医学论文发表-放松对疫苗接种速度的限制可增加自由度，并防范进一步的COVID-19波
· 西蒙·鲍尔
· 塞巴斯蒂安·孔特雷拉斯
· 乔纳斯·德宁
· 马蒂亚斯·林登
· 埃米尔·伊维特哈尔
· 塞巴斯蒂安·莫尔
· 阿尔瓦罗·奥利维拉-纳帕
· 维奥拉·普里塞曼
· 发布时间： 2021年9月2日
抽象
大规模疫苗接种为COVID-19大流行提供了一个有希望的退出战略。然而，随着疫苗接种的进行，取消限制的要求也增加了，尽管大多数人口仍然容易受到影响。我们使用我们按年龄划分的SEIRD-ICU分门型模型和精心策划的流行病学和疫苗接种数据，量化了各国在不压倒其医疗保健系统的情况下解除非药物干预的比率（相对于疫苗接种进展）。我们分析了从立即解除限制（接受高死亡率和发病率）到减少病例数到测试跟踪和隔离 （TTI） 计划有效补偿局部传播事件等各种情景。一般来说，依年龄接种疫苗意味着ICU患者和死者的平均年龄暂时下降十年以上。疫苗接种的速度决定解除限制的速度：以欧洲联盟（欧盟）为例，所有经考虑的情况都允许从2021年5月开始稳步增加接触，并在2021年秋季之前放宽大多数限制。在整个2021年夏季，只有轻微的接触限制将仍然必要。然而，只有高疫苗的摄取率才能防止进一步的严重波动。在整个欧盟国家，血清率比年龄人口结构更强烈地影响疫苗接种运动的长期成功。此外，我们强调需要采取预防措施，以减少2021年全年学校环境中的传染，因为儿童仍然容易受到感染，因此儿童可能是传染的驱动因素。维持低病例数而不是高病例数的策略，分别通过11个和5个因素减少感染和死亡。一般来说，病例数少的政策从疫苗接种中获益匪浅，因为易感性的整体降低将进一步减少病毒传播。保持低病例数是最安全的长期战略，因为它大大降低了死亡率和发病率，并提供了更好的准备，防止出现逃跑或更具传染性的病毒变种，同时仍然允许更高的接触号码（自由）与进展疫苗接种。
作者摘要
在这项工作中，我们量化了随着COVID-19疫苗接种运动的进展，非药物干预措施的取消速度。由于没有超过ICU容量的限制，只有相对狭窄的似是而不容的可能性。我们选择了不同的场景，从立即释放限制到针对低案例数的更保守的方法。在所有考虑的情况中，整体免疫力的增强（由于接种疫苗或感染后）将允许接触者稳步增加。然而，只有在针对低病例数时，才会将死亡和总病例（可能导致长期结肠）降到最低，并且随着疫苗接种速度的加快而取消限制。这些定性结果是一般的。以欧盟国家为例，我们只从长期角度观察到更大的差异，这主要是由于血清和疫苗的摄取率不同。因此，建议是将病例数保持在尽可能低的程度，以促进检测跟踪和隔离计划，降低死亡率和发病率，并更好地防范新出现的变种，从而可能逃避免疫反应。强烈建议采取适度的预防措施（如改善卫生、使用口罩和适度减少接触）将进一步促进控制。
引文：鲍尔 S， 孔特雷拉斯 S， 德宁 J， 林登 M， 伊夫特哈尔 E， 莫尔 SB， 等等 （2021） 放松对疫苗接种速度的限制增加了自由度， 并防范了进一步的 COVID-19 波。PLoS 计算生物 17 （9）： e1009288.https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288
编辑：克劳迪奥·何塞·斯特鲁奇纳，基金会盖蒂利奥·巴尔加斯：巴西的芬达考·格图利奥·巴尔加斯
接收：2021年3月31日：已接受：2021年7月19日：已发布：2021 年 9 月 2 日
版权所有：?2021年 鲍尔等人这是根据《知识共享归因许可证》条款分发的开放访问文章，该条款允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源被记入贷记。
数据可用性：数据生成和分析的源代码可在 GitHub https://github.com/Priesemann-Group/covid19_vaccination上在线获取。所有其他相关数据均在手稿及其支持信息文件中。
资金：SB，SC，JD，ML，EI，SM和副总裁得到了马克斯-普朗克-格塞尔沙夫特（MPRG普里塞曼）的支持，https://www.mpg.de/de。SC 和 AO-N 得到了智利安尼德投资中心 FB0001 项目 FB0001 的支持。ML， JD， SM 承认来自 "内茨韦克大学"（NUM） 项目 egepan （01KX2021） 的资金。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或准备手稿方面没有作用。
竞争利益：作者宣称不存在相互竞争的利益。
介绍
有效疫苗对SARS-CoV-2的日益普及，有望解除限制，从而减轻COVID-19大流行造成的社会和经济负担。然而，目前还不清楚在不冒另一波感染风险的情况下，解除这些限制的速度有多快：我们需要一个有希望的长期疫苗接种战略 [1]。然而，一个成功的方法必须考虑到若干挑战：疫苗接种后勤和疫苗分配需要几个月[2]4]， 疫苗资格取决于年龄， 最终血清状态[5]，疫苗接受可能因人群[6]而更具传染性[7]和逃避 SARS-CoV-2 变种，可以逃避现有的免疫[8， 9]可能会出现， 从而构成持续的风险。最后但并非最不重要的，疾病缓解取决于疫苗如何阻止感染，从而防止SARS-CoV-2[3，4]的传播，接种疫苗后开发有效抗体滴答声器的时间，以及它们对严重症状的疗效。所有这些参数将大大决定从流行病向地方性过渡的最佳战略的设计[10]。
为了在相当一部分人接种疫苗之前，必须把疫苗接种与非药物干预措施结合起来。否则，它可能会进一步波动，从而造成高发病率和超额死亡率。然而，由于"大流行政策疲劳"[11]，全世界对不良生产总值的总体遵守情况平均有所下降。因此，第二波更具有挑战性的驯服[12]，虽然 NPI 原则上可以非常有效，如第一波[13， 14]。在为最弱势的年龄组接种疫苗后，取消限制的冲动和社会压力将增加。然而，鉴于各年龄组的死亡率分布广泛，而且疫苗对严重症状和传播的保护不完全，不能完全或立即取消不良生产总值。通过我们的研究，我们希望概述随着疫苗的推出，可以取消限制的速度。医学论文发表
大流行病中的公共卫生政策必须在减少病毒传播和限制个人自由和经济活动之间找到微妙的道德平衡。然而，一方面，健康的利益和社会与经济并不总是矛盾的。对于COVID-19大流行，所有这些方面显然都受益于低病例数[15~17]，即测试跟踪和隔离（TTI）计划可以有效补偿局部传播事件的发生。挑战在于达到低案例数并维持它们[18， 19]。特别是随着疫苗接种的进展，当对公众健康的威胁减少时，应该取消限制。然而，公共卫生利益与自由之间的明显权衡并不总是线性的和直接的。考虑到低病例数有利于TTI战略（即卫生当局可以专注于剩余的感染链并迅速阻止它们）[18]20]，一种公共卫生负担低和自由度大的最佳战略可能存在，并且与疫苗接种相辅相成。
在这里，我们定量地研究了计划在欧盟（EU）推出的疫苗，以及感染后累积免疫（血清率），如何逐步允许取消限制。特别是，我们研究如何在不使疾病在2021年不受控制的情况下准确增加接触者的数量。我们的研究基于来自德国、法国、英国和其他欧洲国家的精心策划的流行病学和联系网络数据。因此，我们的工作可以作为开放战略的蓝图。
分析框架
我们的分析框架建立在我们的确定性、年龄分层、SEIRD-ICU 隔间模型的基础上，通过延迟差分方程修改以纳入疫苗接种。它包括2剂量分阶段疫苗推广的隔间、免疫延迟、重症监护病房（ICU）住院和死者。我们模型的中心参数是总复制编号Rt.它本质上是时间变化的有效繁殖数字，而不考虑免疫力和TTI的影响。这个数字取决于（在几个因素中）i）每个个体的接触者的绝对数量，以及ii）被感染的概率。换句话说，Rt定义为受感染者的平均接触次数，这将导致完全易感人群的后代感染。因此，增加研发t意味着接触频率或每次接触传输的概率增加，例如，由于戴口罩较少。核心思想是，提高人群的免疫水平（感染后或由于接种疫苗）允许增加潜在传染性接触者的平均数量，从而允许自由（由R量化）t），鉴于相同水平的新感染或ICU占用率。因此，随着免疫接种的进展，减少易感部分的人口，Rt可以在保持对大流行控制的同时动态增加，即同时将有效繁殖数量保持在一（图1A）以下。
