全基因组甲基化数据可改善对吸烟对身体质量指数的影响的解剖--医学论文发表
· 卡门·阿马多尔
· 曾燕妮
· 迈克尔·巴伯
· 罗西·沃克
· 阿奇·坎贝尔
· 安德鲁·麦金托什
· 凯瑟琳·埃文斯
· 大卫·波尔图斯
· 卡罗琳·海沃德
· 詹姆斯·威尔逊
· 波·纳瓦罗
· 克里斯·海利发布时间： 2021年9月9日
抽象
与肥胖有关的特征的变异具有遗传基础，遗传能力在40%至70%之间。虽然全球肥胖大流行通常与生活方式和社会经济变化相关的环境变化有关，但大多数基因研究不包括所有相关的环境共变，因此无法准确评估对肥胖相关特征变异的遗传贡献。一些研究描述了与肥胖和环境变量相关的几个单个基因之间的相互作用，但是对于它们对个体差异的全部贡献没有达成一致。在这里，我们比较了自我报告的吸烟数据和基于甲基化的代理，从全基因组的角度探讨吸烟和逐烟相互作用对肥胖相关特征的影响，以估计他们解释的差异量。我们的结果表明，利用眼科测量可以改善肥胖等复杂特征的模型，并可以替代或与环境记录一起，以更好地了解疾病的原因。
作者摘要
大多数疾病和与健康有关的结果都受到遗传和环境变异的影响。数以百计的与肥胖相关特征相关的基因变异，如体重指数（BMI），以及导致肥胖风险的生活方式，已经被识别出来。此外，某些基因变异和生活方式的组合可能会改变肥胖的风险超过预期，从其个人影响。进一步研究的一个障碍是难以衡量对个人的相关环境影响。在这里，我们研究了遗传学（全基因组标记）和吸烟（自我报告）如何影响BMI。我们还使用基于血液的生物标志物DNA甲基化作为自我报告信息的代理，以评估烟草的使用情况。我们纳入了遗传学与自我报告的吸烟或甲基化之间的相互作用的影响。我们估计遗传学占BMI变异的50%。自我报告的吸烟状态只贡献了BMI变异的2%，当使用DNA甲基化估计时增加到22%。基因和吸烟之间的相互作用贡献了额外的10%。这项工作突出了使用生物标志物来替代生活方式措施和扩大我们对疾病的认识的潜力，并表明环境可能通过它对疾病相关病原体甲基化的影响而对我们的健康产生长期影响。
引文：阿马多尔C，曾Y，理发M，沃克RM，坎贝尔A，麦金托什AM等人（2021年）全基因组甲基化数据改善了对吸烟对身体质量指数的影响的解剖。PLoS 基因 17 （9）： e1009750.https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750
编辑：希瑟·科德尔，纽卡斯尔大学，英国
接收：2021年5月25日：已接受：2021年7月28日：已发布：2021 年 9 月 9 日
版权所有：2021年?阿马多尔等人。这是根据《知识共享归因许可证》条款分发的开放访问文章，该条款允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源被记入贷记。
数据可用性：支持本文结论的数据集包含在文章及其支持信息表中。苏格兰一代数据可从 MRC IGC 机构数据访问 /道德委员会（https://www.ed.ac.uk/generation-scotland/for-researchers/access）获得，供符合访问机密数据标准的研究人员使用。托管访问过程确保仅授予根据参与者同意条款而不允许公开参与者信息的研究批准。英国生物银行的数据可供世界各地的学术、商业和慈善领域的研究人员申请：https://www.ukbiobank.ac.uk/register-apply/。
资金：作者希望承认来自英国医学研究理事会（MRC，https://mrc.ukri.org/funding/）：MC_UU_00007/10，MC_PC_U127592696，MC_PC_U127561128： BBSRC（https://bbsrc.ukri.org/funding/）：BBS/E/D/30002275、BBS/E/D/30002276，以及威尔康信托（https://wellcome.org/grant-funding）调查员奖 220857，由中国国家自然科学基金总计划（81971270）和中山大学青年教师重点培养项目资助。苏格兰一代得到了苏格兰政府卫生局首席科学家办公室[CZD/16/6]和苏格兰资助委员会[HR03006]的核心支持，目前得到威尔康信托基金[216767/Z/19/Z]的支持。GS：SFHS样本的基因分类由英国医学研究理事会和康康信托（Wellcome信托战略奖"纵向抗复原力和抑郁症"（STRADL）参考104036/Z/14/Z）资助。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或准备手稿方面没有作用。
