《与英国第一波COVID-19大流行中超额全因死亡率相关的因素：使用临床实践研究数据链的时间序列分析》期刊简介
与英国第一波COVID-19大流行中超额全因死亡率相关的因素：使用临床实践研究数据链的时间序列分析
海伦·斯特朗曼 ，海伦娜·卡雷拉 ，比安卡·德·斯塔沃拉，克里希南·巴斯卡兰，大卫·莱昂
出版日期： 2022年01月06日-核心期刊杂志-厦门论文发表
抽象
背景
超额死亡率反映了2019年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行对死亡率的总体影响，不受死因错误指定的影响。我们旨在描述与大流行之前相比，健康和人口因素如何与超额死亡率相关。
方法和结论
我们分析了一个时间序列数据集，其中包括在英国全科诊所注册的9，635，613名成年人（≥40岁），为临床实践研究数据链做出了贡献。我们提取了2015年3月至2020年7月期间每周的死亡人数和风险人数，并按个人层面的因素进行分层。使用经季节性调整的负二项式回归模型估计，与大流行前期相比，英国大流行第一波（2020年3月5日至5月27日）期间的超额死亡率。在第1波之前和期间，通过包括相互作用项来估计一系列因素的相对死亡率（RRs）。我们发现，与大流行前期相比，在第1波期间，全因死亡率增加了43%（95%CI 40%至47%）。与大流行前期相比，与大多数社会人口统计学和临床特征相关的死亡RR在第1波期间变化很小。然而，与痴呆相关的死亡率RR显着增加（痴呆的RR与无痴呆前期的RR：3.5，95%CI 3.4至3.5;第1波期间的RR：5.1，4.9至5.3）;在学习障碍（RR大流行前期：3.6，3.4至3.5;在第1波期间：4.8，4.4至5.3），黑人或南亚种族与白人相比，以及伦敦与其他地区相比，也出现了类似的模式。在多项敏感性分析中，发病率的相对风险稳定。然而，该研究的局限性在于，我们不能假设由于人口行为，病毒传播和风险感知的变化，在第1波期间观察到的风险将适用于其他波浪。
结论
英国COVID-19大流行的第一波似乎将基线死亡风险放大到大多数人口亚组的相对程度大致相同。然而，对于患有痴呆症，学习障碍，非白人种族或居住在伦敦的人来说，死亡率不成比例地增加。
作者简介
为什么要做这项研究？
2019年冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行期间的全因死亡率明显高于往年，尤其是老年人、男性、非白人、社会经济地位较低的人和居住在养老院的人。
几乎没有证据表明先前存在的健康和人口因素与全因死亡率有何关联，以及这与大流行前有和没有这些因素的人的死亡风险相比如何。
研究人员做了什么，发现了什么？
我们使用经季节性调整的时间序列模型来估计英国大流行第一波（2020年3月5日至5月27日）期间具有个人健康和社会人口因素的人的全因和超额死亡率;然后，我们估计了在大流行之前和第1波期间有和没有这些因素的人的全因死亡率的相对风险。
我们发现，在大流行的第1波之前和期间，在有和没有每种因素的人群中，全因死亡的相对风险相似，但也有例外。
与健康相关的例外情况是被诊断患有痴呆症或学习障碍的人，在第1波期间，相对于没有这些疾病的人，他们的死亡风险远高于大流行之前。
社会经济例外是非白人种族和居住在伦敦;与白人或居住在伦敦以外的人相比，这些群体在大流行前的直接死亡风险较低，但在第1波期间相对风险大大增加。
这些发现意味着什么？
这表明，对于大多数人来说，COVID-19已经将死亡风险提高了类似的比例。
从临床角度来看，关于与不同病症相关的相对虚弱的大流行前知识可以合理地应用于大流行情况，尽管需要进一步的随访来确认我们的观察结果在第1波之后推广。
例外情况包括有学习困难和痴呆症的人，他们可能更容易在护理院和个人护理中受到感染，以及那些由于社交互动增加而可能面临更高风险的非白人种族的人。
数字
Fig 3表 1Fig 1Fig 2Fig 3表 1Fig 1Fig 2
引文：Strongman H，Carreira H，De Stavola BL，Bhaskaran K，Leon DA（2022）与英国第一波COVID-19大流行中过量全因死亡率相关的因素：使用临床实践研究数据链的时间序列分析。PLoS Med 19（1）：e1003870。https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870
学术编辑：Sanjay Basu，哈佛医学院，美国
收到：六月 11， 2021;接受：十一月 17， 2021;发表：一月 6， 2022
版权所有：? 2022 Strongman et al.这是一篇根据知识共享署名许可协议条款分发的开放获取文章，该许可证允许在任何媒体上不受限制地使用，分发和复制，前提是注明原始作者和来源。
数据可用性：数据不能公开共享，因为我们的许可条款禁止我们与第三方共享个人患者数据。数据可从英国药品和保健产品监管机构的CPRD获得，适用于符合访问匿名患者水平数据的标准的研究人员。这些原始数据是研究中提出的结果的基础，可以根据CPRD的研究数据治理过程（https://cprd.com/Data-access，联系enquiries@cprd.com）。获得。