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图1。随着欧洲联盟疫苗接种工作的进展，自由度将有可能缓慢但稳步增加。然而，过早解除核不生产总值大大增加了总死亡人数，而中期限制没有大幅度减少。
答：接种疫苗对社会自由的影响的示意图。自由由最大时间变化的总繁殖数量（R）量化t）允许维持稳定的病例数。作为Rt不考虑免疫人口，总繁殖数字高于一个是可能的，而不会使系统不稳定。当R时，将完全恢复大流行前的行为t达到基本复制编号R 的价值0（或可能由于夏季的季节性影响，紫蓝色阴影区域的价值较低）。厚的满线和破折号表示总复制编号Rt如果测试跟踪隔离 （TTI） 程序效率低下且效率低下，则允许维持稳定的案例数，这取决于案例数级别。人口免疫力的提高（绿色）预计将允许解除最严格的接触减少措施，同时只在2021年夏季在北半球保持温和的NPI（紫色）。请注意，本作品没有明确模拟季节性。有关扩展版本（包括 2020 年）的S4 图，请参阅。B：我们根据欧盟范围内的疫苗接种计划，探讨了五种不同的方案，以取消欧盟的限制。我们根据他们最初需要的严格程度和他们可能造成的死亡总数来分类。一个极端（方案1）通过快速接近ICU容量限制，提供了即时（但仍然相当少）的自由。另一个极端（情景 5）使用接触的强初始减少，以便在低病例数下进行长期控制。最后，中间方案最初保持适中的病例数，并在疫苗接种计划的不同点解除限制。C：所有极端策略都允许在未来几个月内接触人数稳步显著增加（c. panel A），但在（D）ICU 占用情况和（E）总死亡人数方面差异很大。F：独立于策略，我们预计ICU患者的平均年龄在夏季会暂时但明显下降。
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调整总复制号Rt因此，我们遵循特定策略（例如保持在 TTI 或 ICU 容量以下），我们包括一个自动比例衍生 （PD） 控制系统[21]。此控制系统允许研发稳定增长t只要它不会导致 ICUS 溢出（或超过 TTI 容量）。但是，当风险超过ICU容量时，可能会再次收紧限制。这样，我们就大致了解了政治决策、人们的行为、报告的案例数和ICU占用率之间的反馈循环。
基本复制编号设置为R0= 4.5，反映了 B.1.1.7 变体的主导地位[3， 7]。我们进一步假设，通过卫生措施、口罩和轻微的社会疏远，生殖数量可以减少到3.5左右。夏尔马等人估计，这一数字是22人所决定的，他们估计戴口罩的综合效果，将集会限制在最多10人以内，夜总会关闭，减少约20%至40%，从而使繁殖人数在2.7至3.6人之间。我们使用保守的估计，因为这只是一套典型的限制。因此，我们限制研发t一般不超过3.5（图1C）。
高效的 TTI 有助于减少有效的复制数量。因此，它增加了平均接触次数（即Rt） 在病例数保持稳定的情况下， 人们可能保持稳定 （图 1A） [18]。这种影响在病例数低的情况下尤为明显，卫生当局可以集中精力有效地追踪每个病例[19]。在这里，我们大致约似TTI对R的影响t半分析，以实现有效的实现（见方法）。
对于疫苗接种，我们使用默认参数，平均疫苗疗效为 90% 的预防严重疾病[23]和 75% 的预防感染[24]。我们进一步假设，具有突破性感染的接种者携带的病毒载量较低，因此感染率比未接种疫苗的感染者低50%。25%。我们假设平均疫苗总接受率为 80%[26]，随着年龄的增长，80 岁以上年龄组的 0+19% 增加到 89%，并且方法部分所述，年龄优先的疫苗交付。详细介绍，大多数疫苗首先分发给80岁以上、70岁以上、60岁以上的人，然后分发给16岁以上的任何人。每周可用疫苗的一小部分是随机分发的（例如，由于专业原因）。在每个人大约在8月底之前获得疫苗后，我们假设不再接种疫苗（见图2L）。每日每百万疫苗的剂量来自德国政府的预测，但预计整个欧盟的疫苗剂量相似。在疾病过程中，需要重症监护的未接种疫苗的受感染者的年龄依赖部分是根据德国住院数据，使用[27]中报告的感染-死亡率 （IFR） （见表 1和方法） 估算的。
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图2。与迅速接近ICU限制相比，在疫苗推出期间保持低病例数可将ICU患者和死亡人数减少约五倍，同时几乎不需要更严格的限制。
旨在最大限度地提高ICU占用率（A-D）允许允许的总复制数量R略有增加t早期，而降低案例数低于TTI容量限制（E-H）需要相对更强的初始限制。之后，疫苗接种进度允许类似的自由度增加（按R的增量量化）t这两种策略大约从2021年5月开始。B/D， F/H：这两种策略导致病例数、ICU 占用率和累积死亡的完全不同的演变，但在死亡和 ICU 患者（I）的平均年龄的演变中仅略有不同，因为后者是年龄优先接种疫苗的影响，而不是特定策略的影响。J，K：在疫苗接种期结束之前的病例总数（在80%的接受情况中，即8月底，A-H亚面板中最右的点状浅蓝色线）在两种策略之间相差11倍，死亡总数相差5倍。疫苗吸收（即接种疫苗的合格人群（即16岁以上）对这些数字的影响很小，直到疫苗推出结束，但决定随后是否会出现一波（见下文）。L：假设德国的疫苗接种率预计在欧盟内是相似的。要全面显示不同吸收的隔间的时间演变，请参阅S6和S8无花果。医学论文发表
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表1。年龄依赖感染-死亡率（IFR），因感染（ICU概率）和ICU死亡率（ICU-FR）而需要重症监护的概率。
IFR 被定义为受感染个体死亡的概率，而 ICU-FR 定义为受感染个人在接受重症监护时死亡的概率。
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在我们的默认情景中，我们使用大流行前[28]测量的年龄组之间的接触结构。但是，我们把 0[19 岁]年龄组的感染概率减半，以便使用快速 COVID-19 测试在学校环境中减少人为课程，并更好地通风和系统随机筛查。根据这些假设，0-19年龄组的感染概率与20-39岁和40-69岁年龄组的感染概率相似。我们从2021年3月初开始模拟，每天每百万人感染200例，每百万人每天死亡两例，ICU每百万人中有30名患者，血清率为10%，大约4%的人口已经接种了疫苗。这与德国的数据（假设在德国第一波（29]）中测量到的病例报告不足系数为2）和欧盟国家在2021年3月初的典型数据（方法部分的进一步细节）相媲美。我们还探讨了欧盟国家之间重要差异的影响，即除了德国的默认参数外，芬兰、意大利和捷克共和国的疫苗接种计划开始后，人口统计学和疫苗吸收也堪称典范。
结果
瞄准低案例数具有最佳的长期结果
我们首先提出两种极端情况：案例数迅速上升，以便接近 ICU 容量限制（方案 1），或案例数迅速降至 TTI 容量限制以下（方案 5：图2）。我们将ICU容量限制定为65名患者/百万，反映了德国第二波（30岁）期间的最大入住率和改善的治疗，并使用了德国人口统计学。TTI完全有效的发病率（每日新病例）限制为每百万人每天20例感染[15]，但在很大程度上取决于总繁殖数量，如方法所述。
第一种情况（"接近ICU限制"，图2A-2D）最大化了个人可能拥有的初始自由（量化为允许的总复制编号R）t).然而，获得的自由只是短暂的，因为一旦ICUS接近其容量限制，限制需要收紧（图2J和2K）。此外，在高病例数下稳定会导致许多可预防的死亡，特别是鉴于高病例数难以控制的性质，ICU 容量可能暂时溢出。
第五种情况（"低于TTI限制"，图2E和2F）需要保持更强的限制约两个月，以降低低于TTI容量的案例数。之后，疫苗接种的进展使得研发工作稳步增加t同时保持低案例数，使TTI能够有效地促进遏制。从 2021 年 5 月起，这第五种情况将允许稍微获得更多的自由，即更高的Rt，比第一个方案（图1C）。此外，这种情况可降低发病率和死亡率：直到疫苗接种期（8月底）的死亡率减少5倍，总感染率甚至减少11倍。由于老年人接种疫苗的优先顺序，ICU患者的平均年龄和死亡率分别下降了约12岁和15岁，这与选择情况无关（图2I）。因此，总体而言，低案例数方案允许在整个时间范围内自由度非常相似地增加（量化为 R 的增加）t这意味着到疫苗接种计划结束时，死亡人数将比病例数高的第一种情况（图2K）减少约五倍。
