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《利用简单非初等倾向对多尺度随机生化系统的普遍有效约简--论文发表范文》

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《利用简单非初等倾向对多尺度随机生化系统的普遍有效约简--论文发表范文》期刊在线投稿系统

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《利用简单非初等倾向对多尺度随机生化系统的普遍有效约简--论文发表范文》期刊简介

利用简单非初等倾向对多尺度随机生化系统的普遍有效约简--论文发表范文

· 云敏歌,

· Hyukpyo Hong,

· 金敬姬发表日期：2021年10月18日

摘要

生化系统由大量的基本反应组成，这些反应受质量作用定律的制约。然而，从实验上描述所有的基本反应几乎是不可能的。因此，一个多世纪以来，它们典型地包含快速可逆结合的确定性模型被用非初等反应函数(例如Michaelis-Menten方程和Morrison方程)简化。虽然非初等反应函数是通过将准稳态近似(QSSA)应用于确定性系统而得到的，但由于计算效率高、计算简单等优点，它们也被广泛应用于随机模拟中。然而，即使是蛋白质-DNA、酶底物和受体配体等分子之间可逆结合的有效性条件，也还没有被确定，这是活细胞的基础。在这里，我们发现基于确定性总QSSA的非初等倾向一般能够准确地捕捉可逆束缚的随机动力学。然而，当类似水平的反应物分子紧密结合时，就会发生严重的错误，这与确定性系统不同。在这种情况下，非基本倾向扭曲了细胞周期双稳态开关和昼夜时钟振荡器的随机动力学。因此，我们得到了随机低态QSSA的替代非初等倾向，这是在本研究中发展起来的.这为简化具有快速可逆结合的多尺度随机生化系统提供了一个普遍有效的框架，对于有效地模拟细胞信号和基因调控至关重要。为了方便这个框架，我们提供了一个用户友好的开源计算包，自动执行当前的框架。

作者摘要

由于在实验上描述生化系统中所有潜在的反应过程几乎是不可能的，因此它们的综合作用经常被简化的非初等反应函数(例如Hill和Morrison函数)所描述。近年来，确定性驱动的非初等反应函数被启发式地应用于Gillespi算法的随机模拟。虽然这种方法一直是最流行的有效随机模拟方法之一，但其准确性一直存在争议。在这里，我们终于解决了这个神秘的问题。特别地，我们得到了一个完整的条件，在此条件下，该方法能够准确地捕捉可逆结合的随机动力学，即描述几乎所有生化系统的临界反应，如基因调控和酶催化。我们证明，这种方法的使用超出了识别的有效性范围，严重扭曲了细胞周期中双稳态开关和昼夜时钟振荡器的随机动力学。重要的是，为了克服这种不精确性，我们提出了随机可逆结合的替代简化反应函数。结合现有的反应函数和提议的反应函数，我们开发了一个计算软件包，辅助器，实现了普遍有效的随机模型约简。这使得能够在任何条件下对具有快速可逆结合的多尺度生化系统进行准确和有效的随机模拟。

引用：宋ym，洪H，Kim JK(2021)利用简单的非初等倾向对多尺度随机生化系统进行普遍有效的还原。PLOS Comput Biol 17(10)：e1008952。Https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008952

编者：Oleg A.Igoshin，美国莱斯大学

收到：(二0二二一年四月二十六日)接受：(二0二二一年十月四日)出版：2021年10月18日

版权：2021年宋等人这是一篇以CreativeCommonsAttribution许可证，允许在任何介质中不受限制地使用、分发和复制，只要原始作者和源被记入帐户。

数据可得性：所有相关资料都在手稿中辅助信息档案。

供资：这项工作由三星科学和技术基金会(SSTF-BA1902-01)(JKK)、NRF-2016 RICIB 3008468(JKK)、IBS-R029-C3(JKK)和NRF-2019-培养未来基础科学项目/全球博士研究金项目的核心领导人(HH)资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或编写手稿方面没有任何作用。

相互竞争的利益：提交人宣布，不存在任何相互竞争的利益。

导言

为了了解活细胞中许多分子相互作用的复杂动力学，使用数学模型进行定量分析是必不可少的。1]。虽然在活细胞中的基本反应可以用质量作用定律来模拟，但是描述它们的所有动力学特性是很有挑战性的。因此，一个多世纪以来，用非初等反应函数(如Michaelis-Menten方程和Morrison方程)描述了一系列元素反应(如快速可逆结合)的综合效应，以简化确定性模型[2–7]。自2000年代初以来，这些确定性驱动的非初等反应函数也被广泛应用于随机模拟的倾向函数推导，大大降低了计算量。8–33]。这种有效的随机模拟的启发式方法被认为是有效的，只要非初等反应函数在确定性意义上是准确的。然而，不幸的是，情况并非如此。33–40]。在某些情况下，确定性模拟和随机模拟之间存在差异的原因最近已经被发现。37–40，但不是所有人[41]。目前，对于非初等倾向函数的有效随机模拟，这种流行的启发式方法缺乏指导原则。

非初等反应函数主要是具有下列可逆结合反应的确定性模型还原的结果：(1)酶底物、受体配体和蛋白质dna等分子之间的可逆结合，是活细胞几乎所有生物学功能的第一步。42]。然而，它的结果不是可逆约束本身，它的结果通常是我们的主要利益。例如，我们不关心转录因子与DNA的结合，而是对转录的结果感兴趣。此外，与dna结合的转录因子最多只需1秒，而哺乳动物基因的转录则需时约30分钟。43，这会导致数值模拟中的刚度[44].

