相比，更多的电极在句子阅读任务中显示出更高的DAF灵敏度（配对t检验：t = 11.15，p = 8.3 ×10?24， 图4C）。这一结果表明，在DAF期间表达更长，更复杂的语音刺激不仅会引起更强的行为反应，而且还会导致听觉和运动区域更强的神经反应增强，并参与更大的大脑网络，独特地招募额外的额叶区域。
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图 4. 对 DAF 的神经敏感性。
（A）模板大脑左半球上显示的所有参与者的电极解剖图，显示读词期间对DAF的神经敏感性。（B）所有参与者的电极解剖图显示在模板大脑的左半球，显示句子阅读过程中对DAF的神经敏感性。（C） 直方图，显示 DAF 灵敏度指数在单词读取和句子读取任务的电极之间的分布。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001493.g004
我们根据参与者内部的解剖结构进一步检查了6个不同感兴趣区域对DAF的神经反应：STG，vPreCG，dPreCG，postCG，SMG和IFG（图5A-5F，S1图）。比较这些区域的单词阅读和句子阅读任务的敏感性指数显示，所有6个区域在句子阅读过程中对DAF的敏感性都较高（配对t检验;STG： t = 6.4， p = 1.4 × 10?7;vPreCG： t = 5.3， p = 1 × 10?5;dPreCG： t = 8.3， p = 2.7 × 10?9;后CG： t = 5， p = 6.4 × 10?6;SMG： t = 2.3， p = 0.03;IFG： t = 4.5， p = 4 × 10?4; 图5g）。
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图 5. 按区域划分的对 DAF 的神经反应。
（A–F）在6个不同区域的DAF期间，对单词和句子发音的高伽马响应：STG（A），vPreCG（B），dPreCG（C），postCG（D），SMG（E）和IFG（F）。插图显示模板大脑左半球所有参与者的电极位置。颜色表示各种 DAF 条件，阴影区域表示试验中的 SEM。（G）在6个不同区域的电极上平均的单词阅读和句子阅读任务（误差条表示电极上的SEM）对DAF的灵敏度。（H）在DAF期间对阅读句子的神经反应在6个不同区域中每个条件之间显着分化的时间间隔。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈;dPreCG，背侧中央回;IFG，下额叶回;后CG，后中央回;SEM，均值的标准误差;SMG，上缘回;STG，上颞回;vPreCG，腹侧中央前回。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001493.g005
为了揭示在句子阅读任务期间对DAF的响应增强如何随时间变化，我们在每个时间点执行单向方差分析，使用FDR方法（q = 0.05）校正多重比较，并标记了神经对4个延迟条件的响应显着不同（p<0.001）至少连续200毫秒的时间点。在句子阅读期间，显著的发散最早在STG中开始于言语发作后80毫秒，其次是360毫秒的dPreCG和680毫秒的SMG回，并在整个刺激过程中持续。在postCG，vPreCG和IFG中，响应分别在1.80，1.88和2.30秒时发散（图5H，S5图，S5文本）。在后CG中，在110到440毫秒之间有一个短暂的周期，神经反应显着发散;然而，这一时期并没有反映出随着延迟的增加而增强的神经反应。总而言之，这些发散性发作揭示了皮质区域何时进行听觉错误处理，并为早期（STG，dPreCG和SMG）和晚期（后CG，vPreCG和IFG）招募的2个不同时间范围提供了证据。
检查语音网络的不同区域揭示了对DAF的神经反应增强程度不同。响应幅度的增加通常伴随着响应持续时间的增加，这是由于发音持续时间较长的结果。为了解开由于施加的行为而产生的更长的发音持续时间引起的错误信号的增强神经反应，我们应用了时间归一化技术。我们使用DTW转换了神经响应时间序列，以便它们在时间跨度上匹配。DTW 通过估计距离度量（翘曲路径）来测量 2 个不同长度的时间序列之间的相似性，该度量（变形路径）将及时转换和对齐它们。及时匹配神经反应使我们能够直接比较它们的振幅，并确定哪些大脑区域响应DAF产生错误信号，而不仅仅是由于更长的发音而及时持续的活动。
我们比较了2个条件，它们在幅度和持续时间方面显示出最大的神经反应差异：无延迟和200毫秒延迟条件（参见材料和方法中的DTW分析）。在执行DTW后，我们比较了神经反应持续时间，以确认信号在时间上正确对齐。仅对于STG，DTW后200毫秒延迟条件下的神经反应持续时间略大。对于其余区域，确认成功对准的神经反应持续时间没有显着差异（配对t检验STG：t = 2.2，p = 0.03，vPreCG：t = 1.3，p = 0.2; dPreCG：t = 1.7，p = 0.1; SMG： t = 1.6， p = 0.14;IFG：t = 0.3，p = 0.8）。
