使用控制理论方法发现具有适应能力的生物网络结构-厦门畜牧期刊杂志论文发表
普里扬·巴塔查里亚，卡西克拉曼 ，阿伦·坦吉拉拉
出版日期： 2022年01月21日
抽象
构建能够执行特定生物功能的生物网络一直是合成生物学中持续的兴趣。适应性就是这样一种无处不在的功能特性，它使每个生物体都能感知到周围环境的变化，并恢复到干扰之前的状态。在本文中，我们提出了一种通用系统理论驱动的自适应蛋白质网络设计方法。首先，我们使用系统理论的语言翻译适应数学约束的必要定性条件，然后将其映射回底层网络的"设计要求"。我们继续证明，具有不同输入 - 输出节点（蛋白质）的蛋白质网络需要至少是三阶才能提供适应性。接下来，我们展示了为适应中的三节点网络获得的必要设计原则包括负反馈或前馈实现。我们认为，对于任何规模的网络来说，存在特定类别的负面反馈或前馈实现都是必要的。此外，我们声称，在这部作品中得出的必要结构条件是迄今为止在文献中存在的条件中最严格的。最后，我们证明了即使输出节点以反馈方式与下游系统连接，也保留了为可接受基序产生适应性的能力。该结果解释了复杂的生物网络如何在特定功能的上下文中保持核心基序不变的同时实现鲁棒性。我们通过详细而彻底的数值模拟来证实我们的理论结果。总体而言，我们的研究结果为设计各种生物网络提供了一个通用，系统和强大的框架。
作者简介
生物系统显示出显着的功能多样性，其中许多可以被认为是由小型互连模块组成的大型网络的响应。解开重要生物学功能背后的连接模式，即设计原则，是系统生物学中最具挑战性的问题之一。其中一种现象是完全适应，由于其普遍存在，从细菌细胞中的趋化性到哺乳动物细胞中的钙稳态，因此值得特别注意。本工作的重点是寻找在楼梯间类型干扰下完美适应的设计原则。为此，本研究提出了一种系统理论方法，以推断符合适应的关键性能参数的精确数学（因此是结构）条件。该方法与反应动力学的特殊性无关，强调了拓扑结构对网络响应的主导作用。值得注意的是，在这项工作中获得的设计原则是任何规模的网络提供完美适应性的最严格的必要结构条件。
数字
Fig 4Table 1Fig 5Fig 1Fig 2Fig 3Fig 4Table 1Fig 5Fig 1Fig 2Fig 3
引文：Bhattacharya P，Raman K，Tangirala AK（2022）使用控制理论方法发现适应性生物网络结构。PLoS Comput Biol 18（1）：e1009769。https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009769
编辑 器：佩德罗·门德斯，康涅狄格大学医学院，美国
收到：七月 10， 2021;接受：十二月 16， 2021;发表：一月 21， 2022
版权所有：? 2022 Bhattacharya et al.这是一篇根据知识共享署名许可协议条款分发的开放获取文章，该许可证允许在任何媒体上不受限制地使用，分发和复制，前提是注明原始作者和来源。
数据可用性：重现本文中模拟的代码可从https://github.com/RamanLab/SystemsTheoryAdaptation获得。
资金：PB感谢印度政府教育部的资助。资助者在研究设计，数据收集和分析，出版决定或手稿准备方面没有任何作用。
相互竞争的利益：作者宣布不存在相互竞争的利益。
1 引言
所有活细胞都表现出一系列非凡的功能，这些功能可以被感知为系统水平上复杂的多级生物网络的反应。这些复杂的网络由各种组件组成 - 生物宏观分子 - 以精致的方式连接在一起。这些组件的布线如何影响系统功能一直是过去二十年来研究的经典课题。已经采用了各种数学建模技术来建模和预测各种生物网络的功能[1–3]。除了数学建模之外，系统理论对于理解和表征各种生物系统特别有用[4]。图论工具也发现了分析和理解生物网络作为功能模块的应用[5–9]。值得注意的是，通过实验[10]已经看到，对于任何给定的生物反应，设计原则在生物体中都是相对保守的[11]。例如，众所周知，在大肠杆菌中执行细菌趋化性所涉及的适应（定义将很快审查）采用负反馈。类似地，高等生物体[12]中的适应性稳态网络也使用负反馈控制策略[13]，这表明网络结构在实现某些生物功能方面所起的作用的重要性。这一观察结果是寻找能够实现给定生物功能的最小网络背后的重要激励因素。-厦门畜牧期刊杂志论文发表
除了适应性之外，一些研究还侧重于了解核糖开关，振荡，拨动开关等功能的出现，并确定底层电路[14–18]，采用的方法从蛮力搜索[18]和基于规则的或定量建模[14，15]到控制理论方法[17 ].Tyson J（1975）构思了一个具有特定速率动力学的双蛋白负反馈模型，以证明存在一个不变的庞加莱-本迪克森环空，这可能导致振荡[15]。Otero-Muras和Banga（2016）构思了一种基于混合整数非线性规划（MINLP）的算法，以推断振荡的设计原理以及可接受的速率常数[19]。MINLP方法后来被应用于推断适应的网络结构和可接受的参数区域[20]，它处理具有不完全适应的网络，即。大而有限的精度和非零灵敏度。结果表明，能够作为整体控制器的生物网络是最适合强健适应的候选者。Li等人[16] （2017）在拓扑参数空间中进行了蛮力搜索，并得出结论，不相干的自循环和负反馈在蛋白质系统中提供了鲁棒的振荡。Sontag E和Angeli D（2004）展示了积极反馈的必要性，以获得类似开关的行为，这在细胞命运决策和群体切换中起着至关重要的作用[21]。除此之外，还通过途径的定量建模得出了有助于建立基于各自折叠状态的糖蛋白质量控制的网络架构[22]。
自适应被定义为系统输出（O）从周围环境感知输入（I）变化并恢复到其前激励工作状态的能力。从广泛讨论的细菌趋化性[13]，到波动性环境中的温度调节或稳态，适应被认为在进化中发挥了关键作用[23]。通常，适应性的特征是两个关键量[11]，精度和灵敏度。精度是输入和输出的相对变化的比率，量化为
(1)
在哪里，我2是新的输入，我1是初始输入，O2是新的输出稳态电平，并且O1是刺激前的输出水平。如果O2 = O1，即。系统的响应正好返回到前刺激水平，这种适应被称为完美适应。另一方面，灵敏度是指输出峰值（O峰） 以及输入的初始稳态：
(2)
