少即是多：偏置的CpG二核苷酸损失增强抗病毒免疫力-医学论文发表
· 丹尼尔·索特
· 弗兰克·基尔霍夫发布时间： 2021年9月8日
病毒不仅会影响我们的日常生活，还会影响我们的基因组进化。最近的一项研究表明，锌指抗病毒蛋白（ZAP）以偏颇的方式驱动CpG抑制。参与防御病毒入侵者的基因尤其受到CpG抑制，以避免自我定位并促进有效的免疫反应。
引文：索特 D， 基尔霍夫 F （2021） 少即是多： 偏向损失的 Cpg 二核苷酸加强抗病毒免疫力。PLoS 生物 19 （9）： e3001353.https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001353
已发布：2021 年 9 月 8 日
版权所有：?2021年索特，基尔霍夫。这是根据《知识共享归因许可证》条款分发的开放访问文章，该条款允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源被记入贷记。
资金：DS 和 FK 部分资金来自德国福松斯格明沙夫特 （CRC 1279， SA 2676/3-1 和 SPP 1923）。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或准备手稿方面没有作用。
竞争利益：作者宣称不存在相互竞争的利益。
缩写：IFN，干扰素;IRG，干扰素抑制基因;ISG，干扰素刺激基因;ZAP，锌手指抗病毒蛋白
病毒感染后，我们先天免疫系统需要启动有效的防御机制来攻击病原体，而不会明显伤害宿主。区分自我和非自我是一个艰巨的挑战，因为所有的病毒成分是由宿主细胞生成的。虽然病毒及其宿主使用相同的细胞机，但病毒和细胞RNA显示在科顿使用、核苷酸成分和特定次要结构的存在方面存在差异。这些特征被抗病毒宿主因子利用，优先针对病毒RNA，同时保留细胞记录。然而，建立抗病毒机制会引发军备竞赛：病毒模仿宿主的特征来逃避限制，而宿主将演变为更明显的差异，以维持自我与非自我之间的歧视。在数百万年的进化中，这种相互作用对宿主基因组的组成产生了重大影响。
这种现象的一个主要例子是哺乳动物基因组中CpG二核苷酸的显著抑制[1]。例如，在人类基因组中，CPG 的频率比预期低 4 倍以上。许多病毒模仿此主机功能[2]。就在最近，锌手指抗病毒蛋白（ZAP）被确定为抑制CpG二核苷酸[3]背后的驱动力。结果表明，ZAP特别将艾滋病毒-1 mRNA中的CPG二核苷酸结合，以针对其降解。ZAP有一个古老的起源[4]并且能够限制各种各样的病毒病原体，包括复古、阿尔法、菲洛-、赫帕德纳-、皮科纳-、托加-、疱疹-、冠状病毒和黄病毒[5]。因此，ZAP 可能已在许多病毒及其各自的宿主物种中驱动 CpG 抑制。值得注意的是， Zap 本身缺乏核素活性， 并要求 Rnase Khnyn 降解病毒RNA[6]。
在病毒病原体的存在下，有效区分自我和非自我尤为重要，即当宿主防御机制被诱导并高度活跃时。病毒病原体的传感触发干扰素（IFN）的产生，诱导数百个干扰素刺激基因（ISG）的表达，并建立细胞的抗病毒状态。由于 ZAP 也是 ISG[7]，在先天抗病毒免疫反应期间，富含 CPG 的 RNA 的降解会增加。如果ZAP抑制其他抗病毒防御因素的表达，这显然会适得其反。现在，Shaw 和他的同事透露了主机如何避免对 ISG 成绩单进行有害的自我定位[8]。通过进行全面的计算分析，他们证明平均而言，ISG 表现出特别强烈的 CpG 抑制。同样，研究表明，IFN基因在CPG中经常被极度抑制，尽管并非所有物种都观察到这一点。相比之下，干扰素抑制基因（IRGs）往往相对丰富的CpG。Shaw 及其同事甚至将 CpG 内容确定为区分 ISG 和 IRG 的最明确特征。这些发现表明，ZAP对IFN调节主机成绩单（即干扰素）的组成有重大影响。