接种疫苗对疫苗接种期间的死亡人数和总病例影响不大（图2J和2K），主要是因为在达到ICU能力时会迅速实施限制。然而，吸收成为一个关键参数：它控制大流行的进展后，完成疫苗推出，因为它确定人群的残余易感性（cf.下面）。由于疫苗接种不足，一旦取消限制，就会掀起一股新的浪潮。
至少在弱势群体（60+）接种疫苗之前保持低病例数是必要的，以防止严重的进一步浪潮
在两个极端场景 1 和 5 之间，分别允许最大或最小的初始自由，我们探索三种替代方案，其中疫苗接种的进展和缓慢的限制解除大致平衡 （图3和1B）。这些方案假定大约恒定的病例数，然后在三个不同的疫苗接种里程碑后一个月内迅速取消大部分剩余限制：当年龄组 80+接种疫苗时（方案 2，图3A+3D），当60岁以上年龄组接种疫苗（方案3，图3E+3H）和当整个成人人口（16+）已经接种（场景4，图3I+3L）。
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图3。接种疫苗使北半球在2021年夏季结束前稳步恢复正常，无论是否允许在较早或更晚（分别为第二和第四种情况）暂时放松限制。然而，解除限制后，死亡人数减少了35%以上。
我们假设疫苗免疫进展通过缓慢取消限制来平衡，将病例数保持在中等水平（每百万人每天≤250例新病例）。我们模拟从不同的时间点开始，在一个月内取消所有限制：当（A+D） 80 岁以上年龄组，（E+H） 60 岁以上组或（I+L） 每个人 16 岁以上都接种了疫苗。在所有情况下，限制解除都会导致新的案例激增。如果ICUS否则会崩溃，就会实施新的限制。M：过早取消所有限制只会暂时增加个人自由，然后才实施新的限制，以避免压倒一切的ICUS。总体而言，试图提前取消限制对允许的毛复制数量R的额外增加影响不大t.N，O：仅中后期或后期放宽主要限制，死亡率就可减少35%以上，感染率可降低50%以上。在主要放松之前，如果目标是每日感染水平较低（百万分之50），而不是中度（百万分之250），那么死亡和感染可再减少两个以上。P：假设每日疫苗接种率，与图2相同。
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在疫苗接种时间表（方案2）早期取消限制获得的相对自由与其他两种情况（图3M）获得的自由没有什么不同，因为一旦达到ICU容量限制，需要进行新的接触限制，初始自由部分丧失。值得注意的是，如果病例数保持在中等水平（每百万人每天感染250例），如果病例数事先保持在低水平（百万分之50），则解除限制将分别减少50%和35%以上（图3N和3O）。完全取消限制后，要么为60岁以上的人接种疫苗，要么向16岁以上的人提供疫苗接种，只会使死亡总数改变一小部分，主要是因为到那时，疫苗接种速度计划相当快，而60岁以上的年龄组占了高危人群的大部分。因此，一个潜在的后续浪潮只有在计划疫苗接种运动（图3F和3H）结束后才会展开。因此，根据目前的疫苗接种计划，建议将病例数保持在中度或低水平，至少在有风险的人口和60岁以上的人接种疫苗之前。
如果在初始阶段保持低病例数或中位病例数，2021 年 5 月疫苗接种开始显著降低 ICU 的入住率（图 3G 和 3K）。然而，ICU入住率的下降绝不能被误认为是总体稳定的情况。一旦限制放宽过快，ICU的入住率再次激增（图3C，3G和3H），对总人口没有任何相关的自由收益。然而，无论如何，疫苗接种的进展将允许逐步取消限制。
疫苗接种运动的长期成功在很大程度上取决于疫苗的吸收和疫苗的有效性
疫苗接种运动的长期成功将取决于人们接种疫苗的程度和对本文撰写本文时流行的SARS-CoV-2变种的疫苗的疗效。疫苗的疗效有两个贡献：第一，接种疫苗的人不太可能出现严重症状，需要重症监护[31=33]（疫苗疗效， [疫苗有效性，]。其次，接种疫苗的η获得绝育免疫力，即完全防止感染，并且根本不有助于病毒传播[24，34]。 我们还假定接种疫苗的个人的突破性感染将承担较低的病毒载量，从而表现出减少的可传播性[25]（减少病毒载量，σ）。然而，针对当前关注的变种（VOCs）的疫苗的有效性可能降低，例如B.1.351和P.1 [32、35、36]，以及潜在的未来挥发性有机化合物，使得有关疫苗接种成功的长期设想不确定。
因此，我们探索疫苗吸收和有效性的不同参数。我们量化了疫苗接种活动的成功，或者更确切地说，在达到人口免疫力之前，在ICUS功能接近容量限制的时期内，疫苗接种运动缺乏成功。在完成疫苗接种活动时会考虑两种不同的方案：在第一种情况下，大多数限制被取消，就像以前的场景（图4B）一样。在第二个，限制只部分解除，以三分之一的总复制量（R）t= 2.5） （图 4C）。第二种情况是长期维持适度的社会疏远措施，包括将大型集会限制在100人以内，鼓励家庭办公室，在非常低的病例数下实施有效的检测跟踪和隔离（TTI）方案，以及支持卫生措施和面罩使用。图 4B 和 4C表示在这两种情况下，对于疫苗有效性的不同参数（这可能导致疫苗逃逸变异的出现），预计 ICUS 将满多久。
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图4。高疫苗接受率（>合格人群中90%或更高）对于在完成疫苗接种活动后取消限制时防止出现波动至关重要。
答：我们假设感染在所有年龄组接种疫苗之前，每天250例感染保持稳定。然后取消限制，如果疫苗的摄取率不够高（前三个地块），就会导致一波浪潮。B：波的持续时间（以ICUS功能接近其容量限制的总时间衡量）取决于疫苗的吸收和疫苗的有效性。我们探索了对预防严重病例（全线与破线）和预防感染（紫色阴影）的功效的依赖。如果SARS-CoV-2的逃生变种出现，冲线可能与疫苗的疗效相对应。C： 如果某些 NPI 仍然有效（因此总复制数量保持在Rt= 2.5）， 即使预防感染的保护只有 60% 左右， ICUS 也不会溢出。有关疫苗疗效的所有可能组合，也请参阅S2 图，在出现不同的接触结构时也是如此。
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取消大多数限制后，疫苗接种计划成功的主要决定因素是20岁以上人群的疫苗接受率;只有高疫苗吸收率（>90%），我们才能避免新一轮的全ICUS浪潮（默认参数（如情景3：图 4B， = 90%， η = 75%） 。然而，如果疫苗的摄取率较低或疫苗对流行或新变种的效果较差，取消大多数限制将意味着ICUS将在几个月的容量限制下工作。
相比之下，保持适度的社会疏远措施（图4C）可能会在完成疫苗推广后防止一波浪潮。该策略还可以弥补疫苗吸收率低，只需约 55% 的吸用率即可避免超过 ICU 的默认参数容量。然而，疫苗接受率的任何增加都会降低重症监护人数，增加自由度，最重要的是，在出现逃生变种时提供更好的保护，因为这将涉及有效降低疫苗疗效（虚线）。S2图介绍了疫苗疗效参数组合和不同接触结构的全面探索。
在欧盟范围内，各国之间的异质性将影响完成疫苗接种运动后新浪潮的概率和强度。我们选择了一些模范的欧洲国家来研究我们的结果如何取决于年龄人口统计学、接触结构和初始感染后免疫接种（血清优先）的程度。我们通过将德国的血清率与德国与其他国家之间累计报告病例数的相对差异来扩展德国 10% 的血清率，从而获得了不同国家的血清优先级，即我们假设报告不足的因素在所选国家/地区大致相同。所有其他参数保持不变。具体来说，我们把卫生系统的能力留给德国的估计值，因为缺乏TTI数据和ICU治疗的不同定义使得任何比较都变得困难。我们重复了上述芬兰、意大利和捷克共和国的分析（图4）（见图5A-5D）。德国、芬兰和意大利需要在人群中接种同样高的疫苗，以防止再次出现严重浪潮。在捷克共和国，小得多的吸收就足够了。必要疫苗吸收的最大偏差是由于最初的血清升高，我们估计在芬兰为5%，捷克共和国为30%。相比之下，年龄人口统计学和接触结构的差异对动态的影响很小（另见S1图）。
下载：
图5。欧盟国家的血清和不同的人口结构决定了人群免疫所需的疫苗吸收量。