竞争利益：我读过该杂志的政策，这份手稿的作者有以下相互竞争的兴趣：安德鲁M麦金托什已经获得了来自礼来公司和公司的研究支持，詹森和萨克勒信托和演讲费从伊卢米纳和詹森。
介绍
与肥胖相关的特征（如体重指数 （BMI））的变异具有复杂的基础，遗传性从 40% 到 70% 不等，迄今检测到的基因变异解释了高达 5% 的 BMI 变异[1]。除了遗传学之外，研究表明，近几十年来肥胖患病率的上升与环境原因有关，如饮食变化和更久坐的生活方式[2]5]。基因研究中未考虑所有相关的环境影响，这一事实可能削弱了GWAS检测易感性变异的能力。除此之外，一些研究表明，基因与环境的相互作用在肥胖和其他复杂特征（2、6-10）中也起着重要作用，许多研究人员正专注于寻找特定基因与某些环境之间的相互作用。基因型按年龄相互作用和基因型按性别相互作用也已检测到几个与健康相关的特征[10]12]。最近，在对BMI、脂质和血压等特征进行GWAS测试时，一些研究已经根据吸烟状况对样本进行了分层，或者明确模拟了相互作用，从而识别了与这些特征相关的新基因变异[13]15]。一些研究试图量化基因相互作用与吸烟的总体作用。Robinson等人估计，他们解释了英国生物库样本中大约4%的BMI变化。相比之下，同样在英国生物银行，使用一种只需要汇总统计的新方法，Shin & Lee[16]估计互动的贡献要小得多：BMI 变化的 0.6%。
在这项研究中，我们旨在利用自我报告的吸烟测量方法和吸烟暴露的甲基化代理来估计吸烟及其与遗传变异对肥胖变异的相互作用。我们假设，使用代理，而不是自我报告的吸烟，并适合一个又一个吸烟的相互作用将导致一个更准确的模型。DNA甲基化是一种表观遗传标记，可能受到遗传学和环境暴露的影响[1722]。甲基化的变化与基因表达相关，在发育中起着至关重要的作用，在维持基因组稳定性方面[23]25]，并且与疾病[26]30] 和衰老[31，32]有关。全基因组关联分析 （EWAS） 已确定特定基因组位置的 DNA 甲基化水平与吸烟之间有多重关联[18，33]35] 。这些所谓的表观基因组吸烟签名可以帮助区分组别中个体的吸烟状况[19]，如果足够准确，则可以通过添加未在自我报告的测量中捕获（准确）的信息（如被动吸烟或实际吸烟量）来改进自我报告的措施。
在这里，我们旨在估计吸烟对肥胖变异的贡献及其与两个不同群体的遗传变异的相互作用，使用自我报告的吸烟测量和吸烟的甲基代理。因此，我们测量了吸烟相关的甲基化特征和逐个甲基化相互作用对特征变异的贡献。我们共同独立地对两性进行了分析，还包括逐性别的基因组相互作用，并且我们表明，卵母体数据可以作为环境暴露的代理，以提高我们对复杂特征结构的理解。我们观察到，使用一组适当的CpG站点，甲基化可用于模拟与吸烟相关的特征变异，以及逐烟互动，建议对复杂疾病进行更好的预测和预测以及将这些建模方法扩展到其他环境和特征的潜在应用。--医学论文发表
结果
这项工作的目的是探索吸烟和逐烟相互作用对特征变异的影响，从自我报告的信息中建模，并共同和单独地使用两性DNA甲基化。我们使用方差组分方法来适应线性混合模型，包括一组表示：两种遗传效应（G：常见的SNP相关遗传效应和K：基因型标记未在人口水平上捕获的血统相关遗传效应;以及一种基因型标记未捕获的遗传效应。" 在分析中加入矩阵 K 允许使用样本中的相关个体）、反映吸烟影响的环境影响（模拟为固定或随机效应）和代表共享遗传学 （G） 和环境 （吸烟） 的逐烟效应 （GxSmk）， Smk），我们估计了每个成分解释的七个肥胖相关指标的变化比例：体重，体重指数（BMI），腰围（腰围），臀部周长（臀部）， 腰臀比（WHR）、脂肪百分比（脂肪%）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）以及身高，作为负控制。我们使用自报问卷数据或其相关的甲基化签名作为代理来定义环境。这项研究中使用的实验设计的摘要见图1。有关详细信息，请参阅方法。
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图1。研究实验设计的总结。
面板（上图）表示导致特征变异的遗传和环境成分，并用于模型（下表）。每个单元格显示模型（行）和固定效果（列）的每个组合中包含的随机效果。G： 基因组学， K： 亲属， Gxsmk： 逐烟基因组， M： 甲基化， Gxm： 基因组按甲基化， Gxsmkxsex： 按性别吸烟， Gxmxsex： 按性别逐甲基化。适用于不同数据集的模型因数据可用性而异。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.g001
自我报告的吸烟状态
苏格兰一代。