幸运的是，这种快速可逆结合反应可以从利用这种性质的模型中消除：可逆性结合所调控的物种(A、B和C)的水平，与不受可逆结合影响的束缚和非束缚物种的总水平相比，更快地平衡到它们的准稳定态(QSSs)。在确定性模型中，它们的准稳态近似(Qssa)是一种非初等反应函数，通过求出相关微分方程的总变量的稳态解，就可以得到它们的准稳态近似(Qssa)。因为QSSA是由总变量决定的，所以它们被称为“总计”QSSA(TQSSA)。用tQSSA代替代表A、B、C水平的变量后，从描述酶催化、基因调控和细胞周期调控的各种确定性模型中成功地消除了快速可逆结合。5–7, 23, 45–51]。请注意，采用总变量会导致变量之间的时间尺度分离，而可逆结合反应的唯一快速性并不能保证原始变量A、B和C之间的时间尺度分离[7](见讨论详细情况)。

在随机模型中，A、B和C数的QSSA是它们的平稳平均数(即第一矩)，它取决于单分子或双分子反应的束缚和非束缚物种的总数[27–30](见S1附录详细情况)。通过求出化学主方程(CME)的稳态解，可以得到这些随机QSSA.然而，与确定性tQSSA不同，随机QSSA有一个复杂的形式(情商(4))，它不提供任何直觉，更重要的是，增加了计算成本。由此，用确定性的tQSSA导出了它的逼近。这种近似，通常称为随机tQSSA(StQSSA)[7, 31, 38, 39，导致使用Gillespie算法进行随机模拟的非初等倾向函数[52]。这样，各种系统的随机动力学都能以较低的计算量准确地捕捉到。7, 30–33, 38, 39, 53, 54]。然而，最近的一项研究报告说，stqssa可能是不准确的[41，这就提出了stQSSA的有效性条件问题。

在这里，我们确定了使用stQSSA简化包含快速可逆绑定的随机模型的完全有效条件。具体来说，我们发现stQSSA在广泛的条件下是准确的。然而，当两个物种的摩尔比为～1：1紧密结合时，stQSSA对未结合物种的数量估计过高。在这种情况下，使用stQSSA简化随机模型会扭曲转录抑制、生物钟转录负反馈回路和有丝分裂双稳态开关的随机动力学。重要的是，当stQSSA不准确时，由于紧密结合导致未结合物种的数量较少，我们提出了另一种方法，即随机“低状态”QSSA(SlQSSA)。这样，当可逆绑定是紧的和不紧的时，可以分别使用slQSSA和stQSSA，这使得我们能够精确地获得任意情况下的简化随机模型。这就提出了一种有效模拟多尺度随机生化系统的完整而直观的策略，该策略包含了基本的基本反应，即快速可逆结合。为了方便这个框架，我们提供了一个用户友好的开源计算包，辅助器(具有可逆绑定的随机系统的自适应简化)。

结果

Stqssa可以高估未结合物种的数量。

在可逆结合反应中情商(1))，A的浓度，以，由下列ODE管理：(2)哪里和是束缚和未结合物种的总浓度。通过解决就.而言和的tQSSA可按以下方式获得：(3)在那里是解离常数。注意，如果可逆绑定(情商(1))嵌入到一个更大的系统中，可能会有其他的反应影响到因此附加条款情商(2)。但是，只要可逆结合是快速的(即，kf和kb比其他反应速率大得多，仍然是精确的tQSSA。同样，通过求解和的tqssa和是可以得到的。这些tQSSA，又称Morrison方程[6，与Michaelis-Menten型方程不同，后者仅在酶浓度可忽略不计时才有效。7, 47, 48, 50]。因此，tQSSA被用于简化模型，不仅包含代谢物之间的相互作用，而且还包括浓度通常可与之相当的蛋白质。7].

与确定性QSSA不同(情商(3))随机QSSA是以有界物种和无界物种总数为条件的平稳平均数，具有复杂的形式[41, 55, 56]。例如，A数的随机QSSA(?)A?)可以用无量纲变量和参数来表示，，其中Ω是系统的体积(例如，, )如下(见方法详情)：(4)哪里A0=最大{0，AT ? BT}。这种复杂形式的随机QSSA没有提供任何直觉，更重要的是增加了计算成本。因此，作为随机QSSA的一种替代，它的逼近用确定性tQSSA[7, 22–26, 31]。具体来说，stQSSA用于A (ATQ)可以从 (情商(3))替换了基于浓度的变量和参数()无量纲变量和参数(X)如下：(5)类似地，stQSSA用于B和C (BTQ和CTQ)可以从它们的确定性tQSSA获得如下内容：(6)