此前，Ma等人[11]（2009）研究了能够适应的三蛋白系统。包括自环在内的三种蛋白质系统涉及九种可能的相互作用，每种相互作用都可以是积极的（激活），或消极的（抑制），或不存在的，导致大量的（39= 19， 683） 可能的网络结构或拓扑。对所有可能的结构进行了蛮力研究，假设Michaelis-Menten动力学用于蛋白质相互作用。检查每个拓扑的 10， 000 个不同参数集，导致超过 1.6 × 108模拟。分别提供精度和灵敏度超过10和1的拓扑-参数组合被认为能够适应。他们的研究表明，只有395种拓扑可以执行鲁棒适应。令人惊讶的是，所有可接受的结构要么具有与缓冲物质相关的负反馈，要么具有输入节点通过两条不同路径对输出的影响的不连贯性。在这项工作中还提供了一个可能的解释，该解释来自线性化系统的雅可比矩阵的分析。从这个角度来看，在具有不同输入输出节点的三节点网络的情况下，完美适应的条件被赋予，因为表示从输出到输入节点的边缘的矩阵元素的次要部分应为零。后来，观察到其他系统，如电压门控钠通道和基因调节网络也表现出适应性。值得注意的是，所有推导的结构都采用了负反馈[24–26]。
Sontag E.（2003）从内部模型原理的角度论证，实现对阶跃型扰动的适应需要在系统内有一个积分器[27]。如果将其用于三蛋白网络，则会产生类似于上面讨论的 395 拓扑的拓扑。此外，其他人提出了具体的控制策略，如积分反馈，能够从内部模型原理和传递函数的角度为小型网络（包含三个节点）产生适应性[28–33]。Rahi等人[34] （2017）提出了负反馈回路对非相干前馈结构的至高无上的地位，因为小规模网络结构可以适应具有不同持续时间的周期性响应。我们之前已经采用了一种传递函数方法来推断三节点网络中适应的设计原则[31]。主要论点是，完美适应的条件要求系统的传递函数是稳定的，并且在原点上包含零。
有趣的是，"origo上的零"条件相当于Tang和McMillen（2016）获得的协因子条件。完美适应，以无限精确为特征，如果它满足辅助因子条件（必要条件）以及达到Hurwitz稳定性（稳定性的充分条件），则被认为是可能的。这些条件用于推导出可以提供完美适应的三节点可接受拓扑。此外，作者认为，给定特定的网络结构，协因子条件以及稳定性要求可以提供速率常数（参数）的条件，网络结构保持自适应，从而获得对该拓扑鲁棒性的定性理解[35]。最近，Araujo和Liotta开发了一种图理论方法，以解决任何规模的网络的相同问题。完美适应的条件在无限精度下被等效地对待。在分析线性化系统的系统矩阵时，建立了无限精度的条件，因为矩阵元素的次要元素从输出到输入节点的边缘应为零。对这一要求的图理论解释以及较弱的稳定性条件使得反馈（平衡器模块）或不相干前馈策略（相反方模块）的存在成为为具有任意节点和边缘数量的网络提供适应性的唯一两种方法。此外，Araujo R.和Liotta L.（2018）推测，平衡器模块应包含至少一个负反馈，以保持整个网络的稳定性[36]。Wang Y.和Golubitsky M.在2020年，使用类似的方法来推断出在具有不同输入输出配置的三个节点网络中完美适应的必要设计要求[9]。在这种情况下，与之前的研究不同，干扰输入被认为是有界的，Lyapunnov是稳定的（注意：先前对干扰输入是阶跃类型的考虑属于这个类）。此外，将相同方法扩展到任何规模的网络表明，前馈或环路模块或霍尔丹结构的存在对于完美适应是必要的。有趣的是，霍尔丹基序是指通过考虑单个生化物种的三相（活性，非活性和关闭状态）而获得的生化网络，其中任何给定时间点的总浓度被假定为恒定[37]。
本工作提供了一种使用状态空间框架的通用控制理论方法，表明负反馈和不相干前馈循环是完全适应的必要条件 - 一般适应的特定情景。我们第一次严格地证明了Araujo等人[36] （2018）的猜想，即"平衡器模块"必须包含至少一个负反馈才能为整个网络提供稳定性。此外，我们认为存在一类负反馈（即并非所有负反馈都可以提供适应性），它们只能作为适应的平衡模块。从这个意义上说，所获得的必要条件是文献中最严格的。我们的整个算法独立于动力学，除了一些最小的假设。这种方法与先前研究[5，11]的发现一致，并且概括了先前的研究结果，这些研究认为网络的结构对治理功能起着决定性的作用。所提出的方法使我们能够确定所有可能的控制策略，而无需诉诸计算要求苛刻的蛮力方法，从而实现完美的适应。与以前的方法不同，我们还考虑了非零灵敏度以及无限精度条件，同时定义了完美适应的数学要求。为此，我们采用了众所周知的可控性概念，并且已经能够解释一类网络背后的原因，例如电压门控钠通道，仅提供一步变化的自适应响应（James Ferell[26]中描述的着名厕所冲洗现象）。有趣的是，如果存在保护原则，Wang等人[37] （2021）描述的霍尔丹基序属于这一类。我们认为，与其他非适应反应相比，满足完美适应的系统也能够在最短的时间内产生峰值响应。此外，我们提出自适应行为对于规范的下游连接是不变的，这反过来又显示了自适应网络的上下文独立性，而不是振荡网络[38]。
本文的其余部分组织如下。方法论部分介绍了导致所提出算法的关键概念，其中完美适应的条件转化为对系统理论参数的某些相等约束。本节还将讨论最短峰值响应时间的问题。在应用部分，假设的数学条件用于识别任何规模的潜在网络结构以进行适应，适应中追溯性的特殊情况也在拟议的控制理论数学框架中进行了解释。最后的讨论部分将结果与模拟研究放在一起。
第2章 调查手法
在本节中，我们概述了一个通用框架，以推断能够适应的网络结构。首先，我们利用线性系统理论推导适应条件的数学要求。利用这些条件，我们首先发现具有最少节点和边缘数的网络适应的基序。这些条件进一步扩大，以确定在具有任意节点和边缘的较大规模的网络中适应的必要条件。
2.1 速率反应的线性化
在线性域中工作使我们能够利用线性系统理论的财富。给定酶促反应网络，节点的速率方程，即。酶浓度（x）可以写成x（t），u（t）和y（t）分别是状态，输入或已知的干扰和输出。对于这个设置，线性化状态空间模型是A、B、C和D分别作为f（x， u）和g（x， u）相对于x和u的雅可比量得到的。相应的传递函数可以写为
(4)
对于所考虑的问题，输出和输入是标量变量。但是，获得的结果适用于多输入多输出（MIMO）系统。事实上，围绕稳态的线性化模型并不总是准确地捕获非线性动力学。然而，由于适应是一个稳定的（收敛）响应，根据哈特曼-格罗布曼定理[39]，使用线性时不变（LTI）系统理论获得的适应条件即使在非线性系统中也可以作为足够的条件。
2.2 完美适应的条件
如上所述，完美适应是指一个系统，该系统应该对瞬态阶段输入的变化敏感，并能够将响应驱动到其先前的稳态值。这些条件可以使用LTI系统理论转换为状态空间矩阵的限制，如（i）非零峰值和（ii）输出的零最终值。
非零峰值的条件转换为灵敏度的非零值。通过使系统的输出模式可由环境扰动控制，可以达到这一条件。反过来，如果卡尔曼可控性矩阵Γc，是全行秩，即对于具有单个输入的N维状态空间，
(5)