图 2显示了苏格兰一代 （GS18K） 中 18K 个人线性混合模型中包含的不同来源解释的 BMI、脂肪百分比和 HDL 差异比例的估计值。其他特征的结果显示在表1，S1图，所有特征的分析的全部细节，包括估计，标准错误和日志可能性比率测试（LRT）显示在S1表。
BMI、脂肪百分比和HDL差异（y轴）的比例由相应模型（x轴）中每个遗传和相互作用源解释。G： 基因组学， K： 亲属， Gxsmk： 按吸烟基因组， Gxsmkxsex： 按性别吸烟。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.g002
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表1。所有组的交互结果摘要。
GKGxSmk 模型 GS18K 中所有特征的结果，以及英国生物银行招聘中心子组的元分析结果。表显示了每个特征，说明表型差异（Var）、其标准误差 （SE）、日志可能性比率测试 P 值（仅用于交互）、模型中每个组件的元分析 P 值 （P），用于：遗传 （G）、Kinship （K） 和逐烟交互 （GxSmk）。高亮 P 值表示 GxSmk 组件名义上显著的结果。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.t001
所有分析特征的可存性估计值（即 G 和 K 矩阵捕获的方差比例）与同一组数[36]中的先前估计一致。吸烟状态（和其他共变）对特征变化的估计贡献在0.35%之间（对于身高，评估为负控制，因为我们预计不会发现与肥胖相关的措施相同的影响类型）和1.2%（高密度脂蛋白胆固醇），并显示在S2表。当作为随机效应包括在内时，吸烟解释在0.1%（身高）和2.5%（高密度脂蛋白胆固醇）的特征变化（S1表）之间。我们的模型确定了体重、BMI、脂肪百分比和高密度脂蛋白胆固醇（日志可能性比测试表明，包括相互作用在内的模型明显更好）的显著逐烟相互作用，解释了4%至8%的特征变异（表1），类似于罗宾逊等人对BMI的值[12]。当相互作用包括性别（按吸烟而分性别相互作用）时，该成分对所有特征都很重要，并解释了2~9%之间的差异（S2表）。--医学论文发表
英国生物银行。
我们试图用来自英国生物银行（UKB）的数据复制在苏格兰代观测到的结果。由于计算原因（G1、G2、G3和G4，将个人分组在地理上相近的招聘中心：有关更多信息，请参阅方法和S3表），在三种不同的分析中，将两性共同考虑和单独考虑（这些组的样本量允许分别与两性进行估计）。对个别子组分析进行了元分析。
S2表显示自报吸烟状况（和其他共变性）对英国生物银行特征变化的估计贡献。这些与苏格兰代观测到的相似，在 0.2% （身高） 和 1.4% （腰臀比） 之间。
图3显示了BMI差异的比例，由每个组和亚组（苏格兰一代，四个英国生物银行组和英国生物库元分析）中按吸烟的基因组相互作用解释。其他特征的结果显示在S2 图中，所有特征（包括估计值、标准错误和日志可能性比率测试）的分析全文在S4、S5和S6表中显示。按性别分组的基因组相互作用的结果显示在S3图和S7表中。
图3。BMI变异的比例由所有组和亚组的逐烟相互作用解释。
情节显示了BMI方差（条表示标准误差）的比例，该差异由不同组（y-axis）的混合模型分析中逐烟相互作用（x轴）解释。从上到下的面板代表组：苏格兰一代（GS）、英国生物银行（UKB）、英国生物银行女性（UKB_F）和英国生物银行男性（UKB_M）。蓝色数据点显示子队列结果，绿色数据点显示相应面板子组的元分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.g003
亚群的元分析显示，除身高外，所有特征在分别分析性别和男性时，均表现出显著的逐烟相互作用，而在女性中，只有脂肪百分比显示出显著的相互作用。同样，除身高之外，按性别分抽的基因组相互作用对所有特征都具有重要意义。按吸烟分性别相互作用的基因组解释2%至6%的观察变异。
吸烟相关甲基化
为了探索DNA甲基化数据作为环境变异的代名词的价值，我们根据个体之间的DNA甲基化水平，在以前与吸烟相关的62个CpG位点（18，33）中模拟了相似性，这些地点的传染性低于40%，旨在针对主要捕捉环境变异的甲基化变异（详见方法）。为了显示我们的模型可以提供准确的估计值，我们进行了一系列模拟。详情及结果见S1文本。