为了确定这些stQSSA的有效性条件，我们计算了相对误差(，X=A，B，C)的stQSSA(XTQ)到随机QSSA(?)X?)(图1a-1c)。大多数参数区域的误差几乎为零，这就解释了为什么各种随stQSSA而减小的随机模型在以往的研究中都是精确的。7, 30–33, 38, 39, 53, 54]。然而，未束缚物种的相对误差(RA和RB)当AT ≈ BT。具体来说，绑定物种的相对误差(RC)最多为～0.2，但未绑定物种(RA, RB)可以是～100。

图1.当其摩尔比为～1：1，结合紧密时，stQSSA高估了未结合物种的数量。

(a-c)相对误差热图()的(XTQ)到随机QSSA(?)X(?)X = A, B, C在可逆结合反应中情商(1))。热图中的颜色表示RX通过变化计算Kd从10?4至102每一个受束缚和未束缚物种的总数(AT = A + C和BT = B + C). RA和RB当AT ≈ BT当RC总是很小。(D) RA计算过BT/AT在0到2之间(a中的灰色箭头)为三个固定的Kd数值(10)?4, 10?3和10?2). RA变大BT/AT类似于1，并且Kd变得更小(即绑定变得更紧密)。(E) RA主要取决于ATQ(即2SA)，它可以以一种简单的形式导出，不像RA (情商(8))。最大值2SA是由，这是在以下情况下实现的：BT/AT与1类似，如RA. (F)的轨道(左)和平稳概率分布(右)A对于参数集，其中RA是大的(绿色三角形在d，AT = BT = 100, kf/Ω=104 s?1, kb = 1s?1)，使用Gillespy算法进行仿真。自AT = BTA和B紧紧地结合在一起，A=0(即，每一个A在大多数情况下都是束缚的)，由于弱的非结合反应(固体箭头)，它很少变成1，然后通过强结合反应(虚线箭头)立即恢复到0。因此，当Kd = 10?4的概率A=1为～0.01，但stQSSA用于A高估它为～0.1，这是10倍的误差(即10倍的误差).

Https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008952.g001

去调查为什么RA高时AT ≈ BT，我们给出了精确的上、下界。RA(见方法详情)：(7)哪里FA是Fano因子A(即)，以及SA的相对敏感性ATQ关于BT(即)。此外，我们还证明了Fano因子(FA)小于1(即，A具有亚泊松平稳分布；见S1附录详细情况)。因此，RA，尤其是它的上界，主要取决于SA (图1d和1e，A在S1附录)它的公式可以用以下简单的形式导出，不像RA:(8)因为SA达到最大值在…BT = AT ? Kd, SA具有较大的最大值时Kd?1 atAT = BT + Kd ≈ BT。这就解释了为什么RA，其上界主要由2决定。SA，当绑定紧密时(Kd?1)和束缚和未束缚物种的总数是相似的(AT ≈ BT) (图1d)。在这种情况下，大多数A与B绑定，因此A=0大多数情况下(图1f左)。那是,A很少会因为弱的非结合反应而变成1，然后立即变成1。A通过强结合反应变为0。因此，A=1约为1%(即?)A(?≈0.01)，但是stQSSA用于A (ATQ)高估为10%，是10倍(图1f(右)。由于A和B是对称的，所以上述分析可以类似地应用于B。

StQSSA可以高估转录活性。

当其摩尔比为～1：1且结合紧密时，我们发现对于未结合物种的数量的stQSSA是不准确的。图1D-1f)。因此，我们期望在这种情况下，使用stQSSA消除随机模型中的快速可逆结合会扭曲其动力学。为了说明这一点，我们构建了一个简单的基因调控网络，其中基因的表达是由转录因子和基因之间的可逆结合决定的。图2a左，表AS1附录DNA(D)与转录因子(P)可逆结合形成复合物(D：P)。P是M的阻遏因子R转录，M的转录率R与未结合DNA的数量成正比(D)。另一方面，P作为M的活化剂A转录，M的转录率A与结合DNA的数量成正比(D:P)。请注意，未结合DNA和结合DNA的数目可以解释为未结合和结合DNA结合位点的数目。在这个模型中，由于D和P之间的可逆结合反应比其它反应(即M的产生和衰变)快得多R和MA)，变量(D和D:P)快速到达他们的QSS。因此，将它们替换为stQSSA(DTQ和D:PTQ)，我们可以得到一个简化的模型(图2a右，表BS1附录)。约简模型只包含慢变量，MR和MA，因为DTQ和D:PTQ完全由dna的保守总数决定(DT = D + D:P)和转录因子的保守总数(PT = P + D:P)，如表B所示S1附录。这种快速变量的消除是计算成本的主要来源，大大缩短了随机模拟的计算时间。27–29].