由于速率方程组是围绕稳定的固定点线性化的，因此线性化系统的偏差输出（偏离稳定点）的初始值应为零。这些条件，以及线性指数稳定性（矩阵A是Hurwitz）的假设，可以映射到LTI系统的参数上，用于外部环境中的阶跃变化u（t），如
(6)
(7)
使用方程6，零最终值的条件可以得到为-厦门畜牧期刊杂志论文发表
(8)
(9)
需要注意的是，在几种实际情况下可能无法实现零最终值条件，导致适应不完善[40]。但是，我们将把这种讨论限制在完美的适应上。从这个意义上说，从现在开始，适应和完美适应应该互换使用。
虽然Eqs 9和5构成了适应的主要检查点，但其他一些额外的限制，如最小峰值时间和最小稳定时间，可以在感知外部干扰的变化并迅速采取行动拒绝它方面发挥关键作用。我们在下面的定理thm0中论证，如果满足零最终值的条件，系统的峰值时间是最小的：
定理 1.对于由具有相同极点的稳定最小相位传递函数组成的集合（其中是具有实极的所有因果传递函数的环），并且彼此之间相差一个零位置，具有零最终值的传递函数具有最小峰值时间。
证明.为了确定这个事实，让我们假设一个合适的LTI系统G（s）和另一个系统H（s）具有相同的奇点（都是实数），除了原点处的零。 假设y1(t） （Y1(s））， y2(t） （Y2(s）） 和 ，分别是G（s）和H（s） 的阶跃响应和峰值时间。
(10)
(11)
（12a）
（12b）
（12c）
设置
（13a）
（13b）
等式 13b中的相等性仅在G（s） = H（s）时成立，即。g（t） 表示完美的适应性。
还可以从图1中推断出，当通过阶跃输入受到干扰时，在origo处具有一个零的系统需要最短的时间才能达到其峰值。上述结果也可以在阻尼振荡系统的情况下进行扩展。从（12a），可以看出y的峰值时间
2(t）总是小于或等于其积分，因此它们的组合y1(t） 的峰值时间始终大于或等于y 的时间2(因此，定理 1 意味着，如果极点和其余零点的位置保持不变，则完全（理论上无限）精度也确保了最小峰值时间。
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图 1.与一组具有五极点和四个零的十个传递函数的阶跃响应相关的峰值时间比较。
可以看出，零增益的传递函数（响应以深蓝色显示）提供了最小的峰值时间。峰值保持不变。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009769.g001
最小建立时间要求涉及计算时间常数，对于大型网络，可以通过对不同时间常数集的仿真研究获得，同时保持零最终增益（（5））的特性，以确保完美的适应性。
综上所述，上述推导的适应条件大致可分为两组。第一组条件（Eq 9）负责无限精度的标准，其中包括系统矩阵A的稳定性和阶跃输入的零最终增益。第二组（等式5）确保非零灵敏度。这包括可控性条件。此外，对于具有特定输入-输出配置的给定网络（即具有给定的B和C矩阵），如果一组条件的实现本身违反了另一组条件，则具有给定输入-输出节点的网络无法提供自适应（见图2）。在这种情况下，修改输出节点（因为输入节点对于大多数实际情况是固定的）可能会解决问题。
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图 2.拟议方法的工作流程。
首先对任何给定的蛋白质网络进行线性化，并研究A基质上的条件，以最终推导出所需功能的可接受基序。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009769.g002
共 3 件
我们通过将上面开发的方法应用于蛋白质酶促网络来证明其功能，其中每个节点都是蛋白质，边缘代表以下任一：
活化：一种蛋白质在作为转录因子时被激活，该转录因子结合启动子的活性位点，以加重转录过程的合成。
抑制：同样，如果作为转录因子来降低mRNA的转录速率，则转化为。
对于包含N个节点的网络，存在许多可能的网络结构。N节点网络的广义状态方程可以通过将每种蛋白质的归一化浓度视为状态来编写：
（14a）
（14b）
其中，和 是与速率方程关联的状态和参数。在单扰动情况下，d称为扰动变量。直接接收外部干扰的蛋白质被认为是输入节点。N的浓度千节点被视为输出。
3.1 假设
需要注意的是，虽然（14a）没有假设任何特定的速率动力学，但它应该满足我们应用方法的许多条件。
（14a）中的向量场（f（x）） 相对于x和 d 应该是利普希茨连续的。这是为了确保解决方案对动力系统的唯一性
给定状态x我，状态的动态可以写成-厦门畜牧期刊杂志论文发表
(15)
其中， fi，j(x我、xj） 捕获j的效果千节点上的动态i千节点。
f伊杰(x） （用于激活） 或 ?f伊杰(x）（用于抑制）是一个类（即域中有限开区间内的单调，并传递原点）函数，相对于xj，?j ≠ i。
上述假设并不太严格，因为几乎任何生化网络中普遍存在的每种形式的反应动力学都满足这些假设。
重要的是要注意，由于假设3，N节点系统的系统矩阵A不仅携带有关网络结构的必要信息，还携带每个边缘的类型，即。激活或压制。例如，如果抑制 ，则关联A矩阵中与此边对应的元素原来为负数。直观地说，矩阵充当图形网络的入射矩阵的变体，对角线是例外。对角线元素的负值或非正值是可能的，尽管存在自激活循环。生物系统速率动力学的这些固有特性在维持适应的结构决定性特性方面发挥着重要作用。
3.2 两个节点网络——它们是否能够适应？
从系统理论的角度来看，一阶系统的阶跃响应总是单调的，而适应则不是这样。因此，可以安全地排除为任何单一蛋白质提供适应性的可能性。可以调查紧接着的N = 2 病例。实施上述方法（图2）表明，两个具有不同输入和输出节点的蛋白质网络无法提供适应性。然而，如图3所示，双节点网络确实可以执行完美的适应，前提是输出是在接收干扰输入的同一节点上测量的。（请参阅S1 文本的第 1 节）。
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图 3.两个节点网络能够适应楼梯干扰。
LPA、NLPA、LPAFO、NLPAFO的缩写分别代表线性完美适配、非线性完美适配、线性完美适配一次和非线性完美适配。S1 文本中提供了此模拟的网络体系结构和必要值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009769.g003