Shaw 及其同事提供证据表明，在 IFN 治疗之后，IPG 经常被 ZAP 抑制，而 ISG 则几乎没有受到影响。因此，特别有效的CPG抑制促进保持有效的IFN反应和抗病毒基因表达后ZAP诱导（图1）。虽然研究表明，ZAP是一些IRG的压制，但这种压制是否只是ZAP可以容忍的副作用，或者它们的沉默是否有助于抑制病毒复制，还有待确定。澄清这一点将是一项具有挑战性的任务，因为对IRG的抑制作用通常不大（<2倍），而ISG可能按几个数量级进行调节。值得注意的是，ZAP耗竭不仅与相对富含CpG的基因表达的增加有关，而且与大量基因的低调节有关。作者推测，这可能是由于抑制转录的基因表达增加。然而，ZAP介导作用对细胞基因表达对抗病毒免疫反应及以后的影响的基础机制和重要性值得进一步研究。
图1。偏置CpG抑制细胞基因，以保持有效的先天抗病毒免疫反应，在抗病毒因子ZAP的存在。
未受感染的细胞（左）表示大量 mRNA，显示显著但不同幅度的 CpG 抑制。病毒感染（中）触发IFN反应与强诱导IFN和众多ISG相关，表达出大量结构和功能多样化的抗病毒因素。其中之一是ZAP，它调解CpG丰富的病毒以及细胞mRNA的退化。特别强的CPG抑制使mRNA编码IFN和抗病毒因素，以逃避ZAP的降解，从而保持有效的抗病毒状态（右）。一些细胞基因被IFN反应抑制，这种效果部分依赖于ZAP表达。IRG 是直接促进病毒复制，还是通过削弱抗病毒免疫反应，仍有待确定。左边解释病毒和细胞RNA物种和符号的颜色编码。IFN，干扰素;IRG，干扰素抑制基因;ISG，干扰素刺激基因;ZAP，锌手指抗病毒蛋白。
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001353.g001
Shaw 和他的同事分析了来自超过 3 亿年演化的各种物种的 ISG 和 IRG 的 CPG 含量。它们提供了令人信服的证据，证明CPG比从IRG和其他细胞基因中更快地清除。总体而言，增加CpG对高度IFN响应的ISG的抑制在进化上得到了保护。然而，作者也发现了不同物种之间的显著差异。例如，犬类ISG的CPG含量比IRG高3倍，而在马体内只发现微小的差异。此外，IFN基因显示，在大多数物种中CpG含量极低，但在马体内则不高，甚至相对而言，CpG富含鸡。同样，确定这是否仅仅是由于序列错误、ZAP 活动的差异，还是由于 CPG 耗尽而逃避 ZAP 限制，将具有重大意义。
Shaw 及其同事的结果与先前的证据一致，即 CpG 数字是一个重要的，但并不是 ZAP 敏感性的唯一决定因素。例如，在 ZAP 的存在和不存在的情况下，IFN 刺激后抑制的基因的平均 Cpg 含量非常相似。研究表明，病毒RNA特定位置的RNA结构和/或CPG数量，而不是总体CPG频率，可能决定ZAP敏感性[9]11]。值得注意的是，ZAP定位是一个高度合理的，但不是CpG抑制高度诱导基因的唯一可能原因。例如，CpG二核苷酸的DNA甲基化与细胞基因表达的沉默有关。因此，需要有效的诱导可能促成了免疫相关基因中CPG的丧失。
Shaw和他的同事的研究[8]增加了越来越多的证据，证明人类进化受到诸多限制，我们的基因组在很大程度上是由病毒形成的。为了保持有效的先天抗病毒防御机制，ZAP不仅驱动CPG抑制，而且导致脊椎动物干扰物的组成存在显著偏差，以避免在抗病毒免疫反应过程中自我瞄准。ZAP并不是唯一针对病毒RNA的细胞因子。因此，进一步研究区分自我和非自我的必要性如何影响（并继续影响）基因的组成，并可能选择特定基因的偏见，由于进化压力的差异将具有重大意义。
引用
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