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《系统分析耦合和隔离前馈环路的降噪特性-厦门杂志期刊论文发表》

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《系统分析耦合和隔离前馈环路的降噪特性-厦门杂志期刊论文发表》期刊在线投稿系统

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《系统分析耦合和隔离前馈环路的降噪特性-厦门杂志期刊论文发表》期刊简介

系统分析耦合和隔离前馈环路的降噪特性-厦门杂志期刊论文发表

· 苏查纳·查克拉瓦蒂，

· Attila Csikász-Nagy

· 出版日期： 2021年12月03日

抽象

细胞可以在嘈杂的环境中维持其稳态，因为它们的信号通路可以以某种方式过滤掉噪音。已经提出了几个用于生物噪声过滤的网络主题，其中，前馈环路受到了特别的关注。特定的前馈环路显示出降噪能力，但我们注意到，这一特性与信号传输性能的降低相结合。在翻译后的信号通路中，前馈环路不是孤立地工作，而是与其他基序耦合以提供更复杂的功能。前馈环路通常与其他前馈环路耦合，这可能会影响其降噪能力。在这里，我们系统地研究了所有前馈环路基序及其所有具有激活失活动力学的成对耦合系统，以确定哪些网络能够很好地降低噪声，同时保持其信号传输性能。我们的分析表明，耦合的前馈环路可以提供更好的降噪效果，同时可以增加系统的信号转导。两个相干 1 或一个相干 1 和一个非相干 4 前馈环路的耦合可以在这两种测量中提供最佳性能。

作者简介

细胞行为可能受到分子相互作用中噪声的影响。信号通路应处理噪声输入信号，并通过正确传输信号来支持细胞决策，同时消除其中的噪声。前馈环路（FFL）的三个分量网络已被提出作为理想的降噪器，而线性路径被证明是良好的信号传感器。这些信号单元不是孤立工作的，因此各种前馈环路的组合可以提供良好的降噪效果，同时保持良好的信号转导。为了验证这一假设，我们系统地测试了前馈环路所有可能组合的降噪和信号换能能力，并将其与单个FFL的性能进行了比较。我们建立了所有这些系统的数学模型，并比较了它们在降低输入信号噪声的同时保持对输入信号中有意义的变化的响应的能力。我们发现，两个拷贝的两个拷贝的一种特殊类型的全正信号FFL的组合是最好的降噪剂，而两个不相干（一个正信号，一个负信号）FFL的组合可以提供最佳的信号转导。这两个FFL的组合可以提供良好的信号处理，同时实现降噪和信号转导。

数字

引文：Chakravarty S，Csikász-Nagy A（2021）耦合和隔离前馈环路降噪特性的系统分析。PLoS Comput Biol 17（12）：e1009622。https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622

编辑器：Christopher Rao，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校，美国

收到：五月 11， 2021;接受：十一月8，2021;发表：十二月 3， 2021

数据可用性：代码上传到Github https://github.com/SuchanaChakravarty/Noise-Reduction-Properties-of-Coupled-and-isolated-Feed-Forward-Loops 其余相关数据在手稿及其支持信息文件中。

资金：这项工作得到了匈牙利国家研究、发展和创新办公室（K_20 134489）和（专题卓越计划- TKP2020-NKA-11）（到AC-N）的支持。资助者在研究设计，数据收集和分析，出版决定或手稿准备方面没有任何作用。

相互竞争的利益：作者宣布不存在相互竞争的利益。

介绍

分子水平的随机波动导致各种生物过程中的噪声[1-3]。细胞必须在如此嘈杂的分子环境中做出关键决策，因此它们的决策系统应该能够控制随机波动。外在噪声可能是由细胞周围的嘈杂环境[4]引起的，而低拷贝数分子产生随机波动，我们称之为内在噪声[5–7]。这种内在噪声与系统中存在的分子数的平方根成正比[8]。由此产生的分子数量的波动可能导致低丰度分子控制过程中的噪声增加。基因表达就是一个典型的例子，其中转录因子的几个拷贝会影响几个基因的转录[9]。