有趣的是，存在一类生物网络，它们为单步输入提供适应性，但不响应随后的扰动[26]。这被定义为马桶冲水现象（图3）。Friedlander等人[24]（2009）和Goh等人[41]（2013）表明，这种现象发生在三节点网络中，其相等约束源于守恒定律，从而将状态变量的有效数量减少到两个。在这方面，上述算法为解释和设计这种网络提供了很好的系统理论视角。如果两个连续阶跃扰动之间的时间差足够大（与系统的建立时间相比），则在这种情况下的适应条件与单个步进的适应条件相同。除此之外，还可以观察到，随着每个步骤的扰动，系统的稳态值都会发生变化（请注意，适应属性仅保证输出状态的稳态不变性），从而导致不同的线性化模型。如果修改后的线性化模型保持可控，并且满足适应的一般条件，则系统将为楼梯输入提供适应性（有关详细讨论，请参阅S1 文本文件的第 1 节）。
3.3 三节点网络-最小的基序是否能够适应？
从双节点酶法网络的分析中获得的可接受的网络结构排除了网络结构的可能性，这些网络结构可以提供不同输入输出节点的适应性。因此，重要的是要确定一种控制策略 - 也许包括一个额外的控制节点 - 可以适应具有不同输入 - 输出节点的双节点蛋白质系统。
从控制理论框架的角度来看，适应的功能可以被认为是一个调节问题。考虑到生物学的可行性和网络只有一个外部干扰输入（），我们提出了一种反馈控制方案，其中另一种蛋白质可以作为控制器节点。如果浓度为u，则控制器动力学可以写为
(16)
我们采用状态和控制输入的线性函数。
(17)
参数，如α血型和α断续器控制边缘的强度和类型（压制或激活）。从反馈控制理论[39]来看，如果开环系统是完全可由u控制的，那么考虑u作为动态状态反馈控制策略的变体不会改变系统的可控性。
3.3.1 找到最小可接受的拓扑结构。
封闭系统可以写为
(18)
对于系统提供适配，x2必须由控制输入u 控制。对于闭环系统，适应的无限精度条件可以写成s.t。
对于带控制器的系统，
（19a）
（19b）
（19c）
使用条件进行适应，
(20)
(21)
条件α21 α断续器? β3 α血型= 0 可以在三种情况下实现：
所有项均为零：这导致A的奇点厘升，因此是不可接受的。
α21 α断续器 = β3 α血型= 0：这是可行的。有趣的是，如果α21= 0，状态x2变得不可观察。此外，为了达到适应的条件，α21= 0 需要 （i）个β3为零，这反过来又导致x2相对于u或alpha的不可控模式血型= 0 导致相对于i的不可控性。
α21 α断续器 = β3 α血型≠ 0：只要A，这是可以接受的厘升是赫尔维茨。
将每种可行的可能性与适应的无限精度条件相结合，我们从上述可能性中得出了可接受的基序的超集。
从表1可以看出，前三个网络基序涉及负反馈啮合节点。这种类型的网络可以称为具有缓冲节点（NFBLB）的负反馈环路。由于NFBLB涉及负反馈，因此在大多数情况下，相应的响应会变成阻尼振荡。然而，只要满足适应准则，从图4B和4C可以看出，阻尼振荡瞬态响应后的输出会回到其初始稳态。
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图 4.
（a） 显示输出节点对三节点 IFFLP 拓扑的响应。（b） 对于三节点 NFBLB 显示相同的内容。振荡行为可归因于A的复特征值。类似地，（c）显示了NFBLB基序的非振荡响应。（d）是包含可接受网络结构的网络的输出节点的响应，即。前馈路径不连贯，负面反馈。S1 文本中提供了此模拟的网络体系结构和必要值。-厦门畜牧期刊杂志论文发表
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009769.g004
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表 1.适应的必要数学条件。
这些数学条件可以转化为结构要求，假设底层自主动力系统的单调性质。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009769.t001
其余的图案在从到的两条前进路径（和）之间具有不连贯性。这正是它被称为具有比例器节点的非相干前馈循环（IFFLP）的原因。由于IFFLP的结构，IFFLP的基础系统矩阵A将始终具有实特征值，从而消除了如图4A所示的振荡瞬变的可能性。
3.3.2 所有可能的三节点基序都能够适应。
在找到最小的网络结构（就边和节点数量而言是最小的）之后，我们扩展了上述方法以找到必要的拓扑属性，即。对于三节点网络，存在反馈或前馈配置，对边缘数量没有任何限制。
注1：对于任何三节点网络，相应的系统矩阵可以写为
为了适应，A必须是Hurwitz。可以看出，A的行列式总是可以写成包含 3 条边的基本拓扑的行列式的组合。对于A来说，|是Hurwitz一|必须是负数，即.至少这四个矩阵中任何一个矩阵的行列式必须是负数。如果前三项中的任何一项（L
1， L2， L3） 为负数，表示负反馈。请注意，L的条件"在结构上"得到满足1， L2， L3但在L的情况下4它必须由参数满足。如果L4是唯一的负项，则网络中存在不相干的前馈循环。同样，多个否定项表示两种类型的基序的存在。这意味着，对于任何能够适应任意边缘的三节点网络，存在负反馈或不相干的前馈环路是一个必要条件（图4D）。
由于与 A 是 Hurwitz 相比，负行列式 对于稳定性的影响较弱，因此存在一个或两个不连贯的前馈回路和负反馈回路只是适应的必要条件，但不是充分条件。
图4描述了不同可接受的三节点网络对相同干扰输入的响应。以线和点表示的信号分别是指对相应网络结构的非线性速率动态和相应线性化对应物的响应。为了模拟，考虑了Michaelis Menten动力学的变体。从图中可以推断出IFFLP总是产生双曲响应。这背后的原因可以追溯到线性化动力学中底层系统矩阵的光谱。由于网络中没有任何环路，因此前馈网络的关联A矩阵是较低的三角形，对角线是特征值，从而导致双曲响应。与IFFLP不同，NFBLB可以潜在地产生振荡响应以及完美的适应性。
备注 1.如前所述，Eq 5中的无限精度条件以线性化系统的BIBO稳定性为前提。从线性系统理论来看，线性系统是指数级（渐近的）稳定的，当且仅当系统矩阵A是Hurwitz。研究任意大小的矩阵的Hurwitzness需要计算其所有特征值，这对于大型矩阵来说很麻烦。我们在这里提出了一组必要的条件来评估任何易于计算并携带有关网络结构的重要信息的二分图矩阵的稳定性。
根据卡利-哈密尔顿定理，对于任何矩阵，特征方程可以写成
(22)
其中， IN 是域中的单位元，这些方程的根是 A的特征值。
让我们将Eq 22 的根表示为，?i = 1（i）N。因此，方程22可以写成
(23)
(24)
其中， Ck 是 s 的相关系数N?k 在 C中一个(s）。
因为 ，A 是 Hurwitz， Re（λk） < 0。因此，必须满足以下一组条件才能保持稳定