图4显示了苏格兰一代（GS9K - 右面板）中9K个体混合线性模型中不同来源解释的BMI差异比例的估计值，包括具有甲基化和逐基因组甲基化相互作用的模型，这些模型具有自我报告的吸烟状态，并作为固定效果安装。其他特征的结果显示在S1图中，所有特征的分析的完整细节，包括估计值、标准错误和日志可能性比率测试，以及作为随机效果的吸烟状态的结果在S8表中显示。甲基相差矩阵的加入改善了所有特征的模型，并解释了身高差异的0.7%和肥胖相关特征差异的3%至5%之间。在模型中包括这种与吸烟相关的甲基化成分后，由自报吸烟状态解释的变异下降到零的所有特征（S8 表，模型 = GKEM），即吸烟相关的甲基化吸收了自报变量解释的差异。在探索与自我报告的吸烟状态的相互作用时，有甲基化数据（N = 9K）的子集的估计值比整个组分组要大得多。例如，对于 BMI，按吸烟分组分列的基因组大小从 4% （GS18K） 增加到 13% （GS9K），但是，由于标准错误较大，这两个估计值之间没有显著差异。加入逐甲基化相互作用组件名义上改善了适合体重、BMI 和腰围的模型，估计相互作用成分的特征差异超过 20%。当将两个相互作用成分（按吸烟基因组和按甲基化基因组）联合安装时，估计值对两个相互作用成分都不显著（或只是在BMI的逐甲基化方面名义上显著）。
图4。GS9K中遗传、环境和甲基化来源解释的BMI变异比例。
BMI 差异 （y 轴） 的比例由相应模型 （x 轴） 中每个遗传、环境和相互作用源解释。G： 基因组学， K： 亲属， Gxsmk： 逐烟基因组， M： 吸烟相关的甲基化， Gxm： 基因组按甲基化， Gxsmkxsex： 按性别吸烟， Gxmxsex： 按性别逐性别的基因组。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.g004
讨论
大多数复杂的疾病具有中度氏症，具有各种环境变化来源，例如，个体之间的生活方式和社会经济差异，也导致疾病风险[5]。这些疾病，特别是肥胖症，对公众健康构成重大挑战，并伴有沉重的经济负担[3，4，37]。为了防止复杂疾病引起的问题，需要采取有效的个性化方法，帮助个人达到和保持健康的生活方式。为了实现这一目标，需要了解环境影响和按基因分列的环境相互作用（GxE，即了解环境暴露对不同基因型个体特征的微分影响[38]）。这是一个挑战，尤其是对于不容易衡量或用大量错误来衡量的环境因素。此前人们一直认为，GxE效应会导致肥胖相关特征的变异[6，8]，但对特征变化的总贡献尚不清楚。先前对肥胖症GxE以及其他特征的分析利用了具有已知效果的特定单个基因变异，或构建了多基因分数，结合了反映个体遗传风险的几个遗传变异[39，40]。在这里，我们分析了基因组（整体）与吸烟相互作用的贡献，既使用自我报告的吸烟量度量和甲基化数据作为吸烟的代名词。
我们对肥胖相关特征中逐烟相互作用的影响的估计比 Shin 和 Lee[16]中估计的要大，但与罗宾逊等人（12]的 BMI 一致。然而，我们的分析表明，在两性中，这种程度大不相同，在所研究的大多数特征（体重、腰围、臀部、脂肪%）中，相互作用在男性中起着更大的作用。对男性和女性的联合分析提供的估计不太准确，这表明，分割性别或模拟与性别的相互作用是分析数据的更明智方法。从逐个基因组甲基化分析中获得的相互作用组件所解释的方差估计值很大，标准误差也很大。这些结果，尽管在多次校正测试后并不显著，但可能很有趣，应进一步调查。一些研究表明，线性混合模型的相互作用和共差效应之间存在着潜在的混淆。用于模拟个体间甲基化相似性的CpG站点以前曾被纠正为基因组效应（参见方法），消除遗传和甲基化效应之间潜在的共差[41，42]。--医学论文发表
我们估计，除身高外，所研究特征中按吸烟基因组相互作用的影响范围在5%到10%之间，而我们用身高作为负控制。我们的结果表明，与体重（BMI、体重、腰部、臀部）相关的特征（腰臀比、脂肪百分比）相比，与体重相关的特征有更大的相互作用成分。对这些相互作用的生物解释意味着，一些导致个体之间肥胖差异的基因根据吸烟状况有不同的影响。这可以通过几种方式进行调解，例如，通过影响肥胖和吸烟的基因变异。一些与食物摄入相关的代谢因素，如瘦素，被怀疑在吸烟行为中起作用，食物和尼古丁的有益作用部分由常见的神经生物学途径[43]进行调解。例如，如果这些常见的遗传结构平衡了这两种行为（即，更多的烟草消费导致少吃[43]），肥胖相关特征的遗传影响将因吸烟状况而异。这些相互作用也可以由基因相互作用（GxG）驱动，即通过吸烟相关的基因变异调节影响肥胖的基因变异。在这种情况下，吸烟状态将捕获吸烟相关变种，而逐烟的基因组相互作用将代表GxG而不是GxE。然而，鉴于吸烟的可携带性相对较小（SNP可携带性 =18%[44]），我们检测到的所有变异都不太可能由 GxG 驱动。
英国生物银行（G3）的一个子组显示，对所有特征的相互作用的估计始终不显著。这一群体的不同行为不是由吸烟者比例（S3表）或其遗传分层等特征所驱动的。没有任何其他证据，我们就不能将这些系统性的较低估计归因于偶然性以外的任何东西。