到目前为止，许多人已经研究了这种噪音如何影响细胞的稳态行为。建议在分子相互作用网络中进行特殊布线以最小化噪声。为了说明生物网络如何作为低通滤波器运行，工程思想被转移到生物学中。确定了可能用作噪声滤波器的典型网络图案。其中特别关注前馈环（FFL）图案[10]。在前馈回路中，分子直接和间接影响下游靶标的活性[11]。FFL的传统描述由3个节点组成，其中X直接调节Y和Z，Y也影响Z，导致X和Z之间产生额外的间接效应（S1A图）。在我们的插图中，我们还包括一个信号分子S，它为X提供初始输入（图1A）。如果连接 X 和 Z 的直接臂与连接间接臂（通过 Y）具有相同的符号，则我们有一个相干的前馈环（cFFL）。如果两个臂具有相反的符号，则称为不相干前馈环（iFFL）。1型cFFL（c1FFL）仅包含活化步骤，它被确定为几个生物系统中最常见的三组分网络基序。还发现c1FFL可以作为降噪低通滤波器[12，13]。

图 1.网络图案和输入输出测试在其上运行。

前馈环路（A），湮灭模块（B），前馈环路的组合，其中包含湮灭模块的痕迹：多输入耦合前馈环路（minp-FFL）（C）和多中间耦合前馈环路（mint-FFL）（D）-尖头箭头可以代表激活或抑制相互作用。对于所有FFL模型，都考虑了AND或OR逻辑门，但在minp-FFL逻辑门在两个独立的级别上起作用，从而导致4个可能的系统：完全AND，完全OR，上下OR（uAND-lOR）和上或下AND（uOR-lAND）（E）。在所有模型中，输入信号（S）由超泊松噪声驱动（给出了所有平均输入值下的百分比（%CV）的变化系数，并且还记录了所有平均输入电平下产生的Fano因子1.83。所有输入电平的平均输出电平和输出物种Z的噪声被记录在一起，导致法诺因子和变异系数（%CV）值降低，这仍然取决于平均输入电平（G）。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.g001

噪声衰减也可以通过负反馈回路来实现，这在生物调节器网络中也广泛观察到[14–16]。这种噪声过滤能力不仅限于调节mRNA水平[17]，但信号通路也应该能够在通过膜受体的激活接收到信号时过滤掉噪声。三种丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的线性通路也能够降噪[18]。在翻译后的调节网络中进一步探索了降噪，并发现了许多其他基序作为噪声滤波器。湮灭模块有两个分子，具有相关的生产和组合降解（图1B），这是一个有效的降噪主题，但对系统施加了延迟。湮灭模块与iFFL的组合产生了一个非常有效的降噪湮灭滤波器，它甚至不会在系统中增加延迟[19]。事实上，这些网络基序通常不能单独观察，但它们是相互耦合的。例如，Gershom Bur等人。表明耦合的相干和非相干的前馈回路调节免疫细胞[20]。另一个例子是MAPK通路之间的密集串扰。在其他系统中也发现了特定前馈环路的耦合[21]。这种耦合的FFL具有双输入和双输出反应（图1C和1D），类似于在湮灭模块中观察到的反应（图1B）。这就提出了这样一种可能性，即这种耦合的FFL在降噪方面可能非常有效。-厦门杂志期刊论文发表

一个非常有效的降噪系统将消除任何输入对系统的影响，但会失去信号转导的能力[22，23]。信号处理网络应该减少影响小区的噪声，但应该能够响应有意义的变化[24]。低通滤波器可以很好地解决这个问题，但在生物系统中仍然缺乏完美的实现。在这里，我们系统地测试了FFL的所有可能组合，并将其降噪和信号换能能力与具有匹配参数集的单个FFL和线性三层通路的性能进行比较。对于这种分析，我们考虑翻译后修饰激活和灭活FFL所有层的分子。

