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《第一代和第二代心脏声音代的血液动力学驱动数学模型-医学论文发表》

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《第一代和第二代心脏声音代的血液动力学驱动数学模型-医学论文发表》期刊简介

第一代和第二代心脏声音代的血液动力学驱动数学模型-医学论文发表

· 梅尔达德·沙赫莫哈马迪

· 罗红星，

· 菲利普·韦斯特法尔

· 理查德·科内卢森

· 弗里茨·普林森

· 塔莫·德尔哈

· 发布时间： 2021年9月22日

抽象

我们提出了一个新颖的，两度自由的数学模型，心脏的机械振动，产生心脏的声音在CircAdapt，心血管系统的完整实时模型。模拟休息、运动、双静脉两室（BiVHF）、左心室（LVHF）和右心室心力衰竭（RVHF）期间的心声，以检查各种条件下的模型功能。模拟和实验心脏声音组件在心脏声音形态、频率和时间方面都显示了定性和定量的一定性。左心室压力率（LV dp/dt麦克斯）和第一心声（S1）振幅与运动水平成正比。第二个心声（S2）振幅与运动水平的关系不太显著。波黑HF导致S1的振幅缩小。LVHF 导致 S2 的反向拆分和仅左侧心脏声音组件的振幅减少，而 RVHF 导致 S2 的长时间拆分，右侧心脏声音组件的振幅仅略有缩小。总之，我们的血液动力学驱动的数学模型提供了不同条件下心脏声音的快速和逼真的模拟，可能有助于找到心脏病诊断和预后的新指标。

新 = 值得注意

据我们所知，这是第一个基于血液学的心声生成模型嵌入心血管系统的完整实时计算模型中。模拟心脏声音类似于实验和临床测量，无论是定量还是定性。我们的模型可用于研究心声声学特征与血液动力学因子/解剖参数之间的关系。

作者摘要

在用于心脏病诊断和预后的各种重要信号中，心脏声音没有被使用，正是因为医生主观上评估了他们的治疗结果。另一方面，记录的心声也很难定量地与不同的心脏状况相关，因为他们这一代人的复杂性质。因此，我们采用心血管建模，并开发了一种新的血液动力学驱动的数学模型，用于心脏声音生成，以解开心脏声音与其他重要信号之间的关系。模拟和实验心脏声音组件不仅在正常条件下，而且在模拟运动和心力衰竭期间，在心脏声音形态、频率和时间方面都表现出定性和定量的一定性。我们的模型可用于了解心脏声音的生成更多细节，并可能有助于找到新的心脏疾病诊断指标和治疗方法。

引文：沙赫莫哈马迪 M，罗 H，韦斯特法尔 P，科内卢森 Rn，普林森 Fw，德尔哈斯 T （2021）血液学驱动的第一和第二心脏声音生成的数学模型。PLoS 计算生物 17 （9）： e1009361.https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009361

编辑：艾莉森·马斯登，美国斯坦福大学

接收：2021年3月28日：已接受：2021年8月18日;已发布：2021 年 9 月 22 日

数据可用性：所有相关数据都在手稿和 GitHub 中：https://github.com/pydart/S1S2。

资金：根据《玛丽·斯科多夫斯卡-库里赠款协定》第764738号，欧洲联盟地平线2020研究和创新方案"个性化西里科内心脏病学（PIC）"为这项工作提供了资金。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或准备手稿方面没有作用。

竞争利益：作者宣称不存在相互竞争的利益。

介绍

先前的研究已经提出了关于心脏声音起源的各种理论，包括松动的瓣膜[1]的突然张力，和弦肌腱的突然张力[2]和瓣膜传单的有力打击[3]。1955年，Rushmer提出了一个非常有影响力的关于主要心脏声音成分起源的前提[4]，他建议每个瓣膜关闭突然停止后向流动会导致血柱及其周围的结构振动，包括瓣膜传单以及心室、心房和动脉壁。虽然这个关于心脏声音生成的假设仍然被人们所接受，但迄今为止，在关于血态因素如何促成心脏声音起源的建模研究中，它相对被忽视了。此外，不包括心脏声音生成在内的心血管系统的完整实时模型并不存在。