当我们使用甲基代理（两项独立研究[18，33]中与吸烟相关的 62 个 Cpg 站点）估计吸烟的影响时，所有特征的吸烟相关差异显著增加（BMI 从 2% 增加到 6%）。甲基化组件捕获的方差与自报告的组件和一些额外的变异（S8B 表）相同。捕获的变异增加可能是由于能够更好地区分不同吸烟水平之间的差异（例如，自我报告的状态不包括吸烟量，而甲基化也许能够更好地捕获这些信息）。这些与吸烟相关的CpG站点也可能从其他环境来源中获取差异，这些环境来源并非完全由吸烟驱动，而是与吸烟相关，例如酒精摄入量。在检查文献中62个CPG站点与其他环境措施（S9表）之间的其他可能关联时，其中20个CPG以前与年龄有关，15个与酒精摄入量或酒精依赖有关，11个具有教育程度，10个与不同类型的癌症有关：和一些与其他疾病[45，46]。与吸烟不同，对于大多数与其他特征相关的因素，目前还不清楚它们是否是随意的，或者它们是否也可以由吸烟驱动（例如，饮酒与吸烟和拾取吸烟信号有关）。
肥胖症的变异可以通过与吸烟相关的CpG网站来解释，但这并不意味着吸烟或甲基化对肥胖症的因果关系。甲基化受到遗传和环境影响。在这里，我们选择了中度到小遗传性（低于40%，S9表）的CpG位点的子集，并与基因组相似性矩阵共同模拟它们，使得甲基基化基质所拾取的方差不太可能是遗传性的。虽然这些CpG站点的甲基化变化大多被认为是由吸烟引起的[18]，甲基化与其他复杂特征（如BMI）之间的关联特征较差，而且很可能是反向引起的[47]（即影响甲基化的 BMI），但是，因为我们的目标是使用甲基化作为环境的代理，因果关系不会影响研究的结论。然而，重要的是要注意甲基化数据的可变性质，这些数据将在个体的寿命过程中发生变化，这与个体的遗传学不同，使得甲基化的加入，远远追溯到过去，在预测框架中不那么相关[48]。虽然这种方法在其他人群中应该很有用，但应选择一套反映人口和种族相关协会的CpG站点[49]。
最后，我们表明甲基化数据可以用作评估吸烟对复杂特征变化的贡献的代理。我们使用与吸烟相关的CpG站点的DNA甲基化水平作为吸烟状态的代名词，以评估吸烟对肥胖相关特征变化的贡献。这一原则可以扩大，以利用各种环境学和环境暴露之间的大量未发现关联，特别是那些难以衡量的关联。在人类中，可以通过利用甲基化与酒精摄入、代谢和饮食、肠道微生物群和饮食等之间的联系，并扩展到其他物种，即肠道微生物群和牛的温室气体排放之间的联系来研究相关相互作用。这有助于扩大我们对复杂表型的贡献的知识，并可能有助于了解潜在的生物学，并改善预测和预测。
方法
道德声明
苏格兰一代。
这项研究的伦理认可是由NHS泰赛德研究伦理委员会（参考：05/s1401/89）。这项研究的治理，包括公众参与、协议制定和准入安排，由苏格兰政府设立的独立咨询委员会监督。研究参与者同意允许学术和商业研究。
英国生物银行。
这项研究是经西北研究伦理委员会批准，根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的，所有与会者都表示书面同意（https://www.ukbiobank.ac.uk/learn-more-about-uk-biobank/about-us/ethics）。根据19655年申请，英国生物银行的数据访问获得许可。
数据
苏格兰一代。
我们使用了来自苏格兰一代的数据：苏格兰家庭健康研究 （GS）[50，51]。个人被基因型与伊卢米娜人类欧米茄ExpressExome-8 v1.0或v1.2。我们使用 PLINK 版本 1.9b2c[52]排除缺失> 2% 的 SNPs 和哈代 - 温伯格均衡测试 P < 10+6.小于 0.05 的等位基因频率 （MAF） 标记被丢弃。还删除了重复样本、性别差异个人和基因型缺失超过 2% 的个人。生成的数据集与 1000 个基因组群中的 1092 个个体（53个） 合并，并且使用 GCTA[54]执行了主要组件分析。与主要组成部分1和主要组成部分2的平均值偏离超过6个标准偏差的个人被移除，如Amador等人所示，可能具有非洲/亚洲血统[经过质量控制，个人有基因型的519，819常见的SNP分布在22个自动体。在GS的24，000人中，拥有完整吸烟信息和模型中其他措施的个人数量为18，522人，因此我们使用这组核心样本进行分析，以便模型之间进行比较，我们称这组样本为GS18K。
英国生物银行。