(25)
让我们表示 A的频谱为 ν ? {λ我}， ?i = 1（i）N.Ck 可以表示为
(26)
其中，
(27)
其中， σk 是 k千顺序排列运算符，选择所有可能的 k 元组λ我'从 ν 开始，不重复，集合存储所有这样的 k 元组。因此，N千 Eq 25 中的条件被计算为根据 Eq 27中的定义，只能有一种方法来选择λ 的 N 元组
我's，不重复 ν，即 的基数是统一。因此，
(28)
(29)
(30)
显然，Eq 30比Eq 25的稳定性条件更弱，这意味着使用Eq 25获得的必要结构要求比Eq 30获得的必要结构要求更严格。
3.4 适应任何规模网络的结构要求
上述框架是为三节点网络开发的，可以扩展到具有N个节点和P个边缘的大型网络。如上一节所示，由输入、输出和控制器组成的三节点网络可以提供适配。从这个意义上说，N（N≥3）节点网络可以被认为是包含I / O节点以及由其余N ? 2个节点组成的控制器网络的闭环系统。在这种情况下，N的稳定性条件千必须对顺序线性系统进行表征。
首先，我们推导出可接受的基本N?节点网络结构，即.网络最多包含N条边，可以提供完美的适应性。然后，我们使用这些结果来建立必要的结构条件，以便在任何N?节点网络的情况下完美适应。
3.4.1 N?节点网络中最小边数的条件进行调整。
在下面的定理中，我们首先推导出N?节点网络提供完美适应所需的边数的下限。
定理 2.对于具有N个≥3个节点的网络，至少需要N条边才能提供完美的适应性。
证明.已经确定，在生化网络的情况下，用于线性化动力学的系统矩阵A用作生成矩阵的二元图。让我们假设定理中的上述陈述是错误的，即.存在一个N?节点，N?1个边缘网络，可以实现适应。对于一个N节点，N ? 1边网络要显示适应性，它必须满足（i）可控性条件和（ii）无限精度条件。第二个的数学表达式已经在Eq 9中推导出来了。但是，为了方便起见，我们在这里修改了等式。
(31)
其中，是每个元素的状态向量 （x我） 表示每个节点的浓度 （i千节点） 和 。设输出为K的浓度千节点和输入应用于第一个节点。这意味着输出节点的稳态浓度 （） 在线性表示中为零。在稳定状态下，
(32)
(33)
其中，是Eq 31的稳态解，K千组件为零，是A中组件的次要部分，表示从输出到输入节点的边缘。
从初等网络理论来看，可以说，当且仅当没有反馈回路时，总是有可能设计出具有N ? 1条边的N个节点的可控网络。由于消除了孤立节点的可能性，因此 N节点N ? 1 边唯一可行的结构是前馈网络（出于同样的原因，消除了具有较少边缘数量的N个节点网络）。此外，由于边的数量为N ? 1，因此任何节点都不能有多个传入或传出边。为了满足可控性条件，它需要至少一条从输入节点到输出的正向路径。对于 N ?1 条边且没有隔离节点的N节点网络，可以存在一条从输入到输出节点的最大正向路径。
第二个条件，即无限精度条件要求表示从输入到输出节点的直接边的矩阵的分量的次要值为零。对于 中的任何二元数矩阵，行列式表达式中的每个项都包含N！项，每个项都是从矩阵中选择的N个 ? 元组的乘积。此外，根据组合矩阵理论 [42]，这些N?元组中的每一个都可以表示为映射到网络和对角线元素的现有环的矩阵元素的乘法组合。可以说，除了所有对角线元素的乘积之外，对角图矩阵的行列式表达式中的所有其他项都映射到对角线和环的乘积。使用这个结果，可以声称每个（N ? 1）！通过乘以 A获得的项1千米与其次要的行列式表达式A由环和对角线元素的乘积组成。此外，这些项中的每一个都必须只包含一个涉及k中边缘的循环千到第一个（输入）节点。根据这个结果，A小调中的每个项1千米必须包含至少一条从第一个到K的正向路径千节点。因为在N ? 1 个边缘网络的情况下，只能有一个可能的正向路径，即A的次要路径1千米是单例集。因此，在这种情况下满足无限精度条件相当于删除从输入到输出节点的唯一转发路径，从而使系统不受控制。
另一方面，已经可以推导出，对于N = 3的网络，产生适应性所需的边缘数也是三个。通过上述讨论，我们得出结论，适应所需的最小边缘数为N。
3.4.2 前馈网络只有在不连贯时才具有自适应性。
我们现在准备在下面介绍这项工作产生的最基本和最普遍的结果。根据定理 2，对于任何N ?节点网络，它至少需要N条边才能提供自适应。还可以证明，对于任何基本N?节点网络，只有两种主均值来满足Eq 33（参见S1 文本的第 3.1 小节）。可接受的基本网络结构可以分为另外两类i）无网络和ii）带环路。在第一种情况下，我们在以下定理中论证，至少存在两个相反的前馈路径是适应的必要条件。
定理 3.对于没有任何环路的N?节点网络，提供完美适应的唯一方法是至少具有一对从输入到输出环路的前馈路径，具有相反的效果。
证明.让我们考虑k的浓度千节点作为输出变量。在没有环路的情况下，为了使输出变量适应干扰，k必须大于2，这是微不足道的。给定一个N?节点，没有循环的可控网络结构，始终可以对节点进行排序，以便生成的对角矩阵是较低的对角线。由于系统矩阵A等效于对角矩阵，因此它也应继承较低的对角线结构。
假设k>2，为了使网络结构的输出节点提供适应性，它必须满足i）可控性（Eq 5）和ii）无限精度（Eqs 9和33）条件。可以看出，前馈网络始终是可控的（参见S1文本定理3）。此外，A的下角线属性保证了系统的稳定性，因为对角线是严格负的。
方程33中的无限精度条件要求分量A的次要部分1千米（表示为 ）为零。重要的是要注意这里，每个（N ? 1）！A小调的组成部分1千米由表示从输入到输出节点的至少一条正向路径和对角线的元素组成。由于，网络中没有环路，因此 A的次要项中存在1千米应正好包含一条从输入节点到输出节点的可能正向路径以及对角线元素。-厦门畜牧期刊杂志论文发表
让我们定义?集合 k = 1（i）N ? 1，其中中的每个元素都包含A矩阵中元素的乘积，该矩阵表示具有k条边和N ? 1 ? k对角线的正向路径，与前者没有共同的索引。因此，次要表达式可以写为
(34)
(35)
(36)
其中， Np是集合的基数，是j千元素。如果具有正向路径f断续器对角线的乘积为D断续器关联的累积符号 （Sp） 的次要表达式可以写为
(37)
(38)
(39)
从等式39，S可以明显看出p与p无关，是参与正向路径的节点数，而是正向路径的有效符号的函数。要使Eq 36保持，至少应该有一对具有相互对立的累积符号。这只有在存在至少一条有效符号为正的正向路径，并且剩余的至少一条转发路径必须是有效符号为负数的情况下才有可能（图5A）。
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图 5.