资金：KB在这项研究期间持有惠康高级研究奖学金（220283/ Z / 20 / Z），并在这项研究期间持有亨利戴尔爵士奖学金（107731 / Z / 15 / Z，由惠康信托基金会和皇家学会共同资助）。这支持了HS，HC和KB对这项研究的贡献。该研究的资助者在研究设计，数据收集和分析，出版决定或手稿准备方面没有任何作用。
相互竞争的利益：我已阅读该期刊的政策，本手稿的作者有以下相互竞争的兴趣：DAL通过他作为长寿科学小组的成员资格，为Legal & General提供专家建议。HS、HC、BDS 和 KB 没有利益声明。
缩写：体重指数，体重指数;CCG，临床委托组;CI，置信区间;COVID-19，2019年冠状病毒病;CPRD，临床实践研究数据链;全科医生，全科医生;HES APC，医院事件统计入院患者护理;国家统计局;RR，相对速率;SARS-CoV-2，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2;标清，标准偏差;英国， 英国
介绍
自大流行开始以来，了解先前存在的健康状况和人口因素如何影响2019年新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的感染和死亡风险一直是临床和公共卫生的关键优先事项。这些知识为严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染者的最佳护理和治疗以及屏蔽和疫苗接种政策提供了信息。许多关于COVID-19死亡率与健康和人口因素相关的研究强调，年龄、贫困、种族和糖尿病等因素是COVID-19死亡的特定危险因素[1–9]。关于大流行期间健康和人口因素对COVID-19以外的疾病死亡率的影响的研究相对较少见。一项对英格兰超过1700万在初级保健实践中注册的成年人的分析[10]发现，与COVID-19死亡相关的大多数因素与非COVID死亡类似。本研究的一个关键局限性是依赖于病因特异性死亡率数据。在英国，在2020年大流行的头几个月，由于该病毒的新颖性，对其确切临床表现的不确定性以及缺乏广泛的实验室感染确认测试，将死亡归因于COVID-19很可能是不可靠的。原因归属问题进一步复杂化，因为一些死亡可能是由于间接影响而发生的，例如减少对非COVID疾病的诊断和护理，以及自愿和强制性行为改变（如社交距离）的更广泛影响。
规避分析特定原因死亡率这一挑战的一种方法是评估大流行对超额死亡总数的影响[11]，这种方法根据早期（大流行前）的死亡率将大流行期间任何原因造成的死亡人数与同期的预期死亡人数进行比较;这以前曾用于研究季节性流感和热浪等急性暴露的影响。超额总死亡率反映了COVID-19对死亡率的直接和间接影响，不受死因有效性的影响。据估计，大流行期间国家和次国家人口的死亡率过高[12–16]。de Lusignan及其同事将第1波期间一般实践样本中登记的患者的死亡率与2018年的外部生命表数据进行了比较，以表明男性，老年人，黑人和患有某些合并症的人的超额死亡率可能特别高;未研究痴呆等关键因素[17]。据我们所知，没有公开的分析涵盖广泛的健康和人口因素，并将大流行前的死亡率与同一研究人群中大流行期间的死亡率进行比较。因此，观察性研究假设，在大流行期间和之前，有和没有合并症的人的相对超额死亡率是相同的[17，18]。
我们估计了在COVID-19大流行的第一波期间，英国具有广泛发病率（包括痴呆症）和社会人口统计特征的人群的超额死亡率。然后，我们估计并比较了在大流行之前和第1波期间有和没有这些因素的人的全因死亡率的相对风险。为此，我们使用了一个定期更新的大型初级保健数据库，覆盖了20%的英国人口。
方法
研究设计和设置
我们使用从英国临床实践研究数据链（CPRD）前瞻性收集的数据，进行了一项基于人群的时间序列研究， 从2015年3月5日至2020年7月31日。预定义的研究方案在S1文本中可用。该研究是根据使用观察性常规收集的健康数据（RECORD）声明（[19];S2文本），这是加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南的延伸。
一般实践在英国国家卫生服务中发挥着重要作用，负责为绝大多数英国人口提供初级保健和专科转诊[20]。全科医生（GPs）在专门的软件系统中记录临床诊断，影响患者持续护理的医院诊断，初级保健处方，测试和实验室数据。临床诊断使用Read或Snomed代码记录。在我们的初步分析中，我们使用来自CPRD GOLD [21]和CPRD Aurum [22]的数据，其中包括从2个软件系统收集的匿名数据。就个人而言，这些数据库在年龄和性别方面广泛代表了英国人口[21，22]。它们共同覆盖了超过20%的英国人口，分布在英国所有国家和英国地区。
CPRD初级保健数据可能与其他健康和基于地区的剥夺数据集相关联。CPRD使用实践邮政编码[23]通过链接添加了Carsteps指数和城乡数据的五分位数。基于患者数据的联系也可用[24]，但仅限于同意参与联系方案的英语实践，减少了地理覆盖范围和样本量。在敏感性分析中，我们使用了国家统计局（ONS）的死亡率数据（国家死亡登记数据），来自医院事件统计入院患者护理（HES APC）的ICD-10编码临床数据[25]，以及患者水平的Carsteps指数的五分位数。
研究人群和程序