英国生物银行数据库包括502，664名参与者，年龄在40-69岁之间，在2006年至2010年期间从22个中心的普通英国人口中招募[56]。他们通过问卷调查和临床措施进行了广泛的表型，并提供了血液样本。表型和基因型是直接从英国生物银行下载的。英国生物银行参与者在两个略有不同的阵列上进行了基因型，质量控制由英国生物银行执行。两者是 Affymetrix 阵列，其中 96% 的 SNPs 在两者之间重叠。有关质量控制的更多信息，可在英国生物银行网站（https://www.ukbiobank.ac.uk/register-apply/）找到。分析中只使用了基因上的英国白人。掌握完整信息以提供感兴趣措施的个人总数为374 453人。Genotype 适用于分布在 22 个自动体上的 534，427 个常见标记。
出于计算原因，UKB 个人被分成四个子组进行单独分析。分组的基础是个人参加的评估中心之间的边际差异。S3 表中显示了个人和评估中心的数量。
表
苏格兰一代。
我们使用测量表型的八个特征：身高，体重，体重指数（BMI，计算为体重/身高）2），腰围（腰围），臀部周长（臀部），腰臀比（WHR，计算为腰/臀部），生物阻抗分析脂肪（脂肪%）和高密度脂蛋白胆固醇。值大于或小于平均值的表型± 4 个标准偏差（在转化后，并针对性别、年龄和年龄进行调整）2） 被设置为失踪。这些特征是根据性别、年龄、年龄的影响预先调整的2，采取措施的诊所，对残渣进行排名反向正常转换。这些值用于所有分析。--医学论文发表
英国生物银行。
我们使用测量表型来测量人体特征：身高、体重、体重指数（BMI，计算为体重/身高）2），腰围（腰围），臀部周长（臀部），腰臀比（WHR，计算为腰/臀部），身体脂肪百分比（脂肪%）表型，其值大于或小于平均值±4个标准偏差（经过性别、年龄和年龄的转换和调整后）2） 被设置为失踪。这些特征是根据性别、年龄、年龄的影响预先调整的2，采取措施的诊所，对残渣进行排名反向正常转换。这些值用于所有分析。
吸烟状态
我们在两组人中都使用了自我报告的吸烟状态。个人被归类为"从不吸烟"，"前吸烟者"和"当前吸烟者"为一代苏格兰，并作为"从不吸烟"，"前吸烟者"，"当前吸烟者"和"偶尔吸烟者"为英国生物银行。每个类别中的个人数量在S3 表中显示。
DNA甲基化数据
DNA甲基化数据可用于来自GS组的9，537名参与者的子集，作为分层弹性和抑郁症纵向（STRADL）项目的一部分[57]。从这些情况中，我们使用了 N = 8，821 个人，他们拥有与吸烟状态分析中使用的所有相同措施的完整信息。我们称此子集为 GS9K。DNA甲基化是使用紫外膜甲基化EPIC阵列从全血基因组DNA中测得的866，836CpG。质量控制是使用 R （版本 3.6.0）[58]和包装闪亮的甲基[59]和梅菲尔[60]执行的。我们根据总体阵列信号强度和控制探头性能以及显示记录和预测性别不匹配的示例删除了离群值。我们删除了检测 p 值为 > 0.01 的 0.5% 以上的站点的样本：和探针与超过 5% 的样本与珠子计数小于 3 。正常化是使用 R 包minfi [61]执行的，该元件生成了用于下游分析的甲基化 M 值。对于每个甲基化部位，使用两种线性混合模型来消除技术变异的技术和生物因子校正的影响，即 Sentrix ID、Sentrix 位置、批次、临床、预约日期、采血年份和工作日以及控制探头的 20 个主要组件：和生物变异，即性别，年龄，估计细胞比例（CD8T，CD4T，NK，B细胞，单声道和Gran细胞比例基于豪斯曼等人[62]），和两个遗传（遗传和亲属）和三个共同的环境（家庭，夫妇，兄弟姐妹）的影响。有关更多信息，请参阅夏等人[36]和曾等人[17]。这些更正的剩余值用于后续分析。
吸烟相关的CpG网站。
我们选择了在两个表观基因组全联盟烟草消费研究中发现的CpG站点的子集[18，33]。我们选择了pG值低于10的CpG站点+7在安巴蒂普迪等人[18]（Cpg 站点和群体之间的差异之间的关联： 吸烟者v非吸烟者， 吸烟者v前吸烟者， 前吸烟者v非吸烟者） 和在 Joehanes 等人[33]（Cpg 网站和吸烟剂量之间的关联）， 以获得一组与吸烟有自信联系的 Cpg 站点 （即从两个来源） 。我们确定了苏格兰一代中具有低于 40% 的 CpG 站点（如数据质量控制的最后一步（见下文所示），这些站点在苏格兰代可用。S9 表中提供了 62 个 Cpg 站点的列表。
共差矩阵
为了模拟不同的方差来源，我们使用了一组基于遗传成分、环境成分或两者兼有、代表个体之间相似性的共差矩阵。
遗传矩阵。
G是一个基因组关系矩阵 （GRM），反映了个体之间的遗传相似性[63，64]。K是一个矩阵， 代表血统关系， 如在扎伊特伦等人 [65]。这是通过将G中的条目设置为低于 0.025 到 0 的G项而获得的修改。
吸烟矩阵。