图2.当DNA与转录因子紧密结合且其水平相似时，stQSSA高估了未结合DNA的数量。

(A)包含DNA(D)和转录因子(P)快速可逆结合形成复合物(D：P)的基因调控网络的全模型图(左，表A)S1附录)。M的转录率R和MA成比例D和D:P分别。通过替换D和D:P与他们的stqssa(DTQ和D:PTQ)，我们可以得到一个简化的模型，它只包含缓慢的变化MR和MA(右，表BS1附录). (b-d)轨迹MR(上)及MA(底部)从整个模型(红色)和简化模型(蓝色)中使用吉列斯皮算法模拟(见表A和表B)S1附录关于倾向函数)。有颜色范围的线和直方图代表10的平均±标准差和平稳分布。4轨迹，分别。什么时候DT和PT是一样的(DT = PT=10)且绑定紧密(Kd = 10?2)，MR用简化模型模拟的轨迹大大超过了用全模型(b顶)模拟的轨迹，因为DTQ的随机QSSA估计过高D(?)D?)。另一方面，D:PTQ精确逼近随机QSSAD:P(?)D:P(?)，因此简化的模型准确地捕捉了MA(b底部)。如果DT与PT (DT = 15, PT=10)(C)或约束力较弱(Kd=10)(D)，DTQ和D:PTQ精确近似?D?和?D:P?，以便简化的模型能够准确地捕捉这两个模型的动态特性。MR和MA整个模型。

Https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008952.g002

为了检验简化后的模型是否准确地捕捉到整个模型的动态特性，我们将它们的随机模拟与Gillespi算法进行了比较(见表A和表B)。S1附录就倾向函数而言)[52]。什么时候DT和PT是一样的，D和P之间的结合是紧密的，MR用简化模型进行模拟，大大超过了MR用全模型模拟(图2b)因为stQSSA(DTQ)高估了随机QSSA对无约束DNA(?)数目的估计D(?)，它决定了M的转录速率。R(图2a)，如图1f。另一方面，当DT与PT (图2c或者绑定是弱的(图2d(顶部)，DTQ精确逼近?D从?中可以看到图1d，从而精确地捕捉到了MR整个模型。

不像MR (图2b的随机动力学MA简化的模型和完整的模型是相同的(图2b-2d)，因为stQSSA用于D:P (D:PTQ)总是精确地近似于绑定dna(?)数目的随机QSSA。D:P(?)，它决定了MA (图1c)。综合起来，stQSSA可以用来描述在任何情况下依赖于结合DNA的转录激活(图2b-2d(底部)另一方面，它需要被限制地用来描述依赖于非结合DNA的转录抑制(图2b-2d)。

Stqssa可以扭曲振荡动力学。

为了说明当紧密结合物种间的摩尔比为～1：1时stQSSA是如何扭曲动力学的，我们研究了摩尔比守恒的简单模型。图2)。然而，结合物种的总拷贝数和它们的摩尔比可以在一个活的细胞中变化(例如，振荡)，因为在一个更大的系统中有其他的反应。这就提出了基于stqssa的模型约简在摩尔比暂时为～1：1的情况下是否准确的问题。为了研究这个问题，我们使用了一个修正的kim-forger模型，该模型描述了哺乳动物生物钟的转录负反馈回路[24, 49, 51]。在这个模型中(图3a表C顶部S1附录)，游离激活剂(A)促进mRNA(M)的转录，从M中翻译出的蛋白质产生阻遏(R)，通过几个步骤(Pi, i=1、2、3)。然后R可逆地与A结合形成一个复合物(A：R)，它不再促进转录，从而抑制自己的转录。在这个模型中，R和A之间的可逆结合比其他反应(即产生和衰变)要快得多。因此，通过替换快速变量A，决定M的转录速率，其stQSSA(ATQ)，我们可以得到一个简化的模型(图3a底部，表DS1附录)。约简模型只包含慢变量，RT, M和Pi，因为ATQ完全由激活剂的保守总数(AT = A + A:R)和缓慢变化的抑制器总数(RT = R + A:R)，如表D所示S1附录.

图3.StQSSA可以扭曲生物振荡器的动力学。

(A)振荡转录负反馈回路的全模型图(表C)S1附录)。未结合激活剂(A)促进mRNA(M)的转录，从M中翻译出的蛋白产生抑制剂(R)，通过几个步骤(Pi, i=1、2、3)。然后R与A结合形成一个复合物(A：R)，它是转录不活跃的，因此抑制它自己的转录。因为R和A之间的可逆结合是快速的，通过替换A与stQSSA(ATQ)，我们可以得到一个只有缓慢变化的简化模型RT, M，和Pi(下表D)S1附录). (b-c)振荡轨迹M(绿色)及RT/AT(橙色)使用完整模型(b顶部)和简化模型(b底部)进行模拟，使用Gillespy算法(见表C和表D)S1附录关于倾向函数)。当R与A紧密结合时(Kd = 10?4全模型和约简模型均表现出振荡行为。但是，当RT/AT保持在1附近(b中的虚线)，ATQ的随机QSSA估计过高A(?)A因此，与完全模型(Btop)相比，在简化模型(b底部)中转录更频繁。因此，简化模型预测的周期比全模型(C)短。(d-e)另一方面，当R的降解速率增加，从而使R的轨迹RT/AT在短时间内保持在1附近(d；虚线)，简化模型准确地捕捉整个模型(E)的动态。