我们从研究人群中构建了一个时间序列数据集，其中包括在研究期间积极注册的所有成年人（≥40岁），该成年人（40岁）在2020年7月31日为CPRD做出贡献的全科医生中。最迟在2015年3月5日，即40岁生日和注册后1年，开始对基础人群进行随访。随访最早在研究期结束时（即2020年7月31日）结束，即患者离开诊所或死亡的日期。出生日期估计在出生年份的7月1日，因为CPRD没有收集日期和月份。死亡日期是从CPRD得出的死亡日期确定的，该日期使用一般实践中记录的数据，并且已被证明与ONS登记的死亡日期非常一致[26]。
从2015年3月5日至2020年7月31日，对一年中每周的死亡人数和风险人数进行了统计。每周都被归类为"大流行前"（2020年3月5日之前），大流行的第一波（2020年3月5日至5月27日）和第一波之后（5月28日至7月31日）。
人口因素包括5岁年龄组、性别、贫困五分之一、种族和地区。健康因素包括体重指数（BMI）类别，吸烟状况和发病率。对于具有每种健康和人口因素的人，每周死亡人数和风险人数分别获得。对于除哮喘和癌症以外的所有发病率，如果在本周开始之前有该发病率的记录，则将有风险（死亡）的暴露人数包括在内。哮喘计数需要在过去3年中记录;对于癌症，第一个记录需要是在过去的一年。通过从总研究人口统计中减去每种发病率的计数，可以获得没有每种发病率（未暴露）的每周死亡人数和风险人数。对于BMI和吸烟状态，每周之前的最新记录用于在每周开始时定义类别。对于年龄以外的人口统计因素，在随访开始时分配类别。出于描述目的，获得了缺失种族，BMI和吸烟状况的计数。
分析中包含的因素的完整列表如表1所示;S3 文本中提供了完整的定义。所有研究变量的代码列表均可在线获取（https://doi.org/10.17037/DATA.00002269）。
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表 1.第1波（2020年3月5日至5月27日）期间观察到的人数、预期死亡人数和超额死亡人数。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.t001
统计分析
我们将具有负二项式误差结构的广义线性模型拟合到每周的死亡计数中，同时考虑了每周的风险数字（分母大小[27]，通过在对数变换后抵消它）。所有模型都包括3对傅里叶项（用于创建日历周的谐波函数），以捕获死亡率的季节性;选择了3对术语，因为我们希望在季节模式中充分捕获一定程度的复杂性，而不会过度拟合。日历年的二次函数（被视为连续变量）用于捕获允许非线性的任何主要潜在趋势[28]。我们称之为基本模型。基本模型的估计方程包含在S4 文本 中。
总体和相对超额死亡率。-核心期刊杂志-厦门论文发表
基本模型仅使用大流行前期的数据进行拟合，最初针对总体人群，然后依次限于每个因素（例如，黑人种族，超重，痴呆和糖尿病），以预测大流行期间（第1波期间和之后）的预期死亡人数。我们通过比较大流行前期观察到的和预期的死亡人数来检查我们的广义线性模型的充分性;我们还评估了偏差残差的分布，并估计了平均每周偏差残差占每周死亡人数的比例。我们通过从观察到的总死亡人数中减去在此期间预测的总死亡人数来计算大流行第1波期间的超额死亡人数。我们通过汇总预测死亡的每周标准误差来估计95%的置信区间[29]。
第1波之前和期间个体因素与死亡率之间的关联。
我们在单独的模型中估计了每种健康和人口统计因素的相对死亡率（RRs），允许与时间段（大流行第1波之前与期间）的相互作用，并根据年龄和性别差异进行调整。这是通过扩展基本模型以包括二元大流行指标（1表示第1波，否则为0），表示健康或人口统计因素分组（例如，糖尿病，种族和BMI）的二元/分类变量以及捕获其相互作用的术语来完成的。每个模型还包括年龄（5岁年龄组）和性别，以根据健康或社会人口状况（例如，患有或不患有糖尿病的人以及黑人种族与白人种族）调整年龄和性别结构的差异。在这些初步分析中，排除了种族，BMI和吸烟状况的缺失类别。我们检查了部分自相关图，在最终模型中没有发现残差自相关的证据[28]。
二次和敏感性分析。
在二次分析中，我们描述了年龄组和性别之间的差异。对于癌症，先前的证据表明，血液癌症患者COVID-19结局不佳的风险增加[1]，因此我们还分别估计了血液学和非血液学癌症患者的死亡RR，这些患者都是在去年诊断出来的。由于最近被诊断患有癌症的人可能比长期癌症幸存者更有动力避免感染，我们进一步扩展了我们的分析，以包括>1年前和5年前<诊断出癌症的人。
为了检查我们研究结果的稳健性，我们使用额外的链接数据完成了敏感性分析。研究人群仅限于在英国实践中注册的被纳入CPRD联系计划的个体[24]。使用ONS死亡日期代替CPRD衍生的死亡日期，除了初级保健数据外，还使用HES数据来定义种族和发病率（哮喘除外），并且使用患者邮政编码级别Carsteps指数来定义剥夺。其他敏感性分析比较了使用CPRD GOLD和Aurum数据库的结果，并在种族，BMI和吸烟状况的RR分析中增加了缺失的数据类别。
We used StataMP 16.0 for all analyses. All analytical code is available at https://doi.org/10.17037/DATA.00002269.