在本研究中，我们提出了基于拉什默理论[4]的新型心声生成机械振动模型，并在心血管系统块参数实时计算模型 CircAdapt 中实施 [5]。CircAdapt 中的模拟血液动力学用于生成心脏声音。使用两度自由数学模型来描述心力结构的机械振动。被困在阀门两侧的血体与周围的粘胶材料相连，被认为是振动结构。我们使用我们的模型来研究血液同位素因子和心脏声音在休息、运动和心力衰竭时的声学特征之间的关系。

材料和方法

道德声明

动物实验研究协议得到了荷兰动物实验中心委员会和马斯特里赫特大学动物实验委员会的批准。

心声模型

CircAdapt[5]中开发了一个模块，用血液动力学因素模拟第一和第二心脏声音，这是一个人类心脏和循环的块状参数、闭环模型，模拟心脏室和血管在健康和病理条件下的实时跳动到跳动力学和血动力学（图1A）。根据基本的生理和物理特性，动脉和心室动脉瓣的关闭是由逆行血流和压力梯度逆转引起的。在实际瓣膜关闭时突然停止逆行血流，导致血液柱和周围粘性结构（即瓣膜传单和心室、心房和动脉壁）发生振动，从而产生心脏声音。第一个心脏声音（S1）由三叶草（M1）和三头肌（T1）瓣膜组件组成，而第二个心脏声音（S2）由主动脉（A2）和肺（P2）瓣膜组件组成。一个两度自由系统（图1B）用于模拟每个心脏声音组件的机械振动[6]。血肿对瓣膜的接近和接近被认为是振动质量。每个血量都由粘性弹性材料封闭，包括瓣膜、心肌或动脉壁。这些粘性材料是用Voigt模型[7]模拟的，其中弹簧和阻尼因子的值来自文献（表1）[8]11]。弹簧（k）表示弹性，阻尼器（c）负责材料的能量消耗。通过将实时循环增生室积乘以血液密度，获得了心室和心室的有效血量。动脉血柱的有效质量设定为0.195千克[12]。

图1。

（a）心血管力学和血液动力学模拟的循环适应模型。（b）用于心脏声音生成和嵌入 CircAdapt 中的双度自由模型。对于每个阀门，使用相同的模型，尽管具有不同的近距和绝态机械和血液同位素值。面板（a）：LA：左中庭，LV：左心室，MV：三叶阀，光伏：肺瓣膜，RA：右中庭，房车：右心室，电视：三叶阀。面板（b）：c：阻尼因子，去：至阀，f：驱动力，k：弹簧因子，m：血量，前：近阀，v：阀门，x：质量运动。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009361.g001

表1。组织的机械特性。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009361.t001

当向阀门后向流动时，对应阀门实时压力差的力（f（t）施加到振动质量上。Eq（1）显示系统从牛顿的第二定律中得出的运动方程[6]：(1)其中 [M] 是血量矩阵， [C] 阻尼因子矩阵和 [K] 弹性因子矩阵。是血体的位移载体和驱动力。

由于变量x（t）的耦合，很难获得Eq （1）的瞬态和非谐波力分析解决方案)普罗克斯和x（t）)迪斯，我们使用的数字方法，涉及四个常数的集成。为了有一个纯粹的振动兴奋的驱动力，我们假设群众的初始速度和位移为零。这意味着阀门关闭后，阀门处于平衡状态，除了驱动力之外，其他任何东西都无法驱动振动。

应用了具有中央差分方法的数字方法来解决以下最终方程（请参阅S1 文本，以完整描述应用方法）：(2)