与图4B一样，我们假设病例数稳定在每天每百万人250例感染，直到疫苗接种结束，当大多数限制被取消（使总生殖数量达到3.5）。我们根据德语、意大利语、芬兰语和捷克语数据，对初始血清、年龄人口和联系结构进行更改。A\D： 根据疫苗的接受情况，预计ICU在随后的浪潮中占用，假设学校传播风险降低，但以其他方式默认大流行前接触结构。E-H： 根据疫苗的接受情况，假设各地（包括学校）都存在默认的大流行前接触结构，预计ICU的入住率。请参阅S3 图，以便更全面地探索疫苗疗效的组合。
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如果没有进一步措施减少学校环境中潜在的传染性接触，这个年轻的年龄组（0-19岁）在完成疫苗接种计划后将引发感染，因为他们大多没有接种疫苗。学龄儿童之间密切接触和高易感性的结合，大大增加了成人接种疫苗以抑制进一步浪潮所需的疫苗（图5E+5H）。高血清，也在这个年龄组，减少了这种影响对捷克共和国的严重程度（图5H）。
讨论
我们的结果表明，疫苗接种的速度首先决定了COVID-19疫苗接种计划完成期间和之后自由的预期收益（即取消限制）。任何过早解除限制都有可能引发另一波高COVID-19发病率和全ICUS的浪潮。此外，这些过早战略获得的自由增加只是短暂的，因为一旦再次达到ICU能力，就必须恢复限制。同时，这些早期放松显著增加了发病率和死亡率，因为一小部分人口尚未接种疫苗，因此仍然易感。相比之下，保持低案例数可以避免另一波浪潮，并且仍然能够以与高案例数类似的速度稳步解除限制。尽管这种定性行为是一般的，但精确的定量结果取决于以下几个参数和假设。
取消限制的具体时间演变取决于疫苗接种计划的进展。因此，在欧盟疫苗接种率加快的情况下，2021年5月可能会开始稳步取消限制。但是，如果疫苗接种的推广比我们想象的要拖延，那么取消限制必须按比例推迟。在这种减缓下，直到疫苗接种期结束为止的病例和死亡总数也相应增加。因此，谨慎取消限制和快速接种疫苗对于减少死亡人数和迅速增加自由至关重要。
结束疫苗接种运动后的传播动态（图4B和4C）将主要由i）最终疫苗的吸收决定，ii）接触网络结构，iii）疫苗有效性，以及iv）初始血清量。关于疫苗的接种，我们假设在每个愿意接种疫苗的人接种疫苗后，不会再有其他人接种疫苗。此假设使我们能够单独研究每个参数的影响。然而，疫苗接种意愿可能会随着时间的推移而改变：如果报告的病例数和死亡人数很高，接种意愿可能会更高，反之亦然。这提出了一个根本性的挑战：如果在疫苗推广期间保持低病例数，总体接受率可能相对较低，因此，一旦每个人都接受了疫苗接种，限制完全取消，就会引发更严重的浪潮。相比之下，由于疫苗犹豫群体对疫苗有效性的可信度受损，疫苗推广期间的严重浪潮可能会增加疫苗的接受率，因为个人希望保护自己，或者减少疫苗的接种量。因此，为了避免进一步的浪潮，决策者必须保持低病例数，并促进高疫苗吸收率。
除了接种疫苗外，人群的接触网络还决定是否达到人群免疫力。我们研究了德国和其他欧盟国家接触矩阵的不同现实世界和理论可能性，并评估了我们的结果如何依赖于年龄组之间的连通性。为了疫苗方案的长期成功，必须特别明智地规划防止学龄儿童感染的措施。否则，他们可能成为新浪潮的驱动因素，因为他们可能大多没有接种疫苗。如果成年人接种疫苗充足，我们的结果表明，将接触强度或该年龄组的感染力降低一半就足以防止反弹波。通过实施软疏远措施，加上系统、预防性的随机筛查，在学校环境中进行定期COVID-19快速测试，或通过接种疫苗[22]，可以实现这种减少。虽然在编写一些疫苗时，一些疫苗已暂时获准用于12至15岁的儿童，但儿童接种疫苗仍然高度不确定，因为他们患COVID-19严重疾病的风险非常低。因此，我们没有将他们的疫苗接种纳入我们的模型。医学论文发表
疫苗推出后动态的最大不确定性之一来自疫苗的有效性。首先，绝育免疫效应（即阻断病毒的传播）仍然没有得到很好的量化和理解[24]。其次，新的病毒变种，至少部分逃脱免疫反应的出现，正在不断调查[35， 37， 38]。此外，无法确定逃逸变种是否会产生更严重的COVID-19过程，或者是否对SARS-CoV-2新变种的再感染会较为温和。因此，我们不能最终量化长期内必要的接触减少程度，以避免进一步的感染浪潮，或者这种浪潮是否会压倒ICUs。然而，对于我们的默认参数，适度的接触减少和卫生措施将足以防止进一步的波。
虽然大多数例子都为欧洲联盟国家提出，但我们的结果也可以推广到其他国家。各国的差异来自 i） 人口统计学，ii） 不同血清率 ，其来源于过去海浪严重程度的巨大差异 （iii） 疫苗（类型、可用性、交付计划和吸收），以及 iv） 卫生系统的能力，包括医院和 TTI 能力。对于欧盟来说，我们发现，在大规模疫苗接种阶段，所有这些差异对取消限制的速度影响不大（c. S1图）。然而，从长远来看，当大多数限制在疫苗接种运动结束时取消时，差异就变得很明显了。在欧盟国家中，人口统计学和接触模式在质量上非常相似，因此不会强烈地改变预期的结果。相反，我们发现最初的血清量可以显著确定疫苗推出后防止进一步波动所需的最低疫苗摄取率（图5）。自然获得的免疫力，如接种疫苗，有助于减少人口的整体易感性，从而阻碍病毒传播。值得注意的是，自然获得的免疫力可以弥补不愿接种疫苗或无法接种疫苗的特定年龄组（例如儿童）接种疫苗的下降。此外，预计疫苗的接受量在欧盟国家之间差别很大（例如，塞尔维亚38%，克罗地亚41%，法国44%，意大利70%，芬兰81%[6]，捷克共和国40%[39]，德国80%[26]）。因此，大规模疫苗接种后出现反弹波的风险在整个欧盟可能非常不同。
由于我们既不知道可能还会出现什么样的逃生变种，也不知道它们对疫苗疗效或病毒传播的潜在影响，因此保持低病例数是长期规划的最安全策略。该战略 i） 防止疫苗推广期间可避免的死亡，ii） 提供更好的准备，以逃避变种的出现，三） 降低进一步波动的风险，因为局部疫情更容易通过有效的 TTI 控制。因此，低病例数只对健康、社会和经济有利。此外，低案例数战略将大大受益于欧盟范围内的承诺和协调[15]。否则，由于邻国或地区之间的病例数大相径庭，需要实施严格的边境管制和检验检疫政策，以促进不稳定：感染可能（而且将会）在国家之间传播，引发"乒乓球"效应，特别是如果限制不是共同计划的话。因此，促进高疫苗吸收率和低病例数战略不仅应成为每个国家的优先事项，而且应是整个欧洲共同体的优先事项。
实际上，有几种方法可以将案例数降低到 TTI 计划的能力限制，而无需立即颁布严格的 NPI。例如，如果逐步取消限制，但略低于疫苗接种速度，病例数仍将下降。或者，限制最初可以放宽到中间水平，在中级水平上，案例数不会成倍增长，同时给予人们一些自由。在这种情况下，人们可以利用降低的易感性来降低案例数，而无需严格的 NFI（S5（E）-S5 （H） 图） 。
最后，接种疫苗所给予的机会不仅应谨慎地取消限制，而且应减少病例数。这将显著减少死亡人数，允许取消所有主要限制，逐步进入2021年夏季，并防范欧盟出现的新变种或潜在的进一步浪潮。
方法
模型概述
我们通过延迟微分方程系统，模拟SEIRD-ICU确定形式主义之后SARS-CoV-2的传播动态。我们的模型结合了年龄分层的动态，ICU停留，和推出2剂量疫苗。有关感染和核心动态的图形表示，请参阅图6。传染动态包括外部获得的感染作为非零流入的影响 。我基于我们小组以前发展的形式主义[18， 19]： 特定年龄组i （S）的易感个体我） 可以从任何其他年龄组j的感染者获取病毒， 然后进展到暴露者（S我→ E我） 和传染性 （E我→一我） 隔间。他们也可以从外部获取病毒。然而，在这种情况下，他们直接进展到传染性舱（S我→一我），即他们在国外受到感染，到他们返回时，潜伏期已经过去。接触病毒的个人 （E我） 潜伏期后变得具有传染性，从而从暴露在感染舱中的进展（I我） 以速率 [ E] 我→一我).传染性舱有三种不同的可能过渡：i） 直接恢复（I我→ R我） ii） 进展到 ICU（I我→伊斯兰法院联盟我） 或 iii） 直接死亡 （I我→ D我).接受ICU治疗的个人可以恢复（ICU）我→ R我）或死亡 （ICU我→ D我).