Ethics statement
这项研究得到了伦敦卫生与热带医学伦理委员会（22680）和药品和保健产品监管机构数据库研究独立科学咨询委员会（20_163R）的批准。CPRD为公共卫生研究提供匿名数据;因此，本研究不需要个体患者同意。
结果
我们的主要分析基于9，635，613名年龄至少40岁，至少1年随访的人，他们在2020年7月31日的1，754个实践中注册，为CPRD GOLD或Aurum提供了数据（图1）。基础人群的中位随访时间为5.4年（IQR 2.3至5.4），其中个体贡献了19.898亿人周的随访，其中8810万人周在第1波期间。共观察到585，170人死亡，其中35，369人在第1波中。随着时间的推移，每周贡献的个体数量逐渐增加（S1图）。
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图 1.研究队列选择以进行初步分析。
*实践可能会在不同时期内对CPRD GOLD和CPRD Aurum做出贡献。初始队列仅限于在实践中永久注册并具有有效注册数据（CPRD称为"可接受"）的患者。CPRD，临床实践研究数据链。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.g001
总体超额死亡率和死亡率比率
图2显示了整个研究期间观察到的，预期的和超额死亡率的总体模式。我们在第1波中观察到每百万人周有401人死亡，而估计为272人（271至272人），表明在此期间每百万人周发生了130例（95%CI 129至130）超额死亡。与大流行前期相比，第1波的死亡RR为1.43（95%CI 1.40至1.47）。S2图描述了每种合并症在整个研究期间观察到和预测的死亡模式，同时考虑到年度和季节性模式;均值 （SD） 偏差残差在S1 表中列出。模型拟合对于大多数协变量都很好;偏差残差接近正态分布，异常值很少。研究人群在每周死亡中所占比例的平均绝对偏差较低（平均0.04 SD 0.03），而对于学习困难等死亡计数较低的合并症（平均0.24 SD 0.27），则最高。季节性模式是一致的，除了最近被诊断为癌症的人，他们不太明显。死亡率在严重的2017/2018流感季节达到顶峰，并在随后的几年中逐渐下降。
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图 2.在大流行之前和期间观察到的2020年每百万人周所有原因造成的死亡人数以及2015年至2020年特定年份的拟合曲线。
实心灰线：模型拟合2015-2019年的死亡人数（从2015年至2019年限制的年份和季节模型预测）。灰点：2020年观察到的死亡。实心红线：模型使用自然立方样条（大流行前每年8节，大流行期间额外3节）拟合2020年死亡人数。黑实线：根据2015-2019年数据拟合的年份和季节模型得出的2020年预测死亡人数。红色虚线：第 1 波的开始和结束。红色阴影区域：大流行期间死亡人数过多。每百万患者周的超额死亡人数 =大流行第1波中观察到的死亡总数（灰点）减去2015-2019年模型的预测数字（实心黑线） 第1波与大流行前期的调整比率 - 由适合完整研究人群的模型估计，根据年龄，性别以及年度和季节性影响进行调整。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.g002
按健康和人口因素分列的超额死亡率
表1描述了大流行第1波期间每个因素的风险人群、观察到的、预期的和超额死亡的人群。大多数死亡发生在老年人口和患有慢性病的人中，特别是高血压、慢性肾脏病和痴呆症。
每百万人周的超额死亡人数因因素而异。40至49岁的人和80岁以上的人之间的差异为100倍。痴呆症患者（2，693;95% CI 2，682至2，704），脑血管疾病（656;95%CI 652至660）或去年诊断出的癌症（616;95%CI 603至628）和体重不足的人（628;95%CI 620至635）中，每百万人周超额死亡人数最高。
按健康和人口因素分列的死亡率比率
图3显示了第1波之前和期间每个因素的死亡RR，并根据年龄，性别，季节性和年份进行了调整。在大多数情况下，有强有力的证据（p <0.01）表明，与第1波相比，在大流行前期观察到的因素与死亡率之间的关联略有增加。例如，在大流行的第一波中，年龄每增加5年，大流行前期死亡率增加1.67（95%CI 1.67至1.68）倍，死亡率增加1.70（95%CI 1.69至1.71）倍（分类年龄与大流行术语之间相互作用的p值<0.01）。第1波之前和期间每个5岁年龄类别的死亡RR显示在S3图中。
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图 3.所有原因均导致死亡RR和95%可信区间，由发病率，健康和人口统计因素在大流行前和第1波期间根据年龄，性别，季节和年份进行调整。