此方程在 CircAdapt 的阀门关闭期间解决了。估计位移被认为是代表心声的振动。请注意，所需的所有血液动力学因子（包括压力和体积）都是从 CircAdapt 实时获得的。

心胸声学系统的模拟

心胸声学系统模型用于将胸腔组织的过滤效果施加到模拟的心脏声音上。基于文献[13]我们分别在 MATLAB 中为 S1 的 M1 和 T1 组件以及 S2 的 A2 和 P2 组件设计了低通度和高通度数字滤镜。这些过滤器在 20 和 100 Hz 30dB 和 100 Hz 以上减小 M1 和 T1，每个八度坡度为 -12dB。A2 和 P2 的滤镜将声音在 20 和 100 Hz 内减弱 46dB 和 100 Hz 以上，每个八度音阶的坡度为 -6dB。这些过滤器用于比较模拟心脏声音和胸部的录音。

休息和锻炼的模拟

为了检查各种条件下的模型功能，并将心脏声音的某些特征定义为心脏状况的指标，我们模拟了心血管力学和血液动力学驱动的心脏声音在休息（控制）和运动期间的正常心脏以及心脏双静脉、左心室或右心室心力衰竭（BIVHF，LVHF和RVHF，分别）。心脏室和大血管的直径和壁质量与先前定义的运动水平（14]）进行了调整。通过将心率（HR）和心脏输出（CO）从休息（4 L/min）增加到剧烈运动（18 L/min）来模拟锻炼，步骤为 CO 为 2 L/分钟。SV（中风体积）-CO关系基于健康非训练成人的测量[14]。中度运动水平定义为 CO = 15 L/min，HR = 141 bpm，而任何 CO > 15 L/min 均被视为剧烈运动。在适应过程中，通过调制系统外周血管抵抗力和循环血量，将平均动脉压力维持在91 mmHg和CO的每个运动强度水平，实现了维持在静止压力流调节。-医学论文发表

心力衰竭的模拟

LV 和 RV 心肌活动应激从正常状态 100% 降低到 50%，步数为 10%，导致五种心力衰竭状况。对于 BiVHF，这是为所有墙壁，为LVHF为左心室无壁和隔膜，并为RVHF为右心室免费墙。

动物实验

心脏声音来自五头猪的开胸牺牲实验（重量：64±1公斤）后，通过射频消融的腹腔阻塞诱导，在固定心房到心室起搏延迟（150ms）。数据采集系统包括位于前房车基座上的定制三轴加速度计，以获取心脏声音、心电图引线以及压力和体积导管。数据记录在定制数据采集系统（IDEE马斯特里赫特大学/马斯特里赫特仪器BV）。数据以 1000 Hz 进行采样。在加速度计信号上应用了 40/250 Hz 的二阶巴特沃斯带通滤镜。通过集成过滤加速度计信号获得的位移用于与我们的 CircAdapt 模拟心脏声音进行比较。在位移信号中，S1 和 S2 定位是参照心电图铅 II 确定的。

录音心电图数据

模拟心脏声音与正常人体受试者的语音心电图（PCG）进行了比较，记录在胸部，并可在PhysioNet数据集中提供，这是一个开放访问心脏声音数据库，为国际比赛收集[15]。使用隐藏的半马尔科夫模型（HSMM）[16]识别了主要心脏声音组件（S1 和 S2）的准确位置。该算法是一个统计框架，通过从心声中获得的功能计算处于任何隐藏状态（S1、systole、S2、硅藻）的概率。我们使用[17]中提出的相同算法自动分离 S1 和 S2。首先，录音被重新采样上下到1000赫兹，然后他们被带通过过滤25赫兹和400赫兹之间，最后任何尖峰被删除。S1、S2 和 HS 的频率谱是使用哈明窗口和离散时间富里尔转换来估计的。此外，S1 和 S2 的主要频率范围是根据每个记录的周期最大功率频率的均值来测量的。