结果

耦合前馈回路可分为多输入耦合前馈环路（minp-FFL）（图1C）和多中间耦合前馈回路（mint-FFL）（图1D）。根据单个相互作用的迹象，耦合的FFL可能是完全相干的，完全不连贯的，或者是相干和不连贯的混合。确定了47个可能的FFL和组合FFL网络（S1图）。如果几个分子影响元件下游，则两个输入信号可以单独（OR逻辑门）或一起（AND逻辑门）影响物镜。在多输入耦合前馈环路（minp-FFL）的情况下，这种逻辑门出现在系统中的两个级别，引入了四种可能的组合：完全AND，完全OR，上下OR（uAND-lOR）和上或下AND（uOR-lAND）（图1E）。当输入信号对目标分子具有相似的符号效应时，可以考虑OR和AND门;但是，当法规具有相反的标志时，只能考虑一种门类型，这并不完全是经典的OR或AND门，但它更接近OR门，因此我们将在文本中使用这种符号。在 minp-FFL 的情况下，其他组合也会退出。有了这些限制，我们最终研究了59个可能的FFL组合模型，以将它们的行为与12个FFL和4个可能的线性链模型进行比较，其中只有一个正或负效应通过三分量系统运行（S1图）。

由于我们专注于信号通路中的降噪，因此我们将激活和失活步骤视为翻译后修饰。翻译后修饰，如磷酸化，通常发生在靶分子的多个位点。我们考虑所有模型的两个版本。在一步修改模型中，活性和非活性形式之间存在单一的质量-作用转换，而在两步修改模型中，过渡通过中间体发生。这种两步过程为来回酶促反应提供了类似的动力学，也称为Goldbeter-Koshland开关[25–27]。在本文中，我们重点介绍了单步修改模型。两步修改模型在增刊中介绍，仅在正文中讨论。在调节的每一层，我们认为分子的总丰度为60个任意单位。每个系统的参数在每层都设置为相同的值，在AND门中工作时，调节器的影响仅减半，以保持输入值为1时的平均输出相同。参数的选择方式是，任何网络模型都不会最终使所有分子的激活饱和，也不应该使所有分子失活。还考虑了相干激活和相干抑制系统，它们向相反的方向移动输出，因此所选的参数集限制了最佳网络的输入输出关系和降噪能力。这些参数的确切选择，以确保总分子数永远不会饱和，并且所选值在补充文本（S1文本）中给出。

任何化学反应网络（CRN）的随机动力学方程都可以通过化学主方程（CME）[28]求解。但是解决CME可能具有挑战性，并且分子数很大，几乎是不可能的。CRN的随机性质分析可以通过严格的连续时间马尔可夫链（CTMC）[29]或GillespieSimulation[30]来完成。中间解决方案是使用线性噪声近似（LNA）[31]。线性噪声近似是CRN的一种快速近似方法[32]。我们在模型上运行LNA，通过在最近发布的"Kaemika"工具[33]中编码模型来计算每个物种的分布。在补充文本（S1文本）中，我们提供了Kaemika代码的注释示例，解释了如何创建每个呈现的模型。

为了测试所研究系统的降噪和信号转换能力，我们在模型中实现了输入信号"S"的五步增加和减少（图1F），并跟踪输出层"Z"如何响应这些变化（图1G）。通过引入双分子生产项，在输入S分子上产生超泊松[34]噪声，并记录输出层中的噪声。有趣的是，我们没有注意到输出响应的重大延迟，因为平均输入以上下的方式变化（图1F和1G）。为了量化噪声，我们计算了所有分子类型的百分比（%CV）的变化系数。Fano因子测量信号的噪声，但CV是信噪比的更好测量，这与信号转导有关，因此我们在图上报告这些值。变异系数是标准差与随机过程的平均值之比[35，36]。泊松噪声的变异系数为（平均值）-1/2和法诺因子为 1。变化系数越低（或法诺系数）越低，降噪越大。我们通过计算平均输出- 平均输入关系的斜率来量化网络的降噪能力，其中我们为五个不同的输入电平绘制这些值（图2A和2B）。我们在图上使用这个"斜率"作为信号转导容量的度量，更高的斜率意味着更好的信号转导，而负斜率意味着信号反转。