RR，相对速率。+呼吸道感染，*Carsteps指数（在北爱尔兰不可用）。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.g003
对于少数因素，大流行前期和大流行期之间的死亡RR存在明显差异。与英国其他地区相比，伦敦的大流行前死亡率较低（RR 0.89，95% CI 0.88至0.89），而在第1波中，伦敦的死亡率高于英国其他地区（1.20，95%CI 1.16至1.25）。同样，与白人族群相比，黑人（0.80，95% CI 0.78 - 0.82）、南亚人（0.81，95% CI 0.80 - 0.83）和其他非白人族群（0.66，95% CI 0.64 - 0.69）的血前死亡率较低。然而，在大流行的第一波期间，与白人相比，少数民族的死亡率更高（黑人1.53，95%CI 1.43至1.64;南亚人 1.15， 95% CI 1.08 至 1.23;其他种族1.03，95%0.91至1.17）。
最引人注目的发现之一是，与大流行前期相比，第1波痴呆症和学习困难的RR大幅增加。大流行前期，痴呆症患者的死亡率比没有痴呆症的人高出3.47（95%CI 3.44至3.51）倍，但在第1波中这一比例增加到5.07（95%CI 4.87至5.28）倍。学习困难的等效估计值为3.55（95%CI 3.44至3.51）大流行前期，在第1波期间增加到4.82（95%CI 4.35至5.34）。
去年诊断出的癌症与大流行前和第1波期间的死亡率升高有关，但这种关联在第1波期间减弱（大流行前：11.1，95%CI 10.9至11.3;在第1波期间：8.37，95%CI 7.74至9.05）。
二次分析和敏感性分析
S4图显示了与从未患过癌症的人相比，替代癌症定义的死亡RR。第1波期间的RR略低于大流行之前，除了去年诊断出的血液癌。S2至S5表按患者或数据库特征显示 RR。在大流行的第1波之前和期间，我们观察到40至69岁人群的RR高于大多数危险因素的70岁或以上人群（S2表）。当比较性别（S3表）和数据库（S4表）时，除了种族和地区之外，在比较大流行前RR和第1波RR时观察到类似的模式。当使用相关的ONS死亡率和HES APC数据（S5表）时，观察到的差异很小，除了最近诊断的癌症，当使用链接数据时观察到更高的RR，当使用相关的数据前期和多发性时，观察到更高的RR，在大流行前和第1波期间观察到更高的RR。
S6 表比较了伦敦非白人与白人与英国其他地区的 RR。与包括所有英国实践的主要分析相比，伦敦和英国其他地区观察到的第1波期间观察到的比率增加被减弱。
S7 表显示缺少的数据类别的 RR。缺失类别的RR与基线（较大）类别（白人种族，非吸烟者和正常体重）最相似，因此表明他们的排除可能不会导致估计RR中存在重大偏差。
讨论
主要调查结果陈述
在我们非常大的英国研究人群中，与基于大流行前水平和趋势（2015年至2019年）的预期相比，在大流行的第一波期间，任何原因造成的死亡率增加了43%（95%CI 40%至47%）。与大流行前时代相比，第1波期间死亡RR的较小（+/? 10%）增加与我们研究的大多数因素相关。例如，在第1波期间，慢性心脏病的死亡率高出2.03（95%CI 2.01至2.05），而大流行前期的RR为2.05（95%CI 1.98至2.13）。然而，对于患有痴呆症或学习障碍的人来说，死亡RR的变化更大，与没有这些疾病的人相比，这些组中的人在第1波期间的死亡率增加了大约5倍，而大流行前期，这高出3.5倍。在第1波期间，我们还观察到按地区和种族划分的死亡率模式反转：与白人人口相比，伦敦的死亡率最高，而大流行前期的死亡率最低，黑人或南亚种族的人的死亡率较低，但在第1波期间，死亡率显着增加。
研究的优缺点
这项研究的一个主要优势是使用了2个非常大且特征明确的初级保健电子健康记录数据集。这使我们能够估计对各种慢性疾病的影响，包括心血管，呼吸，神经和肾脏疾病，以及难以研究的罕见疾病。CPRD数据质量良好，诊断和记录死亡均具有高完整性和有效性[26，30]。大流行前几年的数据的可用性使我们能够解释死亡率的长期和季节性趋势，并及时更新暴露，如吸烟状况，肥胖和哮喘。最后，我们进行了多次敏感性分析，以评估结果的稳健性。