（a） 显示输出节点对五节点 IFFLP 拓扑的响应。（b） 对于具有双曲响应的五节点 NFBLB 显示相同的结果。（c）中的振荡行为可能是由于负反馈，导致底层A矩阵的复杂特征值。（d） 演示 NFBLB 基序在连接到下游系统时的模块化行为。（e）是与下游系统连接的IFFLP网络的输出节点的响应。虽然自适应功能没有受到影响，但振荡行为无疑是由于与IFFLP模块和下游节点的输出相关的负反馈。S1 文本中提供了此模拟的网络体系结构和必要值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009769.g005
3.4.3 具有适应环路的基本网络的条件。
在第二种情况下（N?节点，N?边缘网络，至少具有一个环路），具有N个边的可能网络结构之一可以由两个或多个环路组成，没有任何连接边和公共节点。在下面的定理中，我们认为只有特定类别的循环模块才能实现适应性。
定理 4.N?节点网络包含单个环路，从输入到输出节点只有一条正向路径或多个相干正向路径，如果反馈回路的累积符号为负，并且它不包含从输出到输入节点的边缘，则可以提供完美的适应性。
证明.对于证明的第一部分，让我们考虑一个N?节点网络，其中包含由p节点组成的单个循环。因此，根据假设3，通过在稳态下评估非线性系统的雅可比矩阵得到的相应系统矩阵A作为相关网络结构的二分图矩阵。正如注释1所示，关于Hurwitz的必要条件可以分解为N个子条件。此外，从注释1可以看出，如果 累积符号 为负，则满足所有N条件。
对于证明的第二部分，让我们考虑累积符号为负数，它还包含从输出到输入节点的边缘。为了避免这种微不足道的情况，我们假设从输入到网络中每个节点至少存在一条转发路径。在不损失任何普遍性的情况下，所涉及的p节点的浓度表示为x1和xk： k ∈ {2， p} 分别是输入节点和输出节点的浓度。由于网络中没有更多的环路，因此N ? p节点的其余部分必须以前馈方式连接。此外，从任何剩余的N?p节点到参与循环的p节点都不可能有边。我们可以通过矛盾来证明这一点。让我们假设存在一条从节点 （where ） 到τ 的边千节点xτ（其中τ ≤ p）。由于网络在结构上是可控的，因此至少存在一条从输入节点到 的路径。将其表示为 。此外，由于输入节点x1和xτ存在来自x的路径τ到x1.将其表示为 。在这种情况下，如果 和 共享一个公共节点xc，然后可以设想为另一个循环。这违反了包含单环网络的假设。因此，网络的关联A矩阵的生成结构可以写为
(40)
可以从Eq 40继承F是较低的对角线，因为它表示剩余N ? p节点之间的前馈网络结构。
为了适应，Eq 5中描述的无限精度条件要求A的小调1，k必须为零。由于输出节点xk涉及 ，如S1 文本文件中的第 3.1 节所示，对于负反馈循环以提供完美适应，循环中至少一个对角线元素必须为零，A的次要 （）1，k可以写成
(41)
其中，是指L的行列式表达式中表示循环 的术语。
因为F是较低的对角线，Det（F） 是对角线的乘积，出于稳定目的，它对角线永远不能为零，这意味着次要角线永远不能为零。因此，如果环路包含从输出到输入节点的边缘，则具有单个环路和从输入到输出的相干或单个向前路径的网络永远无法提供完美的适应性（图5B）。
3.4.4 适应的一般结构要求。
上述重要结果有助于我们找出N个节点和P边网络的必要结构条件（?N≥2，?P≥2），以提供下面形式化的适应性。
定理 5.报表 1 作为报表 2 的必要条件
网络中存在至少一个不包含从输出到输入节点的边缘的负反馈，或者存在不相干的前馈环路。
网络在存在阶跃型干扰的情况下实现完美适应。
证明.从计算矩阵理论中可以清楚地知道，对角矩阵的行列式表达式的每个项都包含循环和对角线元素的组合[42]。此外，每个项的系数为sN?k在Eq 24中可以是三种类型的 i） 具有k条边的环 ii） k个对角线元素的乘积和 iii） L的可能组合k非相交环（不共享任何公共节点或边的环）数，总计Nk边数和k ? N 的乘积k对角线。此外，就第三种类型而言，单个循环消耗的边总数为k ? 2，因为该项中存在多个循环。
众所周知，对于具有二分图矩阵的Hurwitz稳定的网络，它必须满足Eq 25。此外，任何元素Ek在 s 的系数中N?k在等式24中可以表示为
(42)
其中，Sp∈ {?1， 1} 称为附加到C的每个组件的前缀符号k， Lk指L的组合p没有公共节点接合N的循环k边 和 是有关A矩阵剩余行的对角线。
根据组合矩阵理论，任何矩阵的系数表达式中每个项的前缀符号都可以通过计算将它们排列为对角线乘积所需的最小交换次数来确定。因此，符号Sp由在 L内执行所需的协调交换次数确定k (已经由对角线组成。使得组合表达式 （） 被修改为k个对角线的乘积。很容易验证（有关详细推导，请参阅S1 文本文件的第 3.2.1 小节），对于任何具有p边的循环，它只需要p ? 1 次交换才能将循环表达式修改为p对角线的乘积。同样，Lk含Lp总共N个循环k边缘需要Nk? Lp要转换为N的乘积的交换数k因此，A的对角线使 .再次，由k ? N组成的符号K可以得到对角线，因为给定所有对角线都是负数。因此E的实际符号k可以写成
-厦门畜牧期刊杂志论文发表
(46)
可以看出，由于关联A矩阵的对角线属性较低，包含k个对角线的元素对应于前馈结构（参见S1 文本文件的第 3.1 节）。此外，根据定理4，对于具有单个正向路径（或具有相同符号的多个共享符号）的网络提供适应性，它需要至少一个反馈回路，该回路不包含从输出到输入节点的任何边。此外，任何具有提供完美适应的环路的网络，至少一个涉及循环中任何节点的对角线元素必须为零。
从Eq 46中可以清楚地看出，如果所有循环在它们之间共享公共节点，并且网络有N ? 1个对角线元素，则LN应只包含一个循环。在这种情况下，要满足等式25，必须至少存在一个项EN在C的表达式中N这样，这就得出结论，在这种特定场景中，负反馈回路作为可接受的基本基序存在的必要性，以实现完美的适应。同时，在具有
k包含偶数个循环，每个循环都有正反馈，累积的符号应为正数。我们在这里认为，如果网络的所有环路都是正的，那么它就不能提供完美的适应性。
考虑一个结构上可控的网络，没有不连贯的前馈特性，并且千对应的对角线矩阵A的对角线元素为零。s的共效表达N?k在A的特征方程中，方程包含许多元素，每个元素由k个对角分量组成。让我们定义一个集合，其中包含从矩阵A中选择所有可能的K ? p列而获得的行列式。该集包含涉及节点j的所有p节点循环。因此，C的表达式k可以写成
(47)