图 2.线性链和简单前馈环路网络基序的信号传输和降噪能力。

在5个不同的输入电平下观察到的翻译后相干（A）和不相干（B）FFL中的平均输入-平均输出关系。降噪能力 - 由所有FFL（C）中所有测试输入值的百分比变异系数（%CV）来衡量。将面板 C 在输入 = 6 时的百分比（%CV）变化系数与面板 A 和 B 的输入-输出关系的斜率绘制，以显示每个网络在降噪和信号转导（D）方面的表现。线性链条图案的性能（S6图）也被添加到面板D中。所有仿真均使用一步式平移后修改模型和S1 文本中提供的固定参数集运行。-厦门杂志期刊论文发表

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.g002

简单前馈环路的比较

相干和非相干FFL都可以给出正斜率或负斜率，具体取决于每个单独调节步骤的符号（图2A和2B）。由于所有输出的变异系数都低于输入变异系数值，因此这些FFL中的每一个都可以降低噪声（图2C）。输入越大，变异系数越低，因为平均分子数也随输入越大而增加，从而降低噪声。在这些较大的输入值下，FFL 显示较大的差异。我们使用输入 = 6 的仿真结果，并根据斜率绘制 %CV（图 2A 和 2B）来演示 FFL 在降噪和信号转导方面的比较情况（图2D）。有趣的是，更好的降噪（较低的变异系数）与更好的信号转导（更大的斜率）相关。c1-OR网络在这两项措施中都表现最佳，这并不奇怪，因为它被证明能够作为低通滤波器[37]和作为良好的信号传感器[23]工作。作为参考点，我们还绘制了线性链模型产生的变异系数和斜率（图2D）。我们看到，由于存在有限数量的总分子（在活性和非活性形式之间转换）引起的非线性，因此可以通过这种简单的信号级联来实现一些降噪。4 个型号中有 3 个显示几乎为 0 的信号传输能力。1型链模型仅包含正规则，类似于MAPK通路的结构，显示出一些信号转换能力。这种系统表现出超灵敏行为[38]，从而滤除噪声，还将信号转导转换为模数转换器。

耦合前馈环路的比较

33个耦合的多输入FFL（图1C）和26个多中间FFL（图1D）在以与简单FFL相同的方式测试时显示出各种输入-输出相关性（S3和S4图）。这些网络的降噪能力也通过百分比变化系数（%CV）来测量，并根据输入输出相关性的斜率绘制，作为信号转导容量的代理（图3）。有趣的是，具有更好降噪的网络通常也显示出更好的信号转导 - 变异系数和斜率之间存在一般的负相关关系（图3）。性能最佳的网络是相干多输入 FFL。最好的降噪剂是所有反应激活其靶标的系统，并且两个分支可以独立工作（c1c1-minp-OR）。我们在类似的相干多输入FFL上看到的最佳信号转导，但在这里FFL的长臂包含两个反相抑制反应（c4c4-minp-OR）。我们还观察到，在输入电平上，两个FFL之间的耦合比中间电平上相同FFL之间的耦合具有更好的降噪效果（比较图3A和3B中具有相似首字母的网络）。

图 3.耦合前馈环路网络基序的信号传输和降噪功能。

在输入 = 6 时计算每个组合FFL的百分比（%CV）变异系数，并根据S3和S4 Figs的输入输出关系的斜率绘制，以显示每个多输入耦合FFL（A）和多中间FFL（B）网络在降噪和信号转导中的表现。所有仿真均使用一步式平移后修改模型和S1 文本中提供的固定参数集运行。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.g003