图 6.我们年龄分层的SEIRD-ICU-疫苗接种模式的方案。
图中的实心块表示不同的 SEIRD 隔间。实心黑线表示感染自然进展（传染、潜伏期和恢复）的过渡速率。另一方面，虚线是外部因素和疫苗接种的原因。实心灰线表示个人在隔间之间的非线性转移，例如通过预定的疫苗接种。从上到下，我们描述了从未接种疫苗到接种疫苗的进展，颜色更强，边缘更厚，表明对病毒的保护更大。子脚本i表示年龄组，而超级脚本代表成功增强接受疫苗个体免疫反应的疫苗剂量数量。传染可能发生在内部，其中来自年龄组的个人，我可能会从任何年龄组的感染者感染，或从外部，例如在国外度假。如果传染发生在外部，我们假设当感染者返回时潜伏期已经结束，因此，它们会立即被放入感染舱。
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接触基质会加权年龄组之间的感染概率。我们调查了接触结构的三种不同设置，以评估其对 COVID-19 传播动态的影响：i） 年龄组之间的相互作用与群体大小成正比， 即，整个人口完全同质，ii） 相互作用与欧盟人口中COVID前接触模式成正比[28]，iii）相互作用与"几乎"COVID 前接触模式成正比[28]，即最年轻年龄组 （0=19 岁） 的接触强度减半。这说明学校采取了一些预防措施，例如定期快速测试或缩小班级规模。方案 iii） 是默认方案，除非明确说明。但是，方案 i） 和 ii） 的数字提供S9和S14图。我们按线性因子缩放所有接触结构，从而增加或减少 NPI 的严格性，使设置具有可比性。但是，上述规模并不只考虑特定年龄组（如工作场所或学校限制）之间的接触而作用的异质 NPI。
我们的模型包括疫苗接种的效果，其中疫苗使用年龄分层的两剂分娩计划进行。该计划没有歧视血清学状况，即有天然抗体的康复者也可以在向他们提供疫苗时获得疫苗。免疫接种，被理解为开发适当的抗SARS-CoV-2抗体，在接受疫苗接种剂量后不会立即发生。因此，新接种疫苗的个人被暂时放入额外的隔间（以及第一和第二剂量），如果感染，他们将通过疾病阶段的进展，如果他们不会收到该剂量。对于建模目的，我们假设在接种疫苗后几天（和）内会积累足够的免疫反应，并且只有一小部分p我(接受剂量的人在接种疫苗前感染。此外，有一些证据表明，疫苗部分防止了疾病的感染和传播[40，41]。 我们的模型结合了在"全有或全无"计划后预防感染的有效性，将部分接种疫苗的个人转移到康复的隔间（和），从而假设他们不会参与传播动态。然而，我们认为那些接种了突破性感染的人比未接种疫苗的人去ICU或死亡的可能性要低，即在"泄漏"计划之后对严重疾病的有效性。此外，我们假设这些个体携带的病毒载量较低，因此感染率低2倍[25]。所有参数和值都列在表2中。
·
表2。模型参数。
范围列要么描述不同情景中使用的值范围，要么描述值是否取决于年龄组（按i索引），即不同年龄组中最低值和最高值。
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我们按过渡速率对隔间之间的平均场相互作用进行建模，确定所涉及的时间尺度。这些过渡率可以含蓄地纳入疾病的时间过程和病例报告过程固有的延迟。在分析的不同场景中，我们包括非零涌入 。我，即从外部感染病毒的新病例。尽管这种涌入使得完全消灭SARS-CoV-2是不可能的，但传播动态中可能会产生不同的结果，这取决于接触强度和TTI[18]。此外，我们还包括不合规和不愿接种疫苗的影响，以及卫生当局的TTI能力的影响，建立在[19]的基础上。在整个手稿中，我们不明确区分症状感染和无症状感染。然而，我们含蓄地考虑无症状感染，考虑其对修改生殖编号R的影响t和所有其他流行病学参数。为了评估根据疫苗接种的进展取消限制，我们使用比例衍生物 （PD） 控制方法来调整内部生殖编号Rt针对受控案例编号或 ICU 占用率。医学论文发表
模型方程
以下方程总结了传播动态和年龄分层疫苗接种策略的贡献。它们控制着不同年龄组之间的感染动态，每个年龄组都以易暴露的感染性恢复性死亡ICU（SEIRD+ICU）隔间为代表，用于所有三种疫苗接种状态。我们假设的制度最类似于2021年3月初德国的情况，我们相应地估计了每个年龄组不同隔间的初始条件。此外，我们假设感染后免疫[42]和通过疫苗的不同剂量获得的免疫在考虑的时间范围内都显著消失。传播参数完全决定了由此产生的动态（以不同的年龄和剂量相关参数为特征，以及总繁殖数Rt）和疫苗接种后勤。
· 所有以下参数和隔间很快在表2和3中描述。其中一些在以下章节中详细阐述了其中一些内容。方程中的子脚本i表示不同的年龄组，而超标表示疫苗接种状态：未接种疫苗 （0或没有），免疫一剂 （1）， 或两剂
表3。模型变量。
子脚本i表示i年龄组，取代疫苗接种状态（未接种疫苗，按一剂免疫，按两剂接种）。
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接触结构和 NPI 对接触级别的影响
我们模拟了 I年龄组中易感个体从年龄组j中感染的概率与该组的 [有效发生率） 成正比，以及条目给出的两组之间的接触强度（C）)ij与总复制号R缩放的接触矩阵Ct.接触矩阵正常化，迫使其最大的 eigenvalue（即其光谱半径）为 1，因此，当与R成倍增加时t，其光谱半径等于Rt.然后，使用R对不同级别的 NP 进行线性缩放t.因此，我们忽略了不良投资中任何可能比其他年龄组更影响特定年龄组之间接触的不相容性。
如前所述，我们研究接触矩阵C的三种不同配置：i） 完全同质的混合种群，ii） 欧盟人口中 COVID 前结构[28]，和 iii） "几乎"COVID 前接触结构[28]，但年龄最小的年龄组（09 岁）的潜在传染性接触减少，这占了学校中保持的一些预防措施。如果不明确说明其他情况，我们在主文本中使用的默认接触矩阵始终是中间的"几乎"前 COVID 接触结构矩阵。对于这三种情况，我们分析德国、芬兰、捷克共和国和意大利的人口统计学和联系结构，作为整个欧盟不同人口统计数据的样本。
第一种情况：同质接触结构。
在这种情况下，我们认为每个人都有相同的概率遇到来自任何其他年龄组的任何人。因此，与特定年龄组的人见面的概率与整个人口中这一年龄组的分数成正比。让我们成为收集这些分数的列向量，因此，这里考虑的n年龄组的接触矩阵由(17)在图7A，7D，7G和7J，选择的人口统计学。请注意，通过此结构，此C的最大 eigen 值（即其光谱半径）自动为 1 用于任何人口统计学，即用于任何符合∑j fj= 1（S1 补充说明中的证明）。
图7。在三种情况下，为不同欧盟国家联系结构。
选择的接触矩阵为 i） 均匀接触结构，ii） 前 COVID 接触结构，和 iii） "几乎"前 COVID 结构，在德国（A-C）、芬兰（D-F）、意大利（G-I）和捷克共和国（J-L）的学校中具有减少潜在传染性接触。矩阵的条目显示年龄组之间的接触强度正常化，使每个矩阵的光谱半径为 1。
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第二种情况：COVID 前接触强度、真实世界接触结构。
在这里，我们使用大流行报告前的整体接触矩阵，以[28]的一年年龄分辨率，转换为我们选择的年龄段。我们按光谱半径使其正常化，使其内部接触结构完好无损。因此，此方案类似于完全同质的 NPI，它们同样影响每一个可能的接触。矩阵以图图 7B、7E、7H 和 7K为选定国家/地区提供。
第三种情况："几乎"前COVID接触强度，真实世界接触结构。
最后，我们再次使用[28]大流行报告前的接触矩阵，但调整它们以将最年轻年龄组的接触强度降低一半，从而考虑了为防止传染和减轻学校环境中的疫情而仍然采取的措施。具体来说，我们将连接 0/19 年龄组的矩阵元素减半，并通过光谱半径使获得的接触矩阵C正常化。正如在图7C，7F，7I和7L中给出的矩阵中可以看出的，这会影响接触中的主要贡献在0-59岁年龄组中分布更均匀。这是首次近似于与不同年龄组的非同源性 NPI 的接触结构，这些不良反应物在完全锁定中都不同，而且在学校中还采取了一些持续的措施。
疫苗接种动态和后勤
在现实世界中，并不是每个人都接受疫苗。此外，疫苗的吸收是有限制的，因为一些弱势群体由于与健康有关的原因无法接种疫苗。一项系统调查[26]估计，在德国成年人口中，疫苗的摄取率约为80%，我们选择这一点作为我们的基准。由于对感染所造成的风险的认识较高，我们预计老年人口的接受率较高。因此，我们设置了吸收u我是年龄组依赖。除了默认的80%，我们选择另外两套平均为70%和90%的吸收。我们认为，教育和信息措施可以增加接受率。它们列在表4中。我们将这三个值之间线性插值，以模拟任意疫苗总吸收量。
表4。德国三种主要不同疫苗吸收方案的参数。