然而，这项研究也有局限性。由于CPRD中对确切死亡日期的记录不准确，在某些星期内，少数人的生命状况可能被错误分类。我们预计这影响不大，因为CPRD中98%的死亡日期在ONS死亡日期的30天内[26]，我们使用ONS死亡日期的敏感性分析产生了类似的结果。还可能存在对暴露进行错误分类的可能性，因为信息可能不完整（例如，初级保健记录中未编码的二级保健诊断）或不准确（例如，患者正确报告其吸烟行为），并且因实践而异。然而，敏感性分析的相似结果包括医院诊断以及初级保健诊断，表明对大多数疾病的影响很小。然而，与仅使用初级保健数据时相比，近期诊断的癌症和多发病的死亡率比在关联数据中更高，这反映了初级保健数据中已知的癌症确定不足[31]。这可能是由于之前报道的第1波期间诊断活动的减少而加剧的[32]，并且在我们的研究期间贡献的人周图中有所描述。因此，由于分类错误，我们的主要结果可能低估了癌症患者的死亡率，特别是在大流行期间。尽管CPRD数据在年龄和性别方面代表了英国人口，但它们在区域上并不具有代表性，并且包括来自英格兰东部的很少实践[22]。这一点，加上临床委托小组（CCG）可能对区域内的做法进行聚类，可以解释在我们分离CPRD GOLD和CPRD Aurum数据库的敏感性分析中观察到的种族和地区RR的差异。对于健康因素的分析，我们认为没有理由怀疑在英国其他地方观察到的模式不适用。我们的种族，BMI和吸烟模型仅包括具有这些变量信息的患者。然而，我们从这些完整的案例分析中得出的结果是有效的，假设这些变量的缺失与结果有条件地无关[33]。
我们应该注意到，我们的研究中报告的第1波超额死亡率不能与抑制病毒传播的广泛努力分开，这些努力涉及全国封锁和实施社交距离。我们不能假设在第1波期间观察到的风险适用于其他波次，因为病毒的人群行为，风险感知和传播性很可能已经发生了变化。
与其他研究相关的优势和劣势
在对季节性、年份、年龄和性别进行调整后，我们对第1波死亡的总体RR与大流行前期1.43（95% CI 1.40 - 1.47）相比，与2015年至2019年平均值的预期死亡人数相比，与同期英格兰和威尔士在ONS死亡率数据中观察到的死亡增加了47%相比（根据ONS提供的数据估计[34，35]）。
关于COVID-19大流行期间超额死亡率如何因健康和更广泛的人口因素而变化的研究很少。de Lusignan及其同事[17]在第1波期间报告了来自英格兰几个人口统计学和临床群体的患者死亡率过高。我们的结果与之前的研究大致一致，但由于方法学上的差异，我们无法直接比较超额死亡率的大小：特别是，de Lusignan研究使用国家生命表数据作为计算预期死亡的外部基础，而不是我们使用同一人群中的大流行前死亡率。因此，他们无法评估与前几年相比，第1波中具有健康和人口因素的人的相对风险是否不同。
我们发现，在大流行的第1波期间，患有和没有痴呆症和学习困难的人群中死亡RR增加，这与队列研究一致，这些研究表明，英格兰和威尔士的养老院居民的超额死亡率更高，特别是那些生活在照顾老年人和痴呆症患者的养老院的人[12，36–38]，ONS数据显示，2020年3月至6月期间，英格兰和威尔士所有与COVID-19相关的死亡中有30%发生在养老院，所有COVID-19相关死亡中有26%发生在痴呆症患者中[39]。在第1波期间，居住在养老院的人的SARS-CoV-2感染率远高于居住在私人住宅中的感染率。这种不成比例的SARS-CoV-2暴露可以解释这两组人群死亡率增加的原因，并且与其他地方进行的研究一致，这些研究显示痴呆症患者的感染风险增加[40]。然而，我们不能排除感染以外的因素可以解释死亡风险增加的原因。Joy及其同事[41]量化了已知SARS-CoV-2感染状况人群的死亡风险，发现学习障碍人群的死亡风险同样增加，与没有学习障碍的类似人群相比，表明合并症和治疗也可能部分解释死亡风险增加。然而，我们无法正式测试这些假设，因为我们没有关于住宅类型（集体与私人）的数据，并且有关第1波SARS-CoV-2感染状况的信息受到检测能力的限制。
从痴呆症和学习障碍的另一个方向来看，在第1波期间，最近诊断为癌症的人的死亡RR低于大流行前期。这可能是由于与屏蔽后没有癌症的患者相比，癌症患者感染SARS-CoV-2的风险较低。2020年3月22日，英国政府发布了一份先前存在的临床疾病清单，当时认为这些疾病会使人们在感染COVID-19（包括活动性癌症）时处于特别高的严重疾病或死亡风险[42]。2020年7月，ONS对英格兰临床极度脆弱的人群进行了一项调查，得出的结论是，95%的人报告完全或大部分遵循政府的屏蔽指南[43]。
与SARS-CoV-2暴露风险增加相关的人口因素也可以解释在第1波期间观察到的地区和种族RR部分相关的变化。伦敦是一个全球性的多元文化城市，与国际有重大联系，可能是输入性SARS-CoV-2感染病例的重要入境点。作为英国人口最稠密的地区，每平方公里有5，701人[44]，在实施控制措施之前，感染在伦敦迅速传播[45]。英国第1波COVID-19死亡率的种族不平等一直被报道[7，8，17，41]，并且可能与各种因素的复杂相互作用有关，包括在某些面向公众的职业（例如食品零售和医疗保健）中占主导地位，大型且通常是多代同堂的家庭以及贫困。据报道，在美国和瑞典，少数民族群体的超额死亡率也有所上升 [46–48]。与其他研究[16，41]类似，生活在最贫困地区的人们的死亡率增加不成比例地增加，反映了低社会经济地位对健康和死亡率的不利影响的永久性。