Https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008952.g003

在模型中，因为R与A紧密结合，当RT/AT≈1，ATQ的随机QSSA估计过高A(?)A?)，因此M.的转录速率因此，当轨迹为RT/AT接近1(虚线在图3b)，转录更频繁地出现在简化模型中(图3b(底部)与完整模型相比(图3b)。这种过度估计的转录活动导致与完全模型相比，简化模型的峰到峰周期更短(图3c)。另一方面，当R的降解速率增加，从而使R的轨迹RT/AT在极短的一段时间内保持在1附近(图3)，简化的模型准确地捕捉了整个模型的动态(图3e)。综合考虑，如果转录负反馈环的紧密结合激活剂和抑制因子之间的～1：1摩尔比持续了相当长的时间，则使用stQSSA过高估计过渡活性，从而估计振荡频率。

Stqssa可以扭曲双稳态动力学。

为了研究stQSSA的滥用是如何扭曲双稳态开关的动力学的，我们使用了以前开发的促进成熟因子cyclinB/cdc 2的双稳态开关模型，它的激活促进了有丝分裂。图4a表E顶部S1附录) [46, 57]。在该模型中，CyclinB/Cdc 2(P)的非活性形式被CD 25(D)转化为活性形式(M)。此外，当M激活将P转换为M的D时，M促进它自身的激活(即形成一个正反馈回路；见[46, 57]详细情况)。Suc1蛋白(B)与M结合形成不再激活D的复合物(M：B)时，Suc1蛋白(B)抑制了正反馈环，使总激活的CyclinB/Cdc 2(M和M：B)以相同的恒定速率变为P。在这个模型中，M和B之间的可逆结合比其它反应快得多。因此，通过替换快速变量M与stQSSA(MTQ)可以导出一个简化的模型(图4a底部，表FS1附录)。约简模型只包含慢变量，MT和P，因为MTQ完全由Suc1的保守总数决定(BT = B + M:B)和激活的cyclinB/cdc 2的缓慢变化的总数(MT = M + M:B)，如表F所示S1附录.

图4.StQSSA可以扭曲双稳态开关的动态特性。

(A)有丝分裂双稳态开关的全模型图(表E)S1附录)。CDC 25(D)使CyclinB/Cdc 2(P)成为活性形式(M)。在这个过程中，M通过激活D来增强自身的激活，从而形成一个正反馈回路(见[46, 57]详细情况)。当Suc1蛋白(B)与M结合形成一个不激活D的复合物(M：B)时，正反馈环被抑制。总激活的CyclinB/Cdc 2，M和M：B以相同的恒定速率变为P。因为M和B之间的可逆结合是快速的，通过替换M与stQSSA(MTQ)，我们可以得到一个只有缓慢变化的简化模型MT和P(下表F)S1附录). (b-c)的模拟轨迹(B)和平稳分布(C)MT使用Gillespy算法从完整模型和简化模型(见表E和表F)S1附录关于倾向函数)。当M与B紧密结合时(Kd = 10?3)，完整的模型和约简的模型都显示了上下模之间的双稳态行为。MT/BT=1(b中的虚线)。但是，因为MTQ的随机QSSA估计过高M(?)M(?)何时MT/BT与全模型(B)相比，从简化模型得到的轨迹更多地被上层模式所吸引。因此，双峰分布MT由简化模型偏于上模(C)。(d-e)另一方面，当M和B之间的结合变得弱时(Kd = 10), MTQ准确估计?M?，因此简化的模型准确地捕捉了整个模型的动态，不再显示双稳态行为。

Https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008952.g004

当M和B紧密结合时，全模型和降阶模型都表现出双稳态分布(即双峰平稳分布)。MT (图4b)。然而，简化后的模型的轨迹更多地被上层模态所吸引。MT与完整模型相比(图4b和4c)。这种偏向于上层模式的动态发生的原因是MTQ的随机QSSA估计过高M(?)M(?)MT/BT=1区(图4b分隔上下模式的虚线。另一方面，当M和B之间的结合变弱时，MTQ精确逼近随机QSSAM即使当MT类似于BT。因此，简化后的模型准确地捕捉了整个模型的动态，该模型不再显示双稳态行为(图4d和4e)。当活化的CyclinB/Cdc 2与Suc1蛋白紧密结合时，利用stQSSA对Cyclin B/Cdc 2的激活进行高估，扭曲双稳态开关的动态，这是产生双稳态开关的关键。

当stQSSA不适用时，另一种方法

在摩尔比为～1：1的物种之间存在快速而紧密的可逆结合的情况下，用stqssa对未束缚物种数的随机模型的简化可能会造成误差(图1)。2B, 3C和4C)。在这种情况下，由于紧密结合，这两个物种倾向于结合，直到没有一个物种的分子被留下。图1f)。具体来说，如果AT ≤ BT (AT ≥ BT)，A(B)的大多数将受到约束。因此，在紧束缚的情况下，我们可以假设A或B这一低态假设使得我们可以得到随机qssa(?)的简单近似。A?in情商(4))(见方法详情)：(9)我们将此近似称为随机“低态”QSSA(SlQSSA)。由于这种近似依赖于状态空间在低层受限的性质，本文引入了具有奇异摄动分析的随机QSSA。58]可以用来推导出另一种近似。