在及时对齐响应后，为了揭示对DAF的响应增强如何随时间变化，我们在每个时间点使用FDR校正（q = 0.05）进行了配对t检验，并标记了神经响应无延迟和200毫秒条件显着不同（p <0.01）至少连续200毫秒的时间点（参见材料和方法).神经反应的显著差异最早在STG中开始于言语发作后260毫秒，其次是400毫秒的dPreCG和490毫秒的SMG回。在后CG和IFG中，响应在1.70秒和2.20秒之间发散。在vPreCG中，对2种延迟条件的神经反应之间没有显着差异（图6A-6F）。计算及时对齐神经反应后的发散开始提供了进一步的证据，证明误差信号集中在3个主要皮质网络周围：STG，SMG和dPreCG。
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图 6. 使用 DAF 阅读句子时出现时间扭曲的神经反应。-厦门畜牧期刊杂志论文发表
（A–F）使用 DTW 校正后铰接持续时间的高伽玛响应。锁定到句子发音的活动显示在 6 个不同区域的无延迟（黑色）和 200 毫秒延迟（洋红色）条件下：STG、SMG、vPreCG、dPreCG、postCG 和 IFG。插图显示了未校正的高伽马响应，包括正常的关节时间。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈;dPreCG，背侧中央回;DTW，动态时间扭曲;IFG，下额叶回;后CG，后中央回;SEM，均值的标准误差;SMG，上缘回;STG，上颞回;vPreCG，腹侧中央前回。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001493.g006
在DAF范例中，清晰度持续时间取决于反馈延迟;因此，解离这两个因素对神经反应的影响是困难的。换句话说，随着延迟的增加，发音持续时间变得更长，当发音持续时间更长时，神经反应更长。为了解离这些问题并测试发音持续时间或延迟条件是否会导致增强的神经反应，我们遵循了另一种方法，其中我们控制了发音持续时间或反馈延迟的数量，然后测试了神经反应的差异。
为了控制关节持续时间，我们确定了在关节持续时间上匹配的相同刺激项目的所有无延迟和200毫秒DAF试验（即，关节持续时间差异小于10毫秒）。我们通过在每个时间点执行成对的t测试来比较无延迟的神经反应和200毫秒的DAF试验，我们使用FDR（q = 0.05）纠正了多重比较，并标记了至少连续200毫秒显示显着差异的时间间隔（p <0.01）。我们发现，在200毫秒DAF条件下，STG，SMG，dPreCG和IFG的神经反应增强，即使发音持续时间几乎与无延迟条件相同。在vPreCG和PostCG中，响应可能是运动性质的，在控制铰接持续时间后，200毫秒DAF条件没有响应增强（图7A-7F，S6图）。
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图 7. 控制发音持续时间后DAF句子阅读任务的神经反应。
（A–F）配对后无延迟和 200 毫秒延迟条件试验后的高伽玛响应，这些条件试验与发音持续时间匹配。锁定到句子发音的活动显示在 6 个不同区域的无延迟（黑色）和 200 毫秒延迟（洋红色）条件下：STG、SMG、vPreCG、dPreCG、postCG 和 IFG。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈;dPreCG，背侧中央回;IFG，下额叶回;后CG，后中央回;SEM，均值的标准误差;SMG，上缘回;STG，上颞回;vPreCG，腹侧中央前回。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001493.g007
为了控制反馈延迟的数量，我们根据发音持续时间将200毫秒的DAF试验分为4组：0至25百分位，25至50百分位数，50至75百分位数和75至100百分位。我们通过在每个时间点执行单因子方差分析来比较神经反应，使用FDR检验（q = 0.05）进行多次比较校正，并标记了至少连续200毫秒显示显着差异（p <0.001）的时间间隔。我们没有发现在任何区域中对于更长的发音持续时间有显着的神经反应幅度增强（图8A-8F，S7-S12图）。该结果表明，虽然神经反应振幅作为延迟条件的函数而增强，但在所有百分位数条件实际上包含语音刺激（即参与者仍在说话）的前几秒钟内，对于更长的发音，没有这种振幅增加。这些互补的结果消除了神经反应增强仅仅是由DAF期间较长的关节引起的运动现象的可能性，并提供了强有力的证据，证明它是由于STG，SMG和dPreCG中的听觉错误处理引起的。
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图 8. DAF句子阅读任务在控制延迟条件后的神经反应。