结果

正常心脏声音

心脏的声音和它们与心血管血动力学在休息状态的关系出现在图2中。左面板显示模拟结果。心脏左侧产生的心脏声音组件（M1、A2）先于右侧的组件（T1、P2）（M1 和 T1 之间的延迟为 15ms，A2 和 P2 之间的延迟为 6ms）。左侧组件的强度也高于右心脏产生的组件。模拟心脏在压力交叉和瓣膜闭合方面的延迟与先前关于临床数据的报告以及我们在正确面板中提出的动物实验数据一致[18]23]。S1 发生时，在三体阀关闭后，27 ms（模拟）和 22 ms（实验）延迟。此外，主动脉瓣关闭后，S2 发生 15 ms（模拟）和 27 ms（实验）。实验测量的心声与模拟的心声具有相似的形态。模拟心脏声音的音频文件可以在 S1 音频中获取。-医学论文发表

图2。心脏的声音和它们与心血管血动力学的关系在静息条件下的模拟和记录心肌。

虚线表示 LV 等光收缩/放松阶段的开始/结束。在实验中，体积数据用于估计同位素阶段的开始。由于传感器是从心脏远程放置的，导致 Ao 压力延迟，因此 Ao-LV 压力交叉不能用作主动脉瓣关闭的指示器。奥：主动脉， LA：左中庭， LV：左心室， Pu：肺动脉， Ra：右中庭，房车：右心室， S1：心脏声音的第一个组件， S2：心脏声音的第二个组件， HS：心声， M1：第一心声的三角形组件， A2：主动脉成分的第二心声， P2：肺第二心声的组成部分。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009361.g002

图3显示模拟心脏声音通过胸腔传输后的频谱与物理网数据集的录音相比。模拟的心声和音高音速记录的均值显示类似的震级频率分布，主导频率大约在10至200赫兹之间。

图3。模拟正常心声的频率谱及其与在 apical 区域和 S1 和 S2 的频率范围上记录的 PCG 模式的比较。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009361.g003

心力衰竭期间的心声

模拟心脏声音和相应的压力为正常情况（参考）以及严重的左（LVHF）或右（RVHF）心室心力衰竭（LV弹出分数分别为55%，28%和45%）出现在图4。在LVHF中，LV收缩的低速导致左心室压力的震级和上升速度显著降低，导致M1振幅降低。A2 的振幅较低，这不仅是因为在向阀的后向流动时 Ao-LV 压力差较低，还因为高端收缩 LV 体积较大。增强的血液质量和较低的驱动力共同产生较小的A2振幅。RVHF 中的 T1 和 P2 的振幅也明显减少。此外，模拟LVHF伴随着增加端舒张LV体积，因此，随着LVHF的长时间LV收缩，导致延迟A2，因此融合，甚至反向分裂的S2[24]。

图4。模拟心脏声音和压力参考和左右心脏衰竭。

EF：弹射分数。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009361.g004

运动时的心声

图 5A演示了第一个心脏声音的振幅与心率 / 心脏输出之间的关系。在伯格曼等人的临床研究中，对正常心脏的模拟结果与对年轻健康受试者的观察一致。随着心脏输出或运动水平的提高，LV 压力的最大上升速度（dp/dt）麦克斯）增加，因此 S1[13]的震级。S1 的振幅与锻炼水平（R）有正相关2：0.99， p<0.001），而S2振幅没有显著变化与运动。图5B显示模拟结果以及临床数据，在BiVHF（模拟）或冠状动脉疾病（患者）的存在下，不同级别的运动。虽然这些病理条件下的S1振幅也随着运动水平的提高而增加，但这种关系的坡度却降低了。图5C显示正常受试者和患者的休息和心率分别增加20和40bpm的S1振幅比。模拟结果接近观测数据的手段。图5D显示，S2振幅几乎没有变化与增加的运动水平，无论是正常心脏的模拟，以及双VHF模拟。-医学论文发表