平均值应在可接种疫苗（16°）人群中理解。在 S1、S2和S3表中，可以稍微重新调整芬兰、意大利和捷克年龄人口统计学的吸收量。
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利用德国疫苗库存和库存预测的官方数据[44， 45] 我们建立了估计的交付功能wT以时间为功能对每周剂量进行模型。我们假设它采取物流形式，因为我们假设每日剂量的数量在开始时强劲增加，直到它达到一个稳定的水平。将物流功能调整为德国股票预测（见图8）收益率：(18)选择参数大致匹配过去和预计的交付，同时考虑到由于物流或制造问题，预测中可能会出现一些延迟。由于疫苗的交付和分发在欧盟是集体和统一进行的，因此我们根据本处研究的其他国家（芬兰、意大利、捷克共和国）的相应人口规模来扩展德国的这一预测。我们进一步假设，由于后勤延误，交付剂量的疫苗接种出现一些延迟，我们模拟为汇总与经验延迟内核由K = [0.6，0.3，0.1] （在分娩后的同一，第二和第三周施用的疫苗的分数）。这样，我们每周的总疫苗接种率。
从已公布的疫苗接种库存中，我们估计了疫苗接种的传递功能。答：德国不同疫苗生产商的总剂量。B： 德国每周可接种相当于数量的2剂疫苗，使用后勤功能进行参数化。C： 德国预期和观察到的疫苗接种进展之间的比较。
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这些剂量分布在各年龄组之间，考虑到每个人需要两剂，间隔至少四周，意识到进一步推迟两剂[46]的潜在好处。
疫苗优先顺序如下：
1. 首先，满足第二剂的需求。真空第一次剂量后几周。
2. 第二，分发一小部分vr其余剂量在各年龄组之间均匀，以模拟早期对暴露职业（卫生部门、急救人员等）的疫苗接种情况。
3. 最后，为尚未完全接种疫苗的最年长年龄组计划其余剂量。
规则3的例外是同时接种疫苗的低风险组16-19、20-39和40-59。对于每个年龄组，只有一小部分u我接种疫苗的意愿有限（表4）。此外，0-19岁最年轻年龄组的疫苗接种总数进一步减少，因为我们认为只有20%左右（该组16至19岁人群的一小部分）有资格接种疫苗（见表4）。吸收u我因此，在这个年龄组中，只有符合条件的个人才能理解。
此程序导致第一和第二剂量接种给年龄组I作为一周的功能的数量。除以7，我们获得每日施用的第一和第二剂量的年龄组i(19)(20)
年龄分层过渡率
在此，我们将介绍模型方程中使用的过渡速率：有关其估计的详细信息，请在后几个部分介绍。医学论文发表
恢复率γ我给定年龄组描述无需重症监护的恢复情况。这是从文献中估计的。我们预计这一参数会因年龄组而异，这主要是因为症状的严重程度和年龄之间有很强的相关性。根据德国未接种疫苗人口的数据估计的年龄解决的恢复率列在表5中。
下载：
表5。取决于年龄的参数。
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ICU 恢复率是特定年龄组离开 ICU 护理的比率。此参数因年龄组而异，主要是因为 ICU 停留的症状、年龄和持续时间之间具有很强的相关性。根据德国未接种疫苗人口的数据估计的年龄解决ICU恢复率列在表5中。
ICU 的录取率α我给定年龄组的描述从受感染的隔间到ICU隔间的过渡。它解释了那些出现需要重症监护的症状的病例，并且是从文献中估计的。我们预计这一参数会因年龄组而异，这主要是因为症状的严重程度和年龄之间有很强的相关性。根据德国未接种疫苗人口的数据估计的年龄解决ICU过渡率列在表5中。此外，我们假设任何需要重症监护的人都可以获得ICU病床和护理。
死亡率δ我各年龄组也各不相同，主要是因为症状的严重程度和年龄之间有很强的相关性。此参数用于那些因 COVID-19 而死亡的人，但没有在 ICU 接受治疗。这样，预计感染死亡率（IFR）甚至会更小。根据德国未接种疫苗人口的数据估计的年龄解决死亡率（ICU以外）列在表5中。
ICU 的死亡率也因年龄组而异，这主要是因为症状的严重程度与年龄之间具有很强的相关性。此外，该参数还说明了那些在ICU接受治疗时因COVID-19而死亡的人。这样，预计其死亡率将甚至高于CFR病例死亡率。 从德国未接种疫苗人口数据中估计的年龄解决ICU死亡率列在表5中。
我们通过将住院数据与已公布的 IFR 数据相结合来估计这些年龄依赖率。比较整个欧盟的ICU过渡率是困难的，因为固定治疗的定义在住院、ICU低和高护理方面有所不同。为了获得这些比率的合理估计，我们需要考虑每个年龄组中未观察到的池的大小。我们对ICU过渡率的分析基于2020年初至2020年10月26日在德国收集的14043份住院报告，作为官方报告数据[47]的一部分。这些报告包含20岁宽的年龄层，但只代表所有ICU入学人数的一小部分（n = 723）。德国国际病联维持了ICU入院的完整计数，没有额外的患者数据，如年龄。在同一时间段内报告了19250年ICU的入学人数。我们通过结合这两个来源，估计了每个20岁年龄组的ICU入院人数，与德国关于第一波[49]的研究非常匹配。
在整个第一波和第二波浪潮中，德国每个年龄组的病例死亡率（CFR）比估计的[27，50]的特定年龄组感染死亡率（IFR）高出两倍多。 此差异表示未观察到的感染。2020 年第 3 季度的血清预测研究[51]确认存在未观测到的池。每个年龄组的感染总数是根据假设年龄特定的IFR从[27]中观察到的死亡推断的。 （低护理和高护理）的计算方法是将每个年龄组的ICU入院人数与每组的估计总感染率除以。类似的方法也适用于ICU死亡率，从[47]中将住院死亡作为年龄分布的代理。
根据法国数据（仅限高护理），10岁年龄组（52岁）的ICU比率用于细分20岁年龄组60-79，复制了德国ICU比率60-69至70-79之间的法国比率，同时维持了德国年龄不可知ICU比率。值得注意的是，不同国家报告的ICU比率之间有很大的差异，这似乎更多的是报告标准的问题，而不是病毒和宿主反应的差异[53]。此外，随着治疗比第一波更有效，第二波居住时间减少了[30]，从而改变了过渡率。
我们还考虑了我们决定使用奥德里斯科尔等人的IFR[27]而不是莱文等人的影响[50]Levin 等人的 IFR 大约大 50%，在我们的情景中，总体感染水平较低，因此降低了在方案结束时获得的自然免疫力的分数。
一般过渡率的估计
在列出我们在工作中考虑的所有过渡率后，我们现在将解释我们如何估计它们。既然我们必须从某个地方开始，让我们看看ICU我隔间第一（见图6右上）。差异方程，没有流入，包括初始条件ICU0， 是由(21)
众所周知，此 ODE 的解决方案是(22)
如果我们知道平均ICU我居住时间，我们可以获得一个表达：(23)
此外，假设一小部分fδ那些被接纳为ICUS的人会死亡，我们得到一个表达链接所有费率：(24)
因此，过渡率由：(25)
使用这种建模方法，我们隐含地假设人们通过恢复或死亡离开ICU的时间尺度是相同的，即ICU的平均停留时间与疾病过程的结果无关。
同样，我们可以估计感染到死亡的比率（δ我），感染到ICU的过渡率（ICU的入院率α我） 和感染到恢复率 （γ我）基于这些分数和平均时间。如果我们假设所有相关的中位数时间相同，我们获得以下表示利率：(26)由于I隔间的平均居住时间由我们假设的恢复（54-56]主导。
模拟疫苗疗效
我们假设接种疫苗对个人的主要影响是双重的。接受过两种疫苗剂量的一小部分η将产生完全免疫力，不会促进传播动力学。其余的，原则上，可能感染病毒，但仍有一些保护，防止严重的疾病过程，导致较低的死亡或去ICU的可能性。这两种效应相结合，可以全面预防疫苗研究中出现的严重感染，我们将用"疫苗研究"来表示。据报道，对于目前的COVID-19疫苗，对严重疾病的疗效从70+99%[23，31]33，57~59]和感染阻断潜力η 60~90%[24，41，60，61]不等。 欧盟疫苗类型的分布大致一致（见图8），包括大部分mRNA型疫苗，其中相对较高的值 [97+99% [33， 59] 和80%=90%的η报告。 因此，我们选择了相当保守的 90% 为+， 75% 为η作为我们的默认值。显式+和η不会明确显示在我们的方程中，而是作为参数η0和[]0，我们从报告的数字中得出如下。
由于缺乏关于第一剂效果的确凿证据，我们假设在第一剂剂量后已经发展为完全免疫力的个体的一小部分是由η0.我们进一步假设（1 + η0）第一剂后不发展免疫力的人，相同的分数η0获得它后，第二次剂量，即总疫苗接种路径的人，不发展完全免疫后，两个剂量给予。η0因此，可以通过公式与η相关(27)
对于接种两种剂量均无完全免疫力的人，即从 中，我们减少感染后死亡或前往ICU的概率，以降低因疫苗引起的严重症状的风险。因此，在接种疫苗的总人数中，去ICU或死亡的风险降低了一个因素(28)我们可以从中推断出[价值]0.