其中，包含除j之外的所有可能的k ? p列和行的行列式千行（并且 ipso facto the j千列），Rk包含由元素和对角线以外的环组成的其余元素，以及σk（Diag（A）） 是指从A中选择的所有可能的k条线的集合，不重复。
我们认为，除了Eq 47的第三项之外，如果所有现有的环都是正号，则第一项和第二项分别是负的。可以看出，这个断言对于j = 1（i）3，（参见 S1 文本文件的第 3.1.1 小节）成立。 我们在这里假设存在一个非零有限整数k ? 1，上面的断言成立。如前所述，对于C中的元素k对于单循环，如果基础循环的符号为正，则项的符号为负。
因此，对于Ck要为正数，Eq 47的两个项中的任何一个都必须为正数。让我们首先考虑第一项是正数。设集合的基数为Q（p）。因此，给定p，对于第一项至少一个Q（p）元素相反（表示为Q p） 必须为正数。因为，我们只考虑积极的反馈，所有元素都是积极的。因此，在绝对值中必须为正数并且大于其他元素，这反过来又是可能的，如果（将其表示为t千元素）是积极的，比其他人更大。假设它是t千元素。需要注意的是，根据i < k的假设，第一项和第二项的符号均为负数。由于p ≥ 2 ? k ? p + 1 < k因此，只有第三项即e 。k ? p + 1 对角线的乘积之和为正。如果为正数，则E的第二项和第三项k?p+1可以组合为
(48)
通过S1 文本文件第 3.2.2 小节中提供的建设性证明，可以证明αt是所有α中最大的l.此外，由于从C的第一项推导出的条件k，也是集合中最大的。因此，该术语是负渲染整体Ek?p+1为负号（根据假设，E的第一项我对于i < k 总是负数）。这违反了Eq 25中所示的稳定性标准。
对于第二种可能性，即第二项，Rk的Eq 47由所有没有j的循环组成千节点以及A的对角线元素。我们首先将包含对角线元素的项放在一边，并且只有一个具有超过m条边的循环，其中 .我们将其定义为 .由于只存在一个循环，并且所有考虑的循环都是正号，因此 的所有元素都是负数。根据此逻辑，R中的其余元素k应至少包含一个边小于或等于m条的环。同样，如果是网络中所有具有p边的循环的集合，则引用所有未接合节点j 的 p?edge 循环。
(49)
对于Rk要是积极的，至少有一个术语必须是积极的。如果 p ?edge循环的乘积中至少有一个没有节点j并且相应的项 in 为正，则这是可能的。让我们表示给定的p ，w千术语为正数。然后
(50)
(51)
在第一种情况下已经确定，鉴于网络中的所有环路都是正的，它始终为负数。此外，可以编写
(52)
对于Rk同样，如果这是真的，它可以通过构造来证明E
p+1为负，使矩阵A不稳定。因此，可以得出结论，在Eq 47中，第一项和第二项都必须单独为负，以满足Eq 25中显示的所有N稳定性条件。
因为，有N ? 1个对角线元素，E中的每个元素N正好由一个关于j的循环组成千节点。因此，E的元素N可分组如下
(53)
现在，已经证明，对于任何k≤N，系数E1、 ?， Ek?1必须个人积极
(54)
这意味着对于C1， ?， CN?1为正数，CN必须是负面的。这意味着违反了Eq 25中的稳定性标准。因此，假设网络的所有环路都具有正符号，并且相应A矩阵的至少一个对角分量为零，则系统变得不稳定，从而无法提供适应性。
需要强调的是，这些适应的结构性条件只能作为必要条件，原因有二。首先，在Eq 25中使用的行列式条件的符号只是稳定系统的弱（必要）属性。其次，还有一些额外的定量约束需要通过微调参数来满足。例如，在三蛋白系统中，负反馈需要α断续器= 0，这需要由参数保证。类似地，具有非相干前馈环路的三蛋白网络需要α21 α断续器 = β3 α血型≠ 0 由参数满足。
有趣的是，发现适应性保留了与下游系统的连接（图5C和5D）。这里考虑的联系是规范的，即.只有输出节点与下游网络连接。
引理 6.如果系统的稳定性没有改变，那么如果输出节点与下游系统连接，则上游系统的完美适应功能不会改变。-厦门畜牧期刊杂志论文发表
证明.给定一个包含N个节点和P边的上游自适应网络，可以证明，如果系统与另一个任意连接的网络连接，则系统仍能保留其功能。在不失去任何普遍性的情况下，让我们假设1圣和N千节点分别是上游网络的输入节点和输出节点。下游系统以反馈方式与输出节点连接。
让上游和下游网络的系统矩阵分别为 和 。根据该声明，上游系统可以提供适应性，即.，其中是与1氮.由于结构的假设，增强系统的修改后系统矩阵A′可以写为where，除N之外，所有地方的元素都为零
千排。类似地，除N之外的所有地方，元素均为零千列。为了使组合系统产生适应性，次要的必须为零。与 （） 的次要相关的矩阵可以写为因为可以表示为块对角矩阵，下非平方矩阵为零，行列式是 和A的各个行列式的乘积
2.根据上游系统的假设，因此矩阵是奇异的。反过来，这意味着，如果稳定性不改变，组合系统可以提供适应性。
这在直观上是一个预期的结果，因为通常，适应网络安装在大型下游网络上，以提供相对于外部干扰的鲁棒性，并且上述引理表明适应网络不具有追溯性和上下文依赖性。
4 讨论
生物网络很复杂，但本质上协调良好，功能强大。虽然网络背后的反应动力学的形式控制着生物系统的特定特征，但控制和协调网络中不同层次的层次结构的主要作用可以归因于网络的结构。以前的研究工作已经采用了一种蛮力，图论或基于规则的方法，用于识别可接受的结构以实现完美的适应。从这些方法获得的结果的性质受到计算成本，无法捕获所有必要结构和/或处理任意大小的网络的挑战的限制。在这项工作中，我们呼吁线性系统和控制理论来获得形式和广义的结果，而不受上述任何限制的约束。
直观地说，很明显，对于任何（生物）系统表现出适应性，它应该在内部具有控制理论规定的反馈和/或前馈配置。然而，更深入和具体的答案，特别是关于这些结果如何随着网络规模的扩大，不可避免地需要一个正式的研究。构成这项工作基础的主要问题是（为了完美适应）（i）这些直觉如何在生物网络中正式体现？（ii）可能的签名结构是什么，非常重要的是（iii）对于任何规模的网络是否可以获得普遍的结果？这些都是有些令人生畏的问题，特别是考虑到生物过程的非线性性质。然而，事实证明，线性系统理论仍然可以提供具体的答案。从本质上讲，系统的线性化结构为网络是否能够提供适应性的二元问题提供了答案。如果是，则获得线性化系统的进一步条件，并解决确定合适网络结构的问题。所提出的框架是系统和通用的，而不是计算要求苛刻的搜索方法，并为特定网络寻找特定的控制策略以实现适应性。
通过推导出适应的必要条件，我们表明N节点网络产生适应需要最少的N条边。我们用这个结果进一步推断，只有两种方式，即（1）反馈回路，和（2）N?节点网络中的多个转发路径，以提供适应性。