图5。心率与S1和S2振幅之间的关系。

振幅正常化到控制。所有的实验数据（黑点和线条）都改编自伯格曼和Blomqvist1975年[25]的文章中的数字，其中患者至少有一个主要冠状动脉，血管直径减少了50%。（a）模拟和实验在正常条件下S1振幅和运动水平之间的线性关系。（b）模拟双室心力衰竭导致S1振幅的降低，这与异常实验数据一致。（c）正常和异常模拟的S1振幅平均值在实验数据范围内。（d）与 S1 相比，锻炼不会显著改变 S2 振幅。APO：患者观察的平均值， BPM：每分钟节拍， BiVHF1-5：双静脉心力衰竭水平， HR：心率， IPO：个别患者观察，参考， YNS：年轻的正常受试者。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009361.g005

图6比较了山本等人的多种（病理）条件（各种药物静脉注射、大血管机械阻塞、心肌梗塞、主动脉功能不全、出血、盐水输液）的实验数据，以及不同水平的双生湿和运动的模拟数据。在模拟数据中，LV dp/dt 之间观察到了线性关系麦克斯和 S1 振幅（R）2：0.91，第<0.001页）。心力衰竭导致 dP/dt 减少麦克斯因此，S1 振幅减少。因此，而S1振幅和LV dp/dt之间的关系麦克斯在心力衰竭期间保持线性，它向左移动。这种向左移动与模拟心力衰竭的严重程度成正比。

图 6.LV dp/dt 之间的关系麦克斯和第一个心脏声音振幅在模拟和报告实验观察[26]。

实验中使用的条件包括：主动脉不足，主动脉闭塞，阿托平，动脉闭塞，肾上腺素，出血，组织胺，异丙胺，甲氧胺，心肌梗死，去甲肾上腺素，苯肾上腺素，肺快速盐水输液，皮特雷辛，维拉特里丁，维纳卡瓦闭塞.BiVHF1-5：双静脉心力衰竭水平， LV dp/dt 最大：左心室压力的第一个衍生物的最大值，参考。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009361.g006

A2-P2分裂间隔左右心力衰竭在不同的运动水平显示在图7。正间隔表示 S2 的反向分裂，负间隔表示正常拆分。虽然 LVHF 的反向分裂与心脏输出和 LVHF 严重程度有关，但裂分间隔并不取决于 RVHF 的严重程度。当心力衰竭（左和右）的严重程度最高时，分裂是休息状态中最大的。

· 下载：

图7。

（a）左心室心力衰竭的A2-P2分裂间隔，其严重程度和运动水平各不一。（b） A2-P2 分裂间隔，用于不同严重程度和运动水平的右心室心力衰竭。正值表示反向拆分。

https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009361.g007

讨论

我们提出了一种新的心声生成机械振动模型，该模型是心血管系统的一个块状参数实时计算模型[5]。据我们所知，这是第一个基于血液学的心声生成模型嵌入心血管系统的完整实时计算模型中。模拟心脏声音类似于实验和临床测量，无论是定量还是定性。我们模拟的三个主要发现是：i） S1 振幅在运动期间显著增加，而 S2 振幅的变化并不显著：ii）与运动水平相同的正常情况相比，双VHF导致S1振幅降低：和 iii） S2 的分裂在 LV 心力衰竭中缩小/甚至逆转，在 RV 心力衰竭中延长。在心力衰竭中，不同心脏输出和/或运动水平的心声的定量声学行为可用于寻找新的生物因子，用于分类收缩性心力衰竭的不同严重程度。

该模型不仅复制了上述观察到的线性关系，还复制了自相矛盾的实验发现，如运动过程中不变的S2振幅，表明模型中实现了适当的物理和生理学。

机械振动的能量含量与振幅平方成正比。这种能量代表心脏收缩转化为振动的溶液机械能量。由于 S1 的下振幅表示波的能量含量较低，我们建议使用 S1 振幅作为心脏收缩或 dp/dt 的代理麦克斯.虽然右侧生成的心脏声音组件对 S1 和 S2 的贡献小于其左侧等价物，但波的叠加可能会对最终 S1 或 S2 造成建设性或破坏性干扰，这取决于不同条件下组件的时间。