SLQSSA的精度A (情商(9))预计将在下列情况下增加：AT Kd减少是因为AT Kd是未界A的近似数，另一方面，stQSSA对于A减少为AT Kd减少(图1d)。为了研究这一点，我们计算了最大相对误差。ATQ ()和ALQ ()的随机QSSAA(?)A(?)AT Kd和Kd (图5a和5b)。如预期，当AT Kd较低和较高，SLQSSA和stQSSA分别是准确的。特别是，当AT Kd < 10?1和AT Kd > 101, 和RA小于0.1(即相对误差小于10%)。

图5.当stQSSA不适用时，slQSSA可用于减少含有快速可逆结合的多尺度随机生化系统。

(a-b)相对误差热图(和)当stQSSA(ATQ)和两个州的slqssa(ALQ)近似于随机QSSAA(?)A?)在可逆结合反应中(情商(1))。颜色表示RA和每人AT Kd和Kd什么时候BT变化，虚线表示当这些值为0.1时。什么时候AT Kd无论是高还是低，stQSSA和slQSSA分别是准确的。中使用的参数图2b(三角形)图3b(圆圈)图4b(Square)位于slQSSA(B)而不是stQSSA(A)精确的区域(圆圈实际上位于热图之外；ATKd = 5 × 10?4和Kd = 10?4). (c-e)因此，使用slqssa(c-e)成功地简化了完整的模型，但没有使用stqssa(图1)。2B, 3C和4C)。见表B、D和FS1附录中用于模拟的倾向函数和图C。S1附录与GillesPy2进行基准比较，GillesPy2是随机模拟的主要标准软件套件之一[59]. (F)用stQSSA和slQSSA自适应逼近随机QSSAA什么时候AT Kd > 101否则，分别保证了包含快速可逆结合的随机模型的成功约简。注意，当10点时?1 < AT Kd < 101，需要使用具有两个以上状态的slqssa(见图B)。S1附录详细情况)。

Https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008952.g005

中使用的参数图2b(三角形)图3b(圆圈)图4b(Square)位于stQSSA不准确的区域(图5a)但slQSSA是准确的(图5b)。因此，在这些参数下，使用slQSSA得到的简化模型能够准确地捕捉到简单基因调控网络的完整模型的动力学特性。图5c表BS1附录)，转录负反馈回路(图5d，表DS1附录)，以及用于有丝分裂的双稳态开关(图5e表FS1附录)，不像stQSSA(图1)。2B, 3C和4C)。此外，通过允许A或B若要达到两种以上的状态(例如，0、1和2)，可以导出更精确的slQSSA(请参见方法详细情况)。特别是，当允许3/4/5状态时，slQSSA的相对误差小于0.1。AT Kd分别小于2/5/10(图B)S1附录)。因此，对于0.1的误差容限，如果AT Kd < 101因此，stqssa是不准确的，slqssa可以用来逼近随机qssa。A (图5f)。一起使用stQSSA或slQSSA(取决于AT Kd我们总是能够精确地减少具有快速可逆结合的多尺度随机生化系统。当然，对于不同的错误容忍，我们需要一个不同的阈值AT Kd以及slQSSA的州数。为了便于根据容错性计算此类更改，我们开发了一个用户友好的开源计算软件包-助手程序包(图6)。特别是功能吉列斯皮还原在包中，使用两种近似方法之间的更精确的模型，自适应地构造一个简化模型，并执行精确和有效的随机模拟(请参阅S1附录(供手册之用)。

图6.计算包的原理图，助手。

当包含快速可逆结合的随机模型()和错误容忍度(?)作为输入，辅助函数QSSA阈值确定结合分子总数的阈值，D特雷斯，以及slQSSA的州数，L...当DT = D + D:P小于(较大)D特雷斯，L-state slqssa(Stqssa)近似精确的随机qssa，其相对误差小于?。基于…之间的关系D特雷斯和DT，自适应地选择了两种模型中比较精确的一种。这样，吉列斯皮还原进行高效、准确的随机模拟，生成模拟轨迹作为最终输出。请参阅手册S1附录有关输入和输出的更详细说明。