同样，由于缺乏关于第一剂的可靠数据，我们假设严重COVID-19的风险减少到一个因素，当只收到一个剂量。从这些假设，我们到达(29)(30)(31)其中[1，2] 表示个人成功开发抗体的疫苗剂量。请注意，在方程的左侧用作超级索引，但在右侧用作指数。Eq 31强制接种疫苗，不改变疾病过程的总平均时间尺度。
从ICU到死亡的过渡率，从ICU到恢复的过渡率，假定在剂量上保持相同。这种假设的原因是：（） 缺乏确凿的证据来证明存在重大差异：ii） 一旦在ICU中，有理由认为疫苗不能为此人工作。
除了完全绝育免疫（η）和预防严重疾病（+）的影响外，我们还包括疫苗的第三个效果：尽管接种了疫苗，但感染有突破性进展的个人携带的病毒载量较低，因此感染力低于未接种疫苗的感染者。这已经显示后的第一剂[25， 60]。我们将这种影响包括在传染期（cf.（1））中，由一个因素σ。医学论文发表
个人在开发抗体时变得具有传染性
一个必须考虑的特殊情况是，当个人在接种疫苗和开发足够的抗体水平之间的时间范围内获得病毒。我们假设个体与相应的易感隔间的成员共享行为特征，因此传染遵循相同的动态。让X我(s） 是特定年龄组的易感个体的一小部分，他们同时接种了疫苗。0 < 并且直到时间没有感染。假设他们只能通过感染离开隔间，则管理其动态的微分方程是：(32)
（32）的解决方案是由。遵循同一形式主义的每一批接种疫苗的个人生产的时间t =- 那些仍然易受时间t的影响是由以下：(33)
因此，我们将易感个体在抗体开发的时间范围内获取病毒的分数定义为(34)
然后，在从接种疫苗的过渡到微分方程中的免疫池中减去此分数。
测试跟踪和隔离的影响
在病例数少和接触减少中，可以通过测试跟踪和隔离 （TTI） 策略[18， 19]来缓解传播动态。在这种制度下，个人可以有更多的接触，因为总体病例数量少，使一个勤奋的系统能够追踪后代感染并阻止传染链。换句话说，高效的TTI将允许有一个更大的总复制数字Rt不使系统不稳定。精确允许增加研发ti） 检测有症状个体的速度，ii） 随机筛查的概率，以及 iii） 卫生当局可以手动追踪的最大容量和接触者分数。当这个元稳定机制的不同组成部分崩溃时，我们观察到个案数字的自加速增长。
在我们的年龄分层模型中，鉴于与年龄相关的修改因素产生的所有不确定性，我们没有明确包括 TTI。但是，我们使用我们以前的结果来估计总复制编号Rt这将产生相同的观察生殖编号在不同的制度 i） 没有测试或接触跟踪， ii） 严格的测试标准， iii） 自我报告， 和 iv） 完整的 Tti 。这样做，我们建立一个经验关系，以评估与此比较的不同策略的上下文字符串联（即在高或低病例数的长期稳定）。
在图 9的相图中，我们说明了转换方法。两种不同的Rt可能会产生相同的观察到的繁殖数量，这取决于它们所运作的制度。将所有曲线与指数函数相配合，并假设系统中最大的 eigen 值（用于测试和跟踪的所有可能性）可以表示为总复制号R的函数t，我们得到(35)
· 下载：
图9。测试跟踪和隔离 （TTI） 政策允许更大的自由度（按总复制编号 R 进行量化）t）同时观察相同的繁殖编号。
有系统地努力减缓疾病的传播，如大规模检测（随机筛查）和接触者追踪，以便减少观察到的疾病繁殖数量。用于观察相同的结果，总繁殖编号Rt将增加，换句话说，个人将被允许增加他们潜在的传染性接触。因此，我们推断Rt允许在低案例数下设置完整的 TTI，并确定等效的 Rt趋势需要达到相同的不同制度， 从原始价值开始， 考虑到没有 Tti （红色曲线） 。假设R之间的关系t并且是指数（Eq （35），我们可以获得预期的Rt低病例数 TTI 制度的趋势。从原始R开始t曲线（红色，1），我们可以获得Rt在所有其他可能的制度中：在严格的测试标准（黄色，2），自我报告（绿色，3），或完整的TTI（蓝色，4）。改编自[18]。
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然后，我们想评估如何将我们从控制问题（没有测试也没有跟踪）中获取的值转换为其他系统中的等值。假设所有策略都相同（如图9中的图），我们可以通过一个简单的方程将每个政权的毛繁殖数字联系起来：(36)对应于一行，其中子脚本 0 表示基本方案（没有测试或联系跟踪），子脚本i表示其他策略。与图 9中显示的曲线的指数拟合为以下行方程：(37)(38)(39)
假设这些转换在R中的平稳过渡t，这与新每日病例N （N）的某些值相关TTI < N测试（完） < N测试（ineff） < N无测试分别），我们可以定义一般转换Rt(N）：(40)每个凸组合的φ参数取决于N：(41)
N相关设置点的默认参考值为NTTI= 20， N测试（完）= 100 和N测试（ineff）= 500 和N无测试? 每百万分之 10000 的新每日病例。当我们绘制并引用总复制编号 R时t，它总是从Eq（40）获得的价值。
观察到的繁殖编号
在实际环境中，只有通过测试和接触者追踪才能观察到疾病传播的全部程度。虽然每日感染N的实际数量是所有新感染的总和，但观察到的每日感染数量是通过检测、追踪和监测被隔离个人接触者发现的新感染数量。因此，观察到的每日感染次数由(42)其中 ? 表示从德国数据推断的可变报告延迟的卷积和经验概率质量函数。正如负责德国流行病学控制的官方机构罗伯特-科赫研究所（RKI）所报告的，检测的日期、推迟到数据库中出现为止。实验室在第二天获得50%的样本结果，第二天获得30%，第三天获得10%，进一步延迟完成剩余的10%，简单来说，我们将在第四天截断。考虑到报告实验室结果需要额外的一天，0到5天的概率质量函数由。
传播动态通常以观察到的繁殖数为特征，这是根据观察到的新病例数计算的有效繁殖数的估计值。我们使用 RKI 发布的估计值背后的定义，该定义将复制编号定义为除以 4 天（COVID-19的假定序列间隔 ） 的每日新病例的相对变化])(43)
与[62]的原始定义相反，我们不需要通过平滑此比率来消除实际噪音影响。应当指出，调用所观察到的案例编号有点误导性，因为我们没有明确模拟隐藏的数字。然而，由于这只能缓慢地改变，它仍然足够准确，从Eq （43）获得观察到的繁殖编号。
通过 PD 控制方法保持每日感染的稳步数量
随着免疫力的提高，控制COVID-19的传播将需要越来越少的社会努力。我们可以利用这种积极的影响，通过维护相同的 NPI 或逐步取消限制来降低感染率，以保持每日病例数或 ICU 占用率不变。
我们使用比例衍生物 （PD） 控制方法对后一种策略中限制的最佳解除进行建模。总复制编号Rt在模拟的每一天都根据每日案例数或 ICU 总占用率进行更改，以便系统始终驱动到给定的设定点。R的变化t与状态和设定点之间的差异以及时间差异的变化成正比。如果病例数下降，前者的依赖性会增加感染数量，而后者则会惩罚病例数的快速增加，从而防止系统超过目标值。我们省略了对累积误差的依赖，就像 PD 控制器中通常所做的那样，因为这将强制执行设置点周围的振荡，并且因为 PD 已证明足以满足我们的目的。
由于案例数和 ICU 占用率本质上只对R的变化做出反应t经过几天的拖延，我们可以通过"展望未来"进一步提高控制稳定性。然后，模拟中每天t的完整程序如下：
1. 使用当前R运行系统的时间跨度Tt.