我们发现，心脏声音产生于相同的左心室中风量，但与不同的收缩水平可以有不同的S1/S2振幅，这与研究不同的心脏状况[26]是一致的。此外，我们找不到振幅与舒张和收缩心室和主动脉压力之间的明确关系，这也与文献[26]一致。此外，虽然运动可能会增加动脉压力，但与 S1 振幅的增加相比，这种增加的压力不会显著改变 S2 振幅。

冠状动脉疾病患者的实验数据显示，与正常对照相比，运动期间S1振幅的升幅较小。在高度双生高频的模拟数据中也看到了类似的趋势。此外，不同心脏输出的正常情况在实验和模拟结果[25]中都显示出持续增加的趋势。

与其他心脏声音模型的比较

先前的研究已经模拟了心脏声音的主动脉和心皮成分。然而，这些研究集中在一个阀门和一个心脏声音组件的时间，心脏声音模型没有集成在一个完整的心血管系统模型能够模拟各种心脏条件[8，12，27]29]这些研究也没有比较模拟的结果和心脏和胸部的心声记录在振幅方面，不同条件的频率和时间。此外，据推测，仅阀门的振动就产生了心脏声音，而当时，心脏声音的单独瓦尔维拉起源的想法已经被驳斥了[19+22]。

可能的未来应用

模型模拟和实验数据之间的良好一致性表明模型所基于的理论和假设的正确性。我们假设，不仅阀门关闭，而且周围的结构也涉及心脏声音生成。虽然我们的系统很简单，但它对于心血管血液学和力学的实时模拟（包括心脏声音）是现实的，并且可以在不同的条件下执行。我们的模型提供了灵活的操作血液学和解剖变量，以获得相应的心血管条件产生的心脏声音，并评估有效的病理生理因素。我们的模型可用于研究心脏声音的声学特征（频率、振幅和时间）与血液动力学因子（血压、流量、速度）、解剖参数（血液柱的惰性、瓣膜的横截面区域、材料的刚度和弹性）之间的关系。因为我们的模型能够分别评估四个心脏声音组件（M1、T1、A2 和 P2），然后再将其污染到来自不同来源的噪声中，因此可以更好地了解每个组件的振幅和时间以及它们与相应的血液动力学因子的关系。这在真实录音中几乎是不可能的，因为录制的心脏声音组件容易受到传感器类型/记录技术的影响，并且已经受到心脏结构在干扰、衰减、反射和吸收方面的声学相互作用的影响。最后，我们的模型可用于教学教学。

局限性

与其他报告的心脏声音模型[8，12，27]29] 类似，为了实现快速模拟，我们做了一些假设来简化建模。环状标准本质上是一个肿块参数模型。因此，我们使用一维二度自由系统来模拟心声，因此缺乏三维分析。此外，解剖学的效果基于通用特性。显然，由于心脏结构、血液动力学因子、BMI、年龄等不同的机械特性，心脏声音在形态和频率方面对每个人都是独一无二的。因此，实验数据和模拟之间的精确定量比较是无法实现的。然而，在未来，可以想象，可以添加患者特异性解剖数据，以实现更患者特定的方法。此外，生物组织的粘性弹性行为是非线性的，通常取决于应变率和频率，但在本文中，它们被认为是在心跳过程中恒定的。最后，由于第三/第四心声和杂音有不同的生成机制，建议的模型不能用于它们。

结论

总之，我们的血液动力学驱动的数学模型提供了不同条件下心脏声音的快速和逼真的模拟，可能有助于找到心脏病诊断和预后的新指标。

引用

00001. 1.鲁阿内特 JR. 布鲁伊茨·杜库尔分析;巴黎法库特，1832年，巴黎法库特帕尔·鲁瓦内特1832.

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