通过将图2D与图3的两个面板进行比较，我们可以看到耦合的FFL比简单的FFL具有更好的降噪能力。为了更详细地比较性能最佳的简单和组合FFL网络（图4A），我们绘制了平均值，突出显示了标准偏差，并标记了每个网络的输出的百分比（%CV）和斜率的变化系数（图4B-4J）。在这里，标准输入变化（图1F）应用于所有网络，输出显示c1c1-minp-FFL-OR是最好的降噪器（最低%CV）），c4c4-minp-OR是最好的信号传感器（最高斜率值）。基本的不相干4 FFL也表现相当不错，它与相干1 FFL的各种组合导致两个FFL不同的性能最佳的组合FFL。我们可以注意到，较大的负斜率表示良好的反转信号转导。包括c2相干FFL在内的FFL不仅具有良好的反转信号转导能力，而且还具有合理的降噪能力。

图 4.比较性能最佳FFL基序的降噪和信号换能性能。

性能最佳的简单和组合FFL网络绘制在（A）中。具有相似布局（B-J）的相应面板显示了图1F中所示的输入变化中每个网络的性能。面板A的Z分子的输出活性形式的平均值用蓝色实线绘制，±标准差用阴影绘制，并且在所有图上标记百分比（%CV）值的变化系数和输入 - 输出关系曲线的斜率。所有仿真均使用一步式平移后修改模型和S1 文本中提供的固定参数集运行。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.g004

到目前为止，我们已经考虑了所考虑的FFL网络的所有级别的活性和非活性形式之间的单步修饰反应。翻译后信号换能网络通常与多站点修改一起工作，这可能导致高度非线性的行为[39，40]。为了测试多位点修饰是否可以提高FFL的性能，我们创建了一个模型版本，其中分子在每层都经历两个修饰步骤，这两个步骤都是由相同的激活剂诱导的。比较这些网络和具有单次修改的类似网络产生的输入输出关系斜率和百分比（%CV）的变化系数，表明多站点修改增加了%CV和信号转导（图5）。因此，多站点修改无助于FFL的降噪能力，但它确实增加了FFL图案的信号换能能力。

图 5.每个监管层包含一步和两步修改的FFL之间的比较。

图2D和图3的输入-输出关系斜率和百分比（%CV）数据的变异系数与来自系统的类似数据一起绘制，其中分子在每层被激活之前经过2个修饰步骤。简单FFL（A），多输入（B）和多中间（C）耦合FFL都表明两步修改系统具有更高的CV百分比。所有模拟均使用S1文本中提供的固定参数集运行。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.g005

在相同的图中，我们可以注意到，具有AND门的耦合FFL往往比具有OR门的网络具有更差的降噪能力（图5）。在更繁忙的图3上，很难注意到这种趋势，但相同的关系适用于所有网络，特别是在比较好和坏的降噪器时（图6）。通过耦合FFL中的并行信令，输入信号中的噪声向下传播到网络的较低层，当这些相关噪声在与AND栅极在输出层相遇时，它们会增强其联合效应。如果它们在OR门相遇，这种噪声的增加似乎减少了。

图 6.比较了包含 AND 和 OR 逻辑门的 FFL 的降噪能力。

显示图2D和图3的数据，以显示包含AND门的网络的变异系数（%CV）与OR门驱动网络的比较。包含OR门的网络显示出比AND门网络更低的CV%（低于对角线），这一发现适用于简单FFL（A），多输入（B）和多中间（C）耦合FFL。绘制了所有可能同时具有 OR 和 AND 门的 FFL 组合。S1 文本中给出的固定参数集用于所有模拟。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.g006-厦门杂志期刊论文发表