（A–F）200毫秒延迟试验后的高伽马反应根据关节持续时间分为4组。锁定到句子发音的活动显示在 6 个不同区域的发音持续时间的 0 到 25 个百分位数（黑色）、第 25 个到 50 个（蓝色）、第 50 个到第 75 个（绿色）和第 75 个到第 100 个（红色）百分位数的发音持续时间：STG、SMG、vPreCG、dPreCG、postCG 和 IFG。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈;dPreCG，背侧中央回;IFG，下额叶回;后CG，后中央回;SEM，均值的标准误差;SMG，上缘回;STG，上颞回;vPreCG，腹侧中央前回。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001493.g008
讨论
当听到自己迟发的声音时，人为地减慢语音速度提供了一个强大的框架来研究听觉反馈如何影响语音的运动控制。我们的研究是为数不多的电生理学研究之一[35，36]，据我们所知，也是唯一一项针对潜在神经底物的ECoG研究。我们比较了 DAF 通过使用单词和句子刺激来生成短语音片段与长语音片段的影响，并表明在 DAF 期间生成句子对语音具有更强的破坏性影响。我们使用无监督聚类算法（NMF）来确定语音产生中涉及的听觉和运动区域，然后确定语音网络中集中处理听觉反馈的3个子区域：STG，SMG和dPreCG。ECoG记录为我们提供了这些不同区域反馈处理的精确时空演变。神经反应在幅度上增强，持续时间延长，延迟大，反映了由改变的反馈和随后更长的发音引起的误差信号。为了将错误信号与长时间发音的影响分开，我们遵循了不同的方法，其中我们使用DTW算法将神经信号与参与者的语音声学暂时对齐，或者我们控制发音持续时间和反馈延迟量。我们发现，当DAF在句子的产生过程中，当言语流畅性受到强烈干扰时，dPreCG在听觉皮层后立即表现出反应增强。这些结果强调，当需要动态听觉反馈处理来产生更长的话语时，dPreCG是保持语音流畅性的关键区域。
在言语产生过程中，由于噪音和神经处理（轴突传递，突触过程等）的延迟，重新产生（感知的）听觉反馈不会立即有用。根据言语运动控制的预测模型，大脑必须依靠听觉反馈的内部估计，并且仅使用相关性反馈来纠正这种内部估计。当产生话语时，使用运动命令的传出副本来预测当前的发音状态（例如，声道的状态）和随后的感觉结果。只要预测反馈和再反馈之间没有不匹配，大脑就可以依靠其内部估计。然而，当存在不匹配时，大脑会产生一个错误信号来纠正其内部估计和必要的运动命令，以产生预期的话语。在我们的范式中，人为引入的延迟会在预测反馈和再反馈之间产生连续的不匹配。具体而言，相关性反馈与之前的发音状态匹配，而不是当前的发音状态。在这种情况下，必须延迟发出新的电机命令，这可以解释语音产生的减慢。我们发现，使用DAF产生单个单词会引起轻微的减慢效果，并且仅在听觉中增加神经反应，而不会在运动区域中增加。然而，当参与者用DAF产生句子时，这种更长，更复杂的刺激引起了非常突出的减速效应，并增加了听觉和运动区域的神经反应。
STG、SMG和dPreCG对DAF的神经反应增强，这些神经在解剖学上由一种称为上纵束的主要语言通路连接[37，38]。这些区域通常被建模为负责感觉运动整合和听觉反馈处理的语音背流的主要组成部分[39]。为了支持这些理论模型，临床报告显示，后 STG 和 SMG 损伤与传导性失语症有关[40]，传导性失语症患者受 DAF 的影响较小[41]，表明该区域参与反馈处理。
我们对响应时间过程的分析表明，对DAF的响应增强始于STG，紧随其后的是dPreCG，为两个区域之间的功能对应提供了进一步的证据。dPreCG是一个复杂的功能区域，与听觉、运动和视觉语音处理有关[42-47]。众所周知，它不仅在说话时被激活，而且在被动聆听期间也被激活，这表明在将声学语音特征映射到相应的发音运动中的作用。在对一部分参与者进行的额外任务中，我们还发现了dPreCG中的激活，验证了这些先前的发现（S2图，S2文本）。在本研究中我们无法完成的一种可能的对照是将参与者自己的延迟声音录音重播给他们[36]，以完全消除对dPreCG中观察到的反应增强的纯粹感官解释的可能性。但值得注意的是，除了对听觉言语刺激做出反应外，dPreCG电极在运动准备期间也会在言语之前做出强烈反应。这种术前活动与延迟反馈期间增加的活动相结合，表明听觉错误处理，而不是纯粹的感官解释。我们预测，dPreCG可能是通过在语音制作过程中处理传出副本和听觉错误信号来生成语音输出内部估计的枢纽。
有趣的是，在听觉反馈处理过程中，dPreCG的反应增强以前从未被报道过。使用音高扰动改变听觉反馈的研究表明，中央前回腹侧部分的反应增强，这与代偿性声音调整相关[12-14]。在我们的实验中，vPreCG在DAF的单词和句子制作方面都没有显示出任何响应增强。可能是需要音高调整的人声控制激活vPreCG，而需要长期维护其他韵律功能（如节奏，节奏和停顿）的人声控制会激活dPreCG。虽然我们的结果排除了句子阅读期间dPreCG中响应增强的可能性是由于发音持续时间较长，但我们没有必要的控制任务来测试刺激长度或复杂性是否驱动这种调制。然而，众所周知，dPreCG参与运动规划和执行[48，49]。先前的研究报告，当参与者产生复杂的音节序列时，该区域的激活增加，这表明在具有适当音节时间的长语音话语的规划和产生中起作用[50]。考虑到dPreCG激活仅在参与者使用DAF产生句子时发生，我们预测它在长话语的发音过程中在保持韵律和语音流畅性方面起着关键作用。