最后在定理5中捕获上述结果，我们表明负反馈回路或不相干前馈节点的存在是适应的必要条件。这一结果与Ma等人[11]（2009）在他们对三个节点网络的开创性研究中的开创性工作中的观察结果一致。此外，这也证明了Araujo R.等人[36] （2018）的推测断言，即在没有反对者模块的情况下，平衡器需要至少一个负反馈才能提供完美的适应。引理6确定在存在规范下游连接的情况下保留适应性。这些网络的这种非追溯性意味着它们极有可能在使用各种模块设计的合成电路中保持其功能。
还应该注意的是，从线性双曲系统获得的拓扑在实际（非线性）场景中提供了完美的适应性。更一般的案例包括非双曲系统提供适应性的可能性，这可能是一个有趣的未来研究。此外，本文所采用的可控性条件是实际非线性系统可控性的充分条件。在这种情况下，可以探索非线性可控性领域，以避免错过假阴性。
总而言之，我们看到这项研究有四个明确的贡献。我们首先通过定理1证明，由于无限精度（零增益）要求，用于适应的网络结构实际上减少了峰值时间。其次，控制理论方法首次解决了非零灵敏度问题，并提出了完美适应的标准无限精度要求。在这种背景下，人们首次提出了受系统理论启发的简明条件，涉及众所周知的冲水现象。第三，我们认为，作为适应本文的必要条件而获得的结构条件，在现有文献中最为严格（参见S1表）。我们根据这项工作中获得的两个结果提出这一主张。首先，在定理5中，我们证明了至少一个反馈回路的符号必须是负的，以确保在没有相反的正向路径的情况下适应。这是一个显着的减少，因为它消除了平衡器模块在没有负反馈的情况下提供适应性的可能性。其次，我们在定理dep2中表明，从输出到输入节点不包含任何边沿的负反馈环路是唯一允许在没有前向路径不连贯的情况下进行完美适应的模块。第四，也是最值得注意的是，整个算法对反应动力学的特殊性仍然不可知。我们的方法为应用LTI系统理论来预测拓扑和细粒度约束以实现鲁棒适应性奠定了基础。此外，作为这种方法的延伸，建立一种非线性动力系统理论方法来解开适应的设计原则可能是未来研究的一个有希望的领域。
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支持信息：发现适应性强使用控制理论的生物网络结构方法普里扬·巴塔查里亚1,2,3， 卡西克拉曼2,3,4*， 阿伦·坦吉拉拉1,2,3*,1印度理工学院（IIT）马德拉斯化学工程系，印度 金奈，2罗伯特·博世数据科学与人工智能中心（RBCDSAI），IIT马德拉斯， 钦奈， 印度，3生物系统工程倡议（IBSE），印度金奈，印度IIT马德拉斯，4生物技术系，Bhupat和Jyoti Mehta生物科学学院，IIT马德拉斯， 钦奈， 印度，*kraman@iitm.ac.in（韩国克朗）;*arunkt@iitm.ac.in（AT）本节介绍了必要的计算，证明和用于模拟的速率定律研究。1 双节点网络考虑到单个蛋白质网络无法提供适应性，我们现在转向到双蛋白网络。该网络由两种蛋白质组成C和一个，它们是连接;一个进一步连接到外部干扰源（输入D），以及浓度C被视为"输出物种"。让我们表示浓度之一个,C和干扰物种D由x1(t),x2(t)和d(t)分别。结果线性化状态空间表示为：?x=斧头+Bd(1)?x=一个11一个12一个21一个22x1x2+α10d(2)根据先前推导的适应条件（公式5和方程式9纸），输出状态x2必须由应用的输入控制。这需要的非零值一个21,即应该有一条边从一个自C.按秒适应条件，线性化输出状态的最终值x2应为零，和系统矩阵一个应该是Hurwitz。将稳态值表示为x?=x?1x?2T.然后，在稳态下，00=一个11一个12一个21一个22x?1x?2+α10d(3)对于以下形式的任何向量x?10T成为上述方程组的解需要一个21为零。这违反了可控性条件。因此可以得出结论，具有不同输入输出节点的双节点网络不能提供适应性.为了研究另一种可能性，现在让我们考虑输入节点一个本身作为输出节点也是如此。请注意，状态x1始终可由干扰控制?α1?=0. 此外，如果一个22可能在正自循环打开的情况下变为零C，然后，最后的稳定-的状态值x1可以为零，而不管x2.在本例中，对于一个成为一个稳定，一个21一个12有一月 7， 20221/17
为负数。此条件映射到以下之间的负反馈：一个和C（如所示正文图3）。综上所述，可接受的拓扑必须具有1.一个22=0,=?可能的正自循环打开C2.一个21一个12<0=?负面反馈之间一个和C.1.1 马桶冲水现象为了进一步证明，让我们考虑一个由三种蛋白质组成的网络，X1,X2和X3,哪里X1连接到X2,X2连接到X3和X3连接到X1.让输出节点，X1，被输入扰动，u.如果我们采用质量作用动力学并假设总质量是守恒的，即[X1] + [X2] + [X3] =1，从而留下两个独立状态，状态方程可以写成?[X1] =k1u(1? [X1] ? [X2]) ?k2[X1]?[X2] =k2[X1] ?k3[X2]对于零输入的情况，稳态值为[X1]?= [X2]?=0.可以显示通过我们的方法，为了适应，k3必须为零，但经过一步后，稳定的 -状态的状态值变为[0, 1]，从而使系统围绕新的稳态不可控。因此，电压门控Na+通道仅响应环境变化的第一步。C一个输出事端图 S1.允许的双节点拓扑。正常（蓝色）箭头表示激活，而条形头（红色）箭头表示镇压。2 适应之间条件之间的等价性在以前的文献中已经表明，适应的条件是1）其中一个传递函数中的零，以放置在原点中。2）在这项工作中，我们已经展示了对于系统 （一个,B,C,D） 提供适应的必要条件是加利福尼亚州?1B=0.我们认为，这两种说法是等同的。为了证明这一说法，我们首先建立1→2.证明适当稳定的传递函数H(s)它提供了适应性可以前按为H(s) =Nn?1sn?1+Nn?2sn?2+···+N1sαn?1sn+αn?1sn?1+···+α1s+α0(4)相应的状态空间表示 （一个,B,C,D） 可以写成假设零极点零点取消（完全可控性）可作为一个=?????01···0001···0............?α0?α1?α2···?αn?1?????,C=0N1N2···Nn?1,B=?????00...1?????和D=0一月 7， 20222/17
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作者感谢 K R Ghusinga 对手稿的宝贵意见。
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