讨论

虽然生物系统是嘈杂的，但它们具有弹性，并且在整合环境信息时做出可靠的决策[41]。信号通路通过启动下游分子的翻译后修饰，对与细胞外受体结合的配体提供快速反应。MAPK通路已经被数学模型[38，42，43]深入研究，我们已经学到了很多关于它们的动力学行为和信号转换能力的知识。同时，通过类似的方法研究了前馈环路网络基序，以了解它们的降噪和自适应行为[11，44，45]。在这里，我们结合了这两个概念，以研究耦合的三层翻译后信号单元如何执行降噪和信号转导。

我们对FFL所有可能组合的系统研究发现，耦合FFL比相应的单个FFL具有更好的降噪器和更好的信号传感器。当OR门在通路的多输入步骤中运行时尤其如此。翻译后的修改通常分多个步骤进行[38，40]。我们已经证明，这种高度非线性的跃迁使得基于FFL的信号换导噪声更大，但与此同时，这可以提高它们的信号换能能力。

从我们的分析中可以看出一些有趣的特征：显示最佳信号转导能力的FFL都包含从输入到输出的激活直接臂（图2D和3）。这意味着节点X应直接激活节点Z以获得良好的信号转导。还可以观察到，当中间分子Y的至少一个拷贝被输入节点X抑制并且输出门遵循OR逻辑时，可以观察到良好的信号转导。这些都适用于FFL c4c4-minp-OR，c4i1-minp-OR，c4c4-mint-OR，c1i4-mint-OR，c4-OR，它们具有最高的信号传输能力。另一方面，我们在FFL中看到有效的降噪，在X和Z之间具有类似的激活直接臂，但在这里这与反应相结合，其中Y激活Z（图2D和3），并且再次，多输入步骤遵循OR逻辑。根据这个描述，我们发现c1c1-minp-OR，c1i4-minp-OR，c1c1-mint-OR，c1i4-mint-OR，c1-OR，i4-OR是最好的降噪剂FFL。

我们推测是什么原因导致某些FFL的良好降噪能力，而其他FFL在此任务中表现不佳。当我们用更小或更大的噪声扰动输入时，我们没有看到输出层噪声水平的主要差异（S7图），这表明翻译后FFL每层的噪声是它们的固有特征，并且与输入层的噪声完全无关。这个发现适用于网络的所有层（S7图）。有趣的是，每层FFL中的噪声（%CV）图显示了良好和不良降噪FFL之间的巨大差异（图7）。在良好的降噪剂中，当我们进入较低层的FFL时，噪声会降低（在非相干FFL中几乎没有扭曲），而在不良降噪剂中，中间层（物种Y）通常是最好的降噪。这一发现突显出，我们声称是不良降噪剂的网络，仍然可以在生物学中观察到，当重要信号用于来自中间途径层的交叉对话时[46]。我们还可以从中得出结论，输出层的良好降噪网络在这方面是有效的，因为噪声随着信号在FFL较低层的进展而不断降低。

图 7.在每层性能最佳和最差的FFL上降噪。

绘制了不同类型最佳降噪（A，C，E）和最差降噪（B，D，F）的每种物种的变异系数（%CV），平均输入电平= 6。这里研究了简单的FFL：c1-OR（A），c3-OR（B），多输入FFL：c1c1-minp-OR（C），c3c3-minp-OR（D）和多中间FFL：c1i4-mint-OR（E），c3i2-mint-OR（子图F）。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.g007

我们的研究有几个局限性。我们认为每层蛋白质的总丰度是相等的，而为了更好的信号放大，每层的丰度增加[42]。我们还将分析限制在两个FFL的耦合上，而信号通路具有更宽的串扰[47]。尽管存在这些限制，以及可能存在的其他限制，我们的系统分析提供了组合FFL的降噪和信号处理能力的全面表征。该研究强调，具有OR逻辑门的相干1和4型非相干型以及非相干4型FFL可以作为良好的信号传感器和良好的降噪器。我们相信，这种耦合FFL网络基序的工程可以带来新的机会，以更好地控制合成生物系统中的噪声和信号转导[48]。

支持信息

47 possible isolated FFL and combined FFL networks.