SMK是一个矩阵，代表具有相同吸烟状态的个人之间共有的共同环境影响，即SMK包含同一吸烟类别中个人之间的 1 值和不同类别的个人之间的 0 值。
基因-环境相互作用矩阵。
GxSmk是一个矩阵，代表逐烟基因组相互作用。它被计算为相应的G和SMK矩阵的逐细胞产品（哈达马德或舒尔产品）。对于GxSmk矩阵的元素，如果相应的G或SMK元素接近于零，则 GxSmk术语也将为零或接近零。因此，由于GxSmk矩阵中所表示的相互作用，个体之间的相似性要求在遗传和环境层面具有相似性。此方法类似于反应规范建模方法[66]。
甲基化衍生矩阵。
M是一个矩阵，根据 62 个吸烟相关 Cpg 站点的 DNA 甲基化水平表示个体之间的相似性（参见上面的吸烟相关 CpG 站点）。使用 OSCA v 0.45[67]使用算法 3（即迭次标准化探头和个人）创建了相似性矩阵。GxM是一种按吸烟计算的基因组相互作用矩阵，计算为G和M的哈达马德产品。
分析
我们使用 GCTA[54]执行了多个方差组件分析，基于以下线性混合模型：
(1)(2)(3)(4)y是观察到表型的 n × 1 载体， n是个体数， β是固定效果的载体， X是其设计矩阵， gg是基因型 SNPs 与g捕获的个体总添加遗传效应的n × 1 载体g ~ N（0， Gσ2g); g家是n × 1 载体的额外遗传效应与血统的亲属与g家 ~ N（0， Kσ2k).w是n × 1 载体， 代表吸烟对环境的共同影响，与 w = N（0， SMKσ2w).gw是一个 n × 1 向量， 表示标记和环境与gw = N（0， Gxsmkσ之间的相互作用2gw).ε是残余物的n × 1 向量。上述四个基本模型被扩展，以包括图1中显示的所有随机和固定效果组合。
使用 R[58]包元为[68]对英国生物库四个子组中的按吸烟成分解释的差异估计值进行了元分析。
支
无花果份额
S1 图。在所研究的八个特征中，苏格兰一代 （GS） 中不同来源解释的特征变化比例。
对应模型（x轴）中每个遗传、环境和相互作用源解释的特征差异（y轴）比例。左面板：带有完整环境信息的 GS 数据 （Nind=18K）。右面板：带有甲基化信息的 GS 数据 （Nind=9K）。G： 基因组学， K： 亲属， Gxsmk： 逐烟基因组， M： 吸烟相关的甲基化， Gxm： 基因组按甲基化， Gxsmkxsex： 按性别吸烟， Gxmxsex： 按性别逐性别的基因组。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s001
（PDF）
S2 图。所研究的八种特征中，所有组和亚组的逐烟相互作用解释了特征变异的比例。
情节显示了跨组（y 轴）混合模型分析中由逐烟相互作用（x轴）解释的特征差异（条表示标准错误）的比例。从上到下的面板代表组：苏格兰一代（GS）、英国生物银行（UKB）、英国生物银行女性（UKB_F）和英国生物银行男性（UKB_M）。蓝色数据点显示子队列结果（GS18K 和 UKB 子组 G1-G4），绿色数据点显示相应面板子组的元分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s002
（PDF）
S3 图。所研究的八种特征中，所有组和亚组的逐性别相互作用所解释的特征变异比例。
情节显示了BMI差异（条表示标准误差）的比例，该差异由跨组（y-axis）的混合模型分析中按性别分列的基因组相互作用（x轴）解释。从上到下的面板代表组：苏格兰一代（GS）、英国生物银行（UKB）、英国生物银行女性（UKB_F）和英国生物银行男性（UKB_M）。蓝色数据点显示子队列结果（GS18K 和 UKB 子组 G1-G4），绿色数据点显示相应面板子组的元分析。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s003
（PDF）
S1 表。GS18K 组的所有型号的结果。
A. 吸烟模型作为随机效果安装。B. 吸烟模型作为随机效果安装。表显示，对于每个特征，表型差异的比例解释（Var），标准误差（SE），t统计的意义（Sig，P），P值的日志可能性比测试（LRT P，只为相互作用）由模型中的每个组件：遗传（G），Kinship（K），吸烟（当安装为随机效果，Smk），按吸烟的基因组相互作用（GxSmk）， 按性别分列的基因组（GxsmkxSex），按吸烟的亲属互动（KxSmk）。高亮的 P 值表示交互组件的名义上显著结果。
（XLSX）
S2 表。由固定效果解释的方差。
由模型中包含的每个特征和组的固定效果解释表型差异的百分比。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s005