我们的结果表明，对于单词阅读和句子阅读任务，语音的最大中断发生在200毫秒的反馈延迟处。在之前的 DAF 研究中，语音范式使用了 25 至 800 毫秒的各种延迟量，并持续报告最强的语音中断发生在 200 毫秒延迟处[18–20，51，52]。这个时间间隔被认为对于语音产生过程中的感觉运动整合至关重要，因为它的平均音节持续时间大致相同。鉴于2个连续重读音节之间的时间距离约为200毫秒，因此有人认为，将听觉反馈延迟此时间会导致节奏干扰，从而导致语音流利度的最大中断[53]。
皮质语音网络的动力学还可以进一步解释200毫秒反馈延迟下语音的最大中断。以前的ECoG研究表明，IFG在关节开始前被激活，并且在关节期间保持沉默，而运动皮层在关节之前和期间都被激活。这些研究表明，IFG产生一个关节代码，随后由运动皮层实施，并报告IFG和运动皮层激活之间存在约200毫秒的时间滞后[54，55]。与这种时间滞后顺序相同的反馈延迟可能会中断发音代码从IFG到运动皮层的传播，从而破坏语音。与之前的报告不同，我们发现IFG在整个语音制作过程中持续活跃。然而，这是在DAF期间，可能需要持续的IFG招募来支持补偿性言语纠正。IFG激活的开始与dPreCG一起出现;然而，对DAF的敏感性出现在2个不同的时间段，早期招募dPreCG和后来参与IFG。
几十年来，操纵听觉反馈的行为范式已被广泛用于理解语音运动控制;然而，这一过程背后的皮质动力学在很大程度上仍然是未知的。我们阐明了神经反应的大小，时间和空间分布，这些反应编码产生的语音与其感知反馈之间的不匹配。我们的结果强调STG，SMG和dPreCG是检测和纠正发声错误的关键参与者。具体来说，我们发现dPreCG是一个选择性区域，当听觉反馈变得不可靠并且生产更加努力时，它会立即被招募，这将其与听觉运动映射联系起来，这是人类语音监测的基础。
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排除有言语错误的试验之前和之后的神经反应。
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S1 图 排除有言语错误的试验之前和之后的神经反应。
（A–F）图中显示了 6 个不同区域中 DAF 句子读数的高伽玛响应。排除语音错误之前和之后的响应分别显示在左侧和右侧面板中。颜色表示各种 DAF 条件，阴影区域表示试验中的 SEM。图表底部的黑色水平线表示神经反应在不同条件下显着发散的时间间隔。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈;扫描电镜，均值的标准误差。
10.1371/journal.pbio.3001493.s001
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S2 图 dPreCG中被动聆听任务的神经反应。
（A）5名参与者的17个dPreCG电极显示在模板大脑上。在被动听字时显示明显响应的电极显示为红色。（B） 显示了dPreCG电极上的平均高伽马响应。阴影区域表示试验中的 SEM。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。dPreCG，背侧中央回;扫描电镜，均值的标准误差。
10.1371/journal.pbio.3001493.s002
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S3 图 对DAF的敏感性测量为神经反应和听觉误差之间的相关性。
（A）每个电极的高伽马响应与听觉误差之间的相关性显示在模板脑上。（B）对DAF的敏感性测量为高伽马响应和延迟之间的相关性与高伽马响应与听觉误差之间的相关性。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈。
10.1371/journal.pbio.3001493.s003
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S4 图 通过线性回归计算的每个电极对 DAF 的灵敏度。-厦门畜牧期刊杂志论文发表
线性模型适合描述神经反应与延迟条件之间的关系。对于每个电极，拟合线的斜率被用作对DAF灵敏度的度量，并显示在模板大脑上，用于（A）单词阅读和（B）句子阅读任务。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。DAF，延迟的听觉反馈。
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S5 图 神经反应对不同延迟条件的成对比较.