Showing 1/9: pcbi.1009622.s001.tif-厦门杂志期刊论文发表

figshare

S1 图47 个可能的隔离 FFL 和组合 FFL 网络。

（A）隔离前馈环路：该图表示隔离前馈回路的纯相干（上面板）和纯非相干（下面板）类型。在这里，考虑了逻辑门的AND/OR类型的可能性。十二种不同的逻辑连接是可能的。相干和不连贯分别由字母"c"和"i"表示。字母"c"/"i"旁边的数字表示模型的类型（例如，c1 – 相干类型 1，i4 – 不相干类型 4 模型）。激活和抑制过程分别以绿色和红色箭头显示。噪声输入信号（S）调节 X一个，这反过来又会影响 Y一个和输出信号（Z一个）通过网络的直接和间接分支。（B）链模型：图中显示了所有可能的链模型类型。噪声输入信号（S）调节 X一个，这反过来又会影响 Y一个和 Y一个影响输出信号（Z一个).（C）多输入耦合前馈环路：图中显示了所有多输入耦合前馈回路（minp-FFL）。这些网络被细分为纯相干（左面板），相干和不相干（中间面板）和纯不相干（右面板）类型的混合。输入信号（S）共同激活两个节点 X1a和 X2a.这些 X1a和 X2a影响 Y一个和 Z一个通过直接和间接管制的武器，其中Z一个表示输出信号。绿色箭头表示激活，红色箭头表示抑制。根据网络体系结构的不同，可以考虑完全 AND、完全 OR、上和下 OR （uAND-lOR）和上 OR-lower-AND （uOR-lAND）类型的逻辑门。（D）多中间耦合前馈回路：该图表示各种类型的多中间耦合前馈回路（mint-FFL）。这些网络被细分为纯相干（左面板），相干和不相干（中间面板）和纯不相干（右面板）类型的混合。噪声输入信号（S）调节节点 X一个.X一个作用于 Y1a、Y2a和输出信号（Z一个）通过直接和间接管制的武器。绿色箭头表示激活，红色箭头表示抑制。根据网络体系结构，可以构造逻辑门的 AND/OR 类型。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.s001

（TIF）

S2 图所研究模型的所有可能的逻辑门。

对于所研究的网络主题，此处显示了所有可能的逻辑门。根据网络体系结构的不同，可以创建完全 AND、完全 OR、上和下 OR （uAND-lOR）和上 OR-lower-AND （uOR-lAND）类型的逻辑门。（A）、（B）、（C）和（D）分别显示了 12 个隔离前馈环路（FFL）、4 个链模型、33 个多输入耦合前馈环路（minp-FFL）和 26 个多中间耦合前馈环路（mint-FFL）的连接类型。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.s002

（TIF）

S3 图多输入耦合前馈环路的相关图。

多输入耦合前馈回路模型的输入和输出信号相关性，在参数集k下对物种进行单步后转换修改1= k2= k3= 1， kp= 10， k页码= 40， k一个= 5。图例中给出了通过线性回归获得的每个模型的斜率。每个模型都分为纯相干（A），相干不相干（B）和纯不相干（C）类型的混合物。S2 图中显示的所有网络的结果（AND，OR，上部和下部OR（uAND-lOR）和上部OR-Lower-AND（uOR-lAND））都在此图中呈现。根据相互作用的迹象，可以观察到负相关和正相关。在每个模型中，输入以五个步骤改变，如图1F所示，输出记录如图1G所示。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.s003