（XLSX）
每个被分析组的模型中包含的固定效果的汇总统计（每个类别或平均值中的个体数）。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s006
（XLSX）
S4 表。四个 UKB 组（男女同种）的所有模型的结果。
表显示，对于每个特征，表型差异的比例解释（Var），标准误差（SE），t统计的意义（Sig，P），P值的日志可能性比率测试（LRT P，只为相互作用）由模型中的每个组件：遗传（G），Kinship（K），逐烟相互作用（GxSmk）。高亮的 P 值表示英国生物银行（G1、G2、G3、G4）及其元分析四个子组中的相互作用组件的名义显著结果。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s007
（XLSX）
S5 表。四个 UKB 组（男性）的所有模型的结果。
表显示，对于每个特征，表型差异的比例解释（Var），标准误差（SE），t统计的意义（Sig，P），P值的日志可能性比率测试（LRT P，只为相互作用）由模型中的每个组件：遗传（G），Kinship（K），逐烟相互作用（GxSmk）。高亮的P值表明，英国生物银行（G1_M、G2_M、G3_M、G4_M）及其元分析四个子组中男性的相互作用成分在名义上具有显著效果。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s008
（XLSX）
S6 表。四个 UKB 组（女性）的所有模型的结果。
表显示，对于每个特征，表型差异的比例解释（Var），标准误差（SE），t统计的意义（Sig，P），P值的日志可能性比率测试（LRT P，只为相互作用）由模型中的每个组件：遗传（G），Kinship（K），逐烟相互作用（GxSmk）。高亮的P值表明，英国生物银行（G1_F、G2_F、G3_F、G4_F）及其元分析四个子组中女性的相互作用组分在名义上具有显著效果。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s009
（XLSX）
S7 表。四个 UKB 队列的所有模型的结果（联合 GxSmkxSex 交互）。
表显示，对于每个特征，表型差异的比例解释（Var），标准误差（SE），t统计的意义（Sig，P），P值的日志可能性比率测试（LRT P，只为相互作用）由模型中的每个组件：遗传（G），Kinship（K），按性别分列的基因组（Gxsmkxex）。高亮的 P 值表示英国生物银行（G1、G2、G3、G4）及其元分析四个子组中的相互作用组件的名义显著结果。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s010
（XLSX）
S8 表。GS9K 组的所有型号的结果。
A. 吸烟模型作为随机效果安装。B. 吸烟模型作为随机效果安装。表显示，对于每个特征，表型差异的比例解释（Var），标准误差（SE），t统计的意义（Sig，P），P值的日志可能性比测试（LRT P，只为相互作用）由模型中的每个组件：遗传（G），Kinship（K），吸烟（当安装为随机效果，Smk），按吸烟的基因组相互作用（GxSmk）， 按性别分列的基因组（GxsmkxSex），按吸烟的亲属互动（KxSmk）。高亮的 P 值表示交互组件的名义上显著结果。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s011
（XLSX）
S9 表。吸烟相关的CPG网站信息。
与吸烟相关的 62 个 Cpg 站点的名称、染色体、位置、可染色性和特征关联。从 EWAS 阿特拉斯数据库中提取了特蕾特关联。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s012
（XLSX）
描述表型仿真过程、场景、测试模型和模拟结果，以评估真实数据中使用的模型的准确性。
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1009750.s013
（PDF）
确认
GS样本的基因鉴定由苏格兰爱丁堡韦康信托临床研究设施的遗传学核心实验室进行。我们感谢所有参加培训的家庭、全科医生和苏格兰初级保健学校在招募他们方面给予的帮助，以及包括面试官、计算机和实验室技术人员、文书工作者、研究科学家、志愿者、经理、接待员、医疗保健助理和护士在内的整个苏格兰一代团队。我们感谢19655年申请批准的英国生物银行资源。
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