对于我们检查的许多因素，包括大多数发病率，与大流行前期相比，第1波死亡RR几乎没有变化。这与先前的研究表明，与COVID-19和其他原因导致的死亡危险因素相关的相似强度[49]，但仍然引人注目。这首先表明，这些特征中的大多数并不是特别预测SARS-CoV-2的暴露情况。然而，除此之外，它还可以被解释为表明COVID-19在人口的不同亚组中的净效应只是将基线死亡风险放大了恒定的数量。这类似于David Spiegelhalter的观察，即第1波中的COVID-19病死年龄曲线几乎与随着年龄增长的大流行前死亡风险的指数增长完全平行[50]。这被解释为表明COVID-19具有将一个人的年度死亡风险（无论可能是什么）压缩到更短的几周内的作用。这一见解应用于我们对超额死亡人数的人口研究，表明大流行的影响是将潜在死亡率的节奏加快了固定的比例。然而，其病理生理学基础尚不清楚，超出了本研究的范围。
研究的意义和未来的研究
这项研究对临床实践，政策和未来研究具有重要意义。对于大多数发病率，RR并没有因为大流行而发生太大变化，这意味着从临床角度来看，关于与不同病症相关的相对脆弱性的大流行前知识可以合理地应用于大流行情况。然而，在一些弱势群体中观察到的高死亡率，例如痴呆症和学习障碍者（其中许多人生活在机构中），应该是COVID-19或其他大流行的学习时刻，应采取预防措施以避免潜在致命传染因子的传播。受人群行为和病毒区域流行病学强烈影响的特征的死亡RR可能会随着大流行的进展而改变。未来的研究可能会澄清英国各波之间是否存在差异，特别是在种族和贫困等因素方面，并调查个人健康和人口风险因素（例如，种族和健康状况）的独立影响。
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ISAC协议申请表2019年<>月1独立科学咨询委员会协议申请表第1部分：申请表重要本申请的两部分必须按照指导说明"完成ISAC协议申请表"，可在CPRD网站上找到（https://cprd.com/research-应用).仅供 ISAC 使用协议编号 -提交日期 -有关拟议研究的一般信息1. 研究标题（最多255个字符，包括空格）COVID-19大流行期间的超额死亡率2. 研究领域（位置 'X' 在所有适用的框中）药物安全经济学药物利用药物经济学药物有效性药物流行病学疾病流行病学十 方法卫生服务提供3. 首席研究员标题：教授全名：克里山·巴斯卡兰职位名称：教授隶属关系/组织：利充TM电邮地址：Krishnan.bhaskaran@lshtm.ac.uk简历编号（如适用）：156_15CESL此人会分析数据吗？（是/否）Y4. 对应申请人标题：博士全名：海伦·斯特朗曼职位名称：研究员隶属关系/组织：利充TM电邮地址：helen.strongman@lshtm.ac.uk简历编号（如适用）：419_15此人会分析数据吗？（是/否）Y
ISAC协议申请表2019年3月25. 所有调查员/合作者名单标题：教授全名：比安卡·德·斯塔沃拉职位名称：教授隶属关系/组织：伦敦大学学院电邮地址：b.destavola@ucl.ac.uk简历编号（如适用）：此人会分析数据吗？（是/否）N标题：教授全名：大卫·莱昂职位名称：教授隶属关系/组织：利充TM电邮地址：David.leon@lshtm.ac.uk简历编号（如适用）：614_16S此人会分析数据吗？（是/否）N标题：博士全名：克里斯托弗·伦奇职位名称：研究员隶属关系/组织：利充TM电邮地址：Christopher.Rentsch@lshtm.ac.uk简历编号（如适用）：176_19此人会分析数据吗？（是/否）N标题：教授全名：伊恩·道格拉斯职位名称：教授隶属关系/组织：利充TM电邮地址：Ian.douglas@lshtm.ac.uk简历编号（如适用）：157_15CESL此人会分析数据吗？（是/否）N标题：教授全名：利亚姆·斯梅思职位名称：学院院长隶属关系/组织：利充TM电邮地址：Liam.smeeth@lshtm.ac.uk简历编号（如适用）：045_15CEPSL此人会分析数据吗？（是/否）N标题：博士全名：海伦娜·卡雷拉职位名称：研究员隶属关系/组织：利充TM电邮地址：Helena.carreira@lshtm.ac.uk简历编号（如适用）：540_18此人会分析数据吗？（是/否）Y[根据需要添加更多调查员/协作者，方法是为每个调查员/协作者复制并粘贴一个新表研究者/合作者]6. 提供经验/专业知识
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S1 文本。批准的协议和对已批准协议的更改。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s001
（英文）
S2 文本。记录语句。
项目清单，从STROBE声明扩展而来，应使用常规收集的健康数据在观察性研究中报告。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s002