（TIF）

S4 图多中间耦合前馈环路的相关图。

绘制了纯相干（A），相干 - 不相干（B）和纯不相干（C）网络的多中间FFL中稳态的输入输出相关性。所有可能的逻辑连通性（AND、OR、上部和下部 OR （uAND-lOR）和上部 OR-Lower-AND （uOR-lAND））均已考虑在内。在每个模型中，输入以五个步骤改变，如图1F所示，输出记录如图1G所示。对于计算，我们考虑了参数集k下物种的单步翻译后修饰1= k2= k3= 1， kp = 10， kpp = 40， k一个= 5。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.s004

（TIF）

S5 图一步估计噪声与两步平移后修饰模型的比较。

输出的百分比（%CV）的变化系数绘制为当所有模型的输入都发生了变化时，如横坐标所示。在参数集 k 下，对于具有隔离式 FFL （A）、多输入耦合 FFL （B）和多中间耦合 FFL （C）的模型，将显示结果1= k2= k3= 1， kp= 10， k页码= 40，k一个= 5。在上述每个面板中，我们比较了一步（带有圆形标记的实线）和两个步骤（带有方形标记的实线）平移后修改的结果。每个模型都由唯一的颜色表示，仅在标记的形状上有所不同。我们可以推断，在图中所示的所有模型中，一步修改下的c1c1-minp-OR比两步修改（B）下的c1c1-minp-OR模型具有更好的降噪剂。此外，可以理解，与AND类型的连接相比，OR型连接的噪声较小。这也适用于隔离式FFL（A）和多中间耦合FFL（C）。此外，可以说，与其他滤波器（A，C）相比，多输入耦合FFL（c1c1-minp-OR）（B）是最好的噪声滤波器。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.s005

（TIFF）

**S6 图链模型的相关图。**

绘制链式模型输入和输出信号之间的相关性，考虑对模型进行单步后平移修改，参数集为k1= k2= k3= 1， kp= 10， k页码= 40， k一个= 5 标题列出了从每个模型派生的斜率值。在每个模型中，输入如图1F所示，分五步修改，输出记录如图1G所示。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.s006

（TIF）

S7 图每层的降噪等级各好坏的降噪型号。

通过增加（右列）和减少（左列）输入中的噪声水平（通过改变S合成的动力学，见下文S1文本）并与原始噪声输入（中间列）进行比较，我们展示了噪声如何通过c1-OR（A，B，C），c1c1-minp-FFL（G，H，I）的途径传播， c3-OR （D， E， F）， c3c3-minp-FFL （J， K， L）， c1i4-mint-FFL （M， N， O）和 c3i2-mint-FFL （P， Q， R）网络，平均输入 = 6。输出中的噪声水平在很大程度上与输入中的噪声程度无关。我们考虑使用参数集 k 对这些网络进行单步翻译后修改1= k2= k3= 1， kp= 10， k页码= 40， k一个= 5。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.s007

（TIFF）

S1 文本。模型生成和参数化。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.s008

（文档）

S2 文本。模型的 Kaemika 代码示例。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009622.s009

（文档）

确认

我们要感谢Luca Cardelli，Luca Laurenti和Gábor Szederkényi对手稿的有益评论。

引用

00001. 1.Raj A， Rifkin SA， Andersen E， van Oudenaarden A. 基因表达的变异性是不完全外显率的基础。自然界。2010;463: 913–918.pmid：20164922

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抽象

作者简介

数字

介绍

结果

简单前馈环路的比较

耦合前馈环路的比较

讨论

支持信息

S1 图47 个可能的隔离 FFL 和组合 FFL 网络。

S2 图所研究模型的所有可能的逻辑门。

S3 图多输入耦合前馈环路的相关图。

S4 图多中间耦合前馈环路的相关图。

S5 图一步估计噪声与两步平移后修饰模型的比较。

S6 图链模型的相关图 。

S7 图每层的降噪等级各好坏的降噪型号。

S1 文本。模型生成和参数化。

S2 文本。模型的 Kaemika 代码示例。

确认

引用

**S6 图链模型的相关图。**