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讨论

分子之间的可逆结合--例如DNA与转录因子、配体和受体、酶和底物之间的结合--是许多生物功能的基本反应。42]。由于可逆的结合反应通常发生在1～1000 ms的时间尺度上，这比其他反应快得多(例如，哺乳动物基因转录或蛋白质翻译的时间为30分钟，典型的生命周期为10小时)[43一个包含快速可逆结合的系统变成了一个多时间尺度系统。在这样的多时间尺度系统中，快速可逆束缚极大地增加了随机模拟的计算量。因此，为了加速随机模拟，人们发展了各种方法[44, 60]。特别是使用stQSSA对模型进行约简，在许多研究中成功地简化了各种随机模型[7, 30–33, 38, 39]。因此，人们普遍认为stQSSA在任何情况下都是准确的，直到最近确定了一个反例[41]。本文严格推导了利用stQSSA对具有快速可逆约束的随机模型进行约简的有效性条件。特别地，我们证明了stQSSA对于未束缚物种的数量的相对误差(RA)主要取决于stQSSA的相对灵敏度(SA, 情商(8))，达到最大值。在…AT = BT + Kd。这使得我们可以发现，当未结合物种的摩尔比为～1：1且结合紧密时，对于未结合物种数的stQSSA是不准确的(图1f)。在这种情况下，stQSSA高度高估了未结合物种的数量。因此，利用stQSSA得到的简化模型扭曲了基因调控模型的动力学。图2b)，生物钟节律的转录负反馈回路模型(图3c)，以及用于有丝分裂的双稳态开关模型(图4c).

当可逆结合反应比其他反应快得多时，确定的tQSSA是准确的[7, 48, 50]。事实上，在我们的工作中考虑到的所有例子(如图所示)2B, 3B和4B)与随机模拟不同，tQSSA的确定性模拟是准确的。这表明，仅根据确定性tQSSA的有效性条件来研究stQSSA的有效性条件是有风险的。相反，需要直接推导stQSSA的相对误差，如本研究所示(情商(7))。对于更复杂的例子，例如具有多个快速可逆绑定的耦合酶网络，在今后的工作中进行这样的错误分析将是很有趣的[26, 61, 62].

快速可逆反应是利用“部分平衡近似”简化模型的典型条件，它将物种浓度限制在平衡态上。通常，此条件并不意味着变量之间的时间尺度分离(A, B，和C)，限制QSSA的应用。然而，快速可逆绑定保证了总变量AT和BT总是比变量进化得慢A, B，和C。因此，就总变量而言，QSSA可以在两种确定性的情况下导致精确的模型缩减[7, 47, 48, 50和随机[27–30]政权。在本文中，我们研究了复随机QSSA(情商(4))可以用相应的简单确定性QSSA(情商(5))，称为stQSSA。我们发现，当两个相似水平的物种紧密结合时，这种近似就变得不准确了。因此，我们导出了随机QSSA的另一种近似：slQSSA。利用随机QSSA的两种近似，我们建立了包含快速可逆结合的随机模型的普遍有效的约简框架。我们还为这个框架提供了用户友好的开源计算包--辅助程序包.另一方面，在缺乏快速可逆结合的情况下，人们可以通过假设“高活性物种”存在于QSSs中来简化模型[58]。有趣的是，简化的随机模型往往不同于用确定性QSSA得到的启发式约简模型。在今后的工作中，调查这种不一致的情况将是令人感兴趣的。

而确定性tQSSA(情商(3))被用于近似随机QSSA的可逆结合物种的数目，一个简单的确定性QSSA被称为“标准”QSSA(SQSSA)，由于它的简单性，它被更广泛地用于近似随机QSSA[8–20, 27, 32]。例如，随机的sQSSA用于C在……里面情商(1)，它具有Michaelis-Menten类型。(10)已被广泛应用于Gilles派算法的倾向函数中。虽然这个sQSSA已经被广泛使用，但是它比stQSSA(情商(5)) [38, 39]。这就是为什么许多例子显示了随机sqssa的不准确[33–40]，而仅报告了一个显示stQSSA不准确的例子[41]。请注意，同时情商(10)与典型的“Michaelis-Menten”方程不同，该方程使用Michaelis-Menten常数，而不是解离常数(Kd当可逆结合的时间刻度快于催化反应时，它们几乎相同。重要的是，我们的工作还为使用随机sQSSA(情商(10))。也就是说，当BT+ Kd ? AT被称为低酶浓度条件，CSQ ≈ CTQ [7，表示有界物种的Michaelis-Menten型sQSSA(情商(10))可用于减少含有快速可逆结合的模型。同样，当BT + Kd ? AT, 也可以使用。这与在低波动水平下导出的随机sQSSA的有效性条件一致[32]或低拷贝数[40]。此外，“预因子”qssa(Pqssa)也被用于随机模拟，它比sqssa更精确。63, 64]。然而，最近的研究表明，stQSSA比随机pQSSA更精确(见[38, 39]详细情况)。

StQSSA对未结合物种数目的准确性取决于可逆结合物种之间的摩尔比及其结合紧密性(图1d)。然而，由于摩尔比在含有可逆结合的较大模型中通常会发生变化，实际情况下，其准确性主要取决于粘结的紧密性。具体来说，对于stQSSA的相对误差小于0.1，AT Kd(≈未绑定A的数目)应大于10(图5a虚线)这AT Kd基于价值的标准解释了在以前的研究中关于stqssa准确性的争议。那是,AT Kd在以前的一项研究中，使用stQSSA得到的简化模型是不准确的[41]。另一方面，AT Kd在以前的研究中所调查的所有报告stqssa准确性的例子中，都远远超过了10个[7, 33, 38, 39, 53, 54]。此外，stQSSA总是精确地逼近有界物种数的随机QSSA(图1c)。这就解释了为什么stqssa在以前的研究中是准确的，而stqssa被用来近似酶-底物复合物的数目。30–33].