（英文）
S3 文本。危险因素定义。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s003
（英文）
S4 文本。基本模型的估计方程。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s004
（英文）
S1 图在研究期间，研究人群和特定医疗条件的数百万人周做出了贡献。
红色虚线：第1波的开始和结束。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s005
（TIF）
S2 图观察和预测了研究期间整个研究期间每百万人周的死亡。
绿点：观察到的每百万人周死亡人数;实心灰线：从限制到大流行前期的基本模型中预测的每百万人周死亡人数;灰色虚线：第一波的开始和结束（2020年3月5日至5月27日）。每个图形的 Y 轴刻度不同。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s006
（TIF）
S3 图按5岁年龄类别的全因死亡率和95%的CI按5岁年龄类别和在第1波期间根据年龄，性别，季节和年份进行了调整。
CI，置信区间;RR，比率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s007
（TIF）
S4 图与没有癌症前期的人相比，癌症患者的全因RR和95%的CI根据年龄，性别，季节和年份进行了调整。
CI，置信区间;RR，比率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s008
（TIF）
S1 表。基本模型的大流行前期偏差残差分布。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s009
（英文）
S2 表。按发病率、健康和人口统计学因素分列的全因死亡率和 95% 的 CI，在大流行之前和第 1 波期间，按年龄组、性别、季节和年份进行了调整。
CI，置信区间;RR，比率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s010
（英文）
S3 表。按发病率、健康和人口统计因素划分的全因死亡率和 95% 的 CI，在大流行之前和第 1 波期间按年龄、性别、季节和年份按性别进行调整。
CI，置信区间;RR，比率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s011
（英文）
S4 表。按发病率、健康和人口统计学因素划分的全因死亡率和 95% 的 CI，在大流行前和第 1 波期间按年龄、性别、季节和年份按数据库进行调整。
CI，置信区间;RR，比率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s012
（英文）
S5 表。按发病率、健康和人口统计学因素（大流行前和第 1 波期间）的全因死亡率和 95% 的 CI，根据年龄、性别、季节和年份进行了调整，有和没有关联数据。
CI，置信区间;RR，比率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s013
（英文）
S6 表。在完整的研究人群中，伦敦和英国其他地区的全因RR和95%的CI按种族划分，并在第1波期间按年龄，性别，季节和年龄组进行了调整。
CI，置信区间;RR，比率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s014
（英文）
S7 表。按种族、BMI 和吸烟状态组划分的全因死亡率和 95% CI，其中未见类别的先兆和在第 1 波期间按年龄组、性别、季节和年份进行了调整。
体重指数，体重指数;CI，置信区间;RR，比率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003870.s015
（英文）
确认
本研究部分基于根据英国药品和保健产品监管机构许可获得的临床实践研究数据链的数据。医院剧集统计数据和国家统计局死亡率数据在健康与社会护理信息中心许可下重复使用（版权所有（2020））。这些数据由患者提供，并由NHS收集，作为其护理和支持的一部分。我们感谢LSHTM的电子健康记录小组，特别是Helen McDonald和Jennifer Davidson与我们分享他们的代码列表，以及Ketaki Bhate关于创建新的牛皮癣代码列表的建议。我们还承认，DL的工作得到了莫斯科国立研究型大学高等经济学院（HSE大学）基础研究计划的部分支持。
本研究中包含的解释和结论仅代表作者个人。
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