（A–F）黑色水平线表示对2种延迟条件的神经反应在6个不同的感兴趣区域中显着发散至少连续200毫秒的时间间隔（单向方差分析p<0.01，FDR校正为q = 0.05）。发散时间用红色文本表示。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。罗斯福，错误发现率。
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S6 图 控制发音持续时间后的神经反应比较.
散点图显示了不同区域中每个电极（黑圈）中"无延迟"与"200毫秒延迟"条件在0到2秒之间的平均高伽马响应。只有STG，SMG和dPreCG在200毫秒延迟条件下显示出显着更大的神经反应（配对t检验;STG： t = 5.6， p = 2 × 10?6， SMG： t = 2.2， p = 0.04， dPreCG： t = 2.43， p = 0.02， vPreCG： t = 0.39， p = 0.7， postCG： t = 0.86， p = 0.4， IFG： t = 2.03， p = 0.06）。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。dPreCG，背侧中央回;SMG，上缘回;STG，上颞回。
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（TIF）
S7 图 控制延迟条件后STG的神经反应。
在200毫秒延迟试验后，根据STG中每个电极的关节持续时间，将高伽马响应分为4组。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。STG，上颞回。
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（TIF）
S8 图 SMG在控制延迟条件后的神经反应。
在200毫秒延迟试验后，根据SMG中每个电极的关节持续时间，将高伽马响应分为4组。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。SMG，上缘回。
10.1371/journal.pbio.3001493.s008
（TIF）
S9 图 dPreCG中控制延迟条件后的神经反应。
在dPreCG中，根据关节持续时间，将200毫秒延迟试验后的高伽马响应分为4组。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。dPreCG，背侧中央回。
10.1371/journal.pbio.3001493.s009
（TIF）
S10 图 vPreCG中控制延迟条件后的神经反应。
在vPreCG中，根据关节持续时间，将200毫秒延迟试验后的高伽马响应分为4组。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。vPreCG，腹侧中央前回。
10.1371/journal.pbio.3001493.s010
（TIF）
S11 图 控制延迟条件后CG的神经反应。
在200毫秒延迟试验后，根据关节持续时间将200毫秒延迟试验后的高伽马响应分为4组，用于后CG中每个电极。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。后CG，后中央回。
10.1371/journal.pbio.3001493.s011
（TIF）
S12 图 控制延迟条件后IFG的神经反应。
在IFG中，根据关节持续时间，将200毫秒延迟试验后的高伽马响应分为4组。基础数据可以在 https://github.com/flinkerlab/DelayedAuditoryFeedback 中找到。IFG，下额回。
10.1371/journal.pbio.3001493.s012
（TIF）
S1 文本。 语音错误分析。
10.1371/journal.pbio.3001493.s013
（文档）
S2 文本。 被动聆听任务。
10.1371/journal.pbio.3001493.s014-厦门畜牧期刊杂志论文发表
（文档）
S3 文本。 听觉误差计算。
10.1371/journal.pbio.3001493.s015
（文档）
S4 文本。 线性回归分析，用于计算对 DAF 的敏感度。
DAF，延迟的听觉反馈。
10.1371/journal.pbio.3001493.s016
（文档）
S5 文本。 神经反应的成对比较。
10.1371/journal.pbio.3001493.s017
（文档）
确认
我们感谢黄卓然和朱庆阳协助分析与会者的录音。
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