在实际生物系统中，stQSSA的有效性条件(AT Kd>10)并非总是得到保证。具体来说，AT Kd可以跨越大约10?3至1010(Ω=10)?15～10?14 m3)因为蛋白质-蛋白质解离常数()是10调频～1μM(即1012～1020 m?3)，以及分子的数量(AT)是100～104 [43, 65]。此外，在芽生酵母等较小的细胞中(Ω=10)?17～10?16 m3)或大肠杆菌(Ω=10)?19～10?18 m3)细胞，范围为AT Kd可以从10?7至108，其中包含stQSSA可能非常不准确的区域。因此，slQSSA，它精确地逼近随机QSSA时，AT Kd小于10，是必要的。具体来说，与stQSSA不同的是，slQSSA的相对误差(图5a和5b)，减少额ATKd下降是因为slqssa依赖于无束缚物种数的平稳分布(≈)的假设。AT Kd)集中在少数几个最低的州。一起使用stQSSA和slQSSA，当AT Kd数值分别大于或小于10，可以精确地简化包含快速可逆结合反应的随机模型，以加速模拟，也便于进行随机分析。图5f)。这可以由计算包，助手(图6).

方法

StQSSA与随机QSSA相对误差的精确界

在本节中，我们得到了 (情商(7))哪里ATQ和?A?是stqssa和随机qssa。A分别。从描述可逆结合反应的CME(情商(1))，可导出以下稳态矩方程：(11)其中???是平稳期望。情商(11)变成?A?(BT ? AT + A)?=Kd?AT ? A使用定义的?AT = A + C, BT = B + C，和Kd = kbΩ/kf。自AT和BT的可逆结合反应下是不变的。情商(1)，我们得到了?A2??(AT ? BT ? Kd)?A??AT Kd=0，并使用关系?A2?=Var(A)+?A?2，我们得到了以下二次方程：(12)这个二次方程的非负根变成?。A?：(13)减法情商(13)从…情商(5)，我们得到(14)(15)自0≤(AT ? BT ? Kd)2 + 4AT Kd?4 Var(A)≤(AT ? BT ? Kd)2 + 4AT Kd，我们得到了ATQ??A?情商(15):(16)分划情商(16)由?A?，我们可以得到相对误差的界，详情如下：这可以重新表示为FA SA ≤ RA≤2FA SA (情商(7))因为是Fano因子A (FA)，以及的相对敏感性ATQ，即.

相对敏感，SA，达到最大值。当分母平方根中的术语具有最小值时，即，BT = AT ? Kd(情商(8))。特别是，SA具有较大的最大值时Kd?1 atAT = BT + Kd ≈ BT。另一方面，如果AT ? BT, SA≈0，因为大多数A都处于绑定状态，而不考虑BT(即)。什么时候AT ≥ BT, 因为BT减少1，大约一个A从复合物中释放出来。在这种情况下，如果AT ? BT，大多数A是自由的，因此，导致SA≈0.但是，如果AT ≈ BT，大部分的A是被B隔离的，ATQ≈0，导致SA?1.绑定弱时(Kd?1)，SA≈0是因为A的个数，它是由ATQ，变化很小BT变化(即，)。合在一起，SA只有当结合反应紧密时(Kd?1)，结合物种以1：1的摩尔比存在。AT ≈ BT).

自, SA = o(Ω)?1如果浓度保持不变。这意味着当体积Ω达到无穷大(即热力学极限)时，SA因此RA变为零(即随机QSSA与确定性QSSA(TQSSA)几乎相同)。另一方面，当Ω变为零时(即系统的体积变小)，SA走向无限。

随机QSSA和slQSSA的推导

在这里，我们导出了随机QSSAA(?)A?，情商(4))。放任p(l)是指A = l在其平稳分布下(即概率)A(∞)=l)。的下列递推关系p(l)可以从稳态CME获得：(17)放任A0=max{AT ? BT，0}。自A0是最低的状态A够到，p(l)=0l < A0。然后，我们可以归纳地证明了下面的关系满足情商(17):(18)哪里。然后，因为∑p(l) = 1, 如果A0 ≤ l ≤ AT，和p(l)=0，否则由情商(18)。因此，我们可以得到A的平稳平均数。情商(4))

接下来，我们导出slQSSA，这是对情商(4)。在紧束缚的情况下，我们可以假设A和B集中在下列情况下的状态{0，1}AT < BT和AT ≥ BT分别。从什么时候开始B的分布集中在0和1上。A全神贯注于AT ? BT和AT ? BT+1，我们可以简单地说，A的分布集中在A0和A0+1.因此，假设约为零l > A0+1和，我们可以导出用于A (情商(9))如下：

S1附录补充方法，表A-F和图A-C。

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(PDF)

致谢

我们感谢kre?imir josi?和john j.Tyson的宝贵意见。

参考文献

00001. 1.分子细胞生物学的动力学范式。趋势细胞生物学。2020年；PMID：32362451

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