2. 以观察到的案例编号或 ICU 占用率总数与所选设定点除以该设定点的差异来量化系统状态的相对误差[t = T]。
3. 计算Rt第二天根据 k在哪里p和kd表示表 6中列出的恒定控制参数。
4. 将系统从状态从t = T恢复到t = 1 天，并在 1 时重新开始。医学论文发表
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表6。PD 控制参数取决于目标。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.t006
我们使用相同的控制系统来维护设置点，就像我们使用从初始条件驱动系统走向该状态一样。以分阶段控制的方式，我们使系统对设置点附近的高坡更被动，即增加kd在目标的 10% 以内。这样，系统可以快速向上驱动到目标，同时防止对逐渐免疫变化反应过度，同时在固定值下徘徊。
方案2-4在主要文本中包括这些控制问题的链，从受控病例数到受控ICU占用在疫苗接种里程碑之一（图3）。
参数选择
关于人口年龄分层和ICU比率，我们使用为德国公布的数字（表4）。我们认为，与其他国家的定量差异并不大，结果在质量上会有所不同。在比较各国的ICU比率时，必须记住，何谓重症监护病房的定义可能因国家而异。我们选择了每百万人65个ICU限制作为保守的限制，因此在德国，大约四分之三的容量仍将提供给非COVID患者。这一限制是在德国的第二波浪潮中达到的。欧盟其他国家可能在这个限制下为非COVID患者保留的病床较少，因为德国的人均ICU病床数量相对较高。
与ICU相关的参数从德国机构报告的14043例住院治疗到2020年10月26日表5计算，从表1转换为过渡率。所有其他流行病学参数、来源、值、范围和单位都详细列在表2中。
如前所述，疫苗的疗效被建模为未接种疫苗的参考参数的乘法因子。在默认情况下，剂量依赖乘法因子选择为 90%，这介于第 3 阶段研究[57]批准的疫苗中测量的 70% 到 95% 的疗效范围内，并且符合以色列人口研究中发现的 Pfizer 疫苗 92% 的疗效[23]。此外，我们分析了疫苗吸收的不同情况（即人们根据疫苗接种计划接种疫苗的总体遵守情况），因为它与决策者有关，以及疫苗赠款对感染的保护η的不同情景。后者在评估限制解除时对评估风险具有重大意义。
初始条件
初步条件的选择与2021年3月初德国的情况相符。我们假设10%的血清率，因为感染后免疫在所有年龄组，即R我（0） = 0.1 = M我?i.开始接种疫苗是根据之前介绍的疫苗接种时间表，最初接种了510万剂，初始接种率为每天16.8万剂。相比之下，当时的总数为620万，每天服用的剂量约为15万。最初每天新感染的人数为百万分之200，在ICU接受治疗的人数为百万分之30，其年龄分布在德国第一波（取自[47]）。根据这些条件和年龄组的总人口规模（表4），我们推断出每个隔间的初始大小。
解决方案的数字计算
使用 Runge-Kutta 第 4 顺序算法（在 Rust 中实现）对管理我们模型的延迟差分方程系统进行了数字解答。源代码可在 GitHub https://github.com/Priesemann-Group/covid19_vaccination上找到。
支持信息
对于主文本中的第四个方案，以默认参数（实心黑线）为中心的灵敏度分析。
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S1 图。对于主文本中的第四个方案，以默认参数（实心黑线）为中心的灵敏度分析。
我们单独更改模型的中心参数，同时保持所有其他参数的默认值。为了评估对 TTI 有效性的敏感性，我们扩展了所有容量限制NTTI， N测试（完）， N测试（ineff）和N无测试（见方法） 按一个共同的比例。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s001
（蒂夫）
S2 图。接触结构可对人群免疫阈值产生重大影响。
我们假设感染保持稳定在每天250例感染，直到所有年龄组都接种疫苗。然后，大多数限制被解除，导致一波，如果疫苗的吸收率不够高（见图4A）。我们测量波的严重程度（按完整ICUs的持续时间量化），以不同接触结构的不同吸收和疫苗功效（见图7A-7C）。A-C：波的持续时间（按完整ICUs的持续时间测量）取决于疫苗的吸收率和疫苗的有效性，根据疫苗在预防感染（紫色阴影）和严重疾病（疫苗疗效，全与虚虚对虚）方面的有效性来衡量。D-F：如果一些 NPI 保持到位 （这样总复制数量将增加到Rt? 2.5）， 即使在某些情况下疫苗有效性较低，ICUS 也无法溢出。如果所有年龄组（包括学校（A、D）都放弃预防措施，则与我们默认采取一些持续措施以减少学校环境中的潜在传染性接触（B、E）或完全同质接触（C、F）相比，防止进一步严重波浪所需的吸收量将增加约 10%。并非所有的疫苗有效性组合都是可能的，因为根据定义，针对严重疾病的疫苗疗效更大，因为可以防止任何感染。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s002
（蒂夫）
S3 图。不同人口结构的欧盟国家有着非常相似的动态——但是，为防止进一步的严重波动而需要接种疫苗，对最初的血清气动最为敏感。
图5的扩展版本，包括更多的疫苗疗效组合。A-D：如果发布所有措施，以COVID前接触，只保留一些措施，旨在杯的繁殖数量在3.5。E-H：如果发布所有措施，以COVID前接触，只保留一些措施，旨在杯的繁殖数量在3.5和一半接触的传染性在学校年龄。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s003
（蒂夫）
S4 图。即使出现了高度传染性的B.1.1.7变种疫苗接种，对COVID-19的中期战略是很有希望的。保持低案例数可以大大增加个人自由，尤其是长期自由。
与2020年相比，2021年疫苗接种和SARS-CoV-2B.1.1.7变种对欧盟社会自由的影响的示意图展望（另见图1A的标题）。2020年，季节性效应和高效的测试跟踪和隔离（TTI）计划允许在夏季，直到9月左右，病例数量稳定，只有轻微的限制。2021年，接种疫苗有望获得更大的自由，但在整个欧盟也普遍存在更具传染性的变种（B.1.1.7）。因此，在低案例数下高效的TTI将有助于更早地取消主要限制。野生类型和B.1.1.7（浅紫色阴影区域）之间的确切过渡期因地区而异。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s004
（蒂夫）
S5 图。在没有最严格限制的情况下降低案件数量，在自由与死亡之间开辟了中间地带，并防止了长期内的新浪潮。
A-D：从主文本（见图3）的第四个方案的变化，其中适度的限制长期保持到位（让总复制数量高达2.5，而在默认情况下为3.5）。E_H： 从主文本（见图2）的第五个方案的变化，避免严格的初始限制。将总生殖数量保持在中等水平（1.5），直到60岁以上的人接种疫苗，可以稳步减少病例数。在夏季，接触者允许略有逐渐增加，当每个人都接受疫苗接种（将总生殖数量增加到3.5）时，所有不良感染者都期望进行检测和隔离（TTI），并改善卫生条件。I：第四种情景的变化最初允许自由度与所有主要方案相同，但从长远来看需要更多的限制。第五种情况的变化要求在中期实行更严格的不良投资，但在夏季之后给予高度自由。J，K：这两项建议都导致感染和死亡人数少。L： 预计疫苗接种率（见图2）。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s005
（蒂夫）
S6 图。长期控制策略（疫苗摄取率低，可接种疫苗人群的70%），主要文本图2和3。
在成人中，使用默认保护来预防感染的情景η = 0.75，疫苗吸收率低 70%。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s006
（蒂夫）
S7 图。长期控制策略（默认疫苗吸收，80%的可接种疫苗人群）从主文本图2和3。
在成人中，使用默认保护预防感染的情景η = 0.75，默认疫苗吸收率为 80%。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s007
（蒂夫）
S8 图。长期控制策略（高疫苗摄取率，90%的可接种疫苗人群）从主文本图2和3。
使用默认保护预防感染的情景η = 0.75，成人人口中90% 的疫苗吸收率很高。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s008
（蒂夫）
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s009
（蒂夫）
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s010
（蒂夫）
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s011
（蒂夫）
S12 图。图2的镜像，使用经验前COVID接触结构。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s012
（蒂夫）
S13 图。图3的镜像，使用经验前COVID接触结构。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s013
（蒂夫）
S14 图。S5 图的镜像，一种经验性前 COVID 接触结构。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s014
（蒂夫）
S1 表。芬兰三种主要不同疫苗吸收方案的参数。
应了解符合条件的（16+）人口中的接受情况和平均值。有关德语数据，请参阅主文本中的表 2。意大利和捷克的数据将分别在S2和S3表中找到。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s015
（XLSX）
S2 表。意大利三种主要不同疫苗吸收方案的参数。
平均值应在符合条件的（16+）人群中理解。有关德语数据，请参阅主文本中的表 2。芬兰和捷克的数据将分别在S1和S3表中找到。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s016
（XLSX）
S3 表。捷克共和国三种主要不同疫苗吸收情况的参数。平均值应在符合条件的（16+）人群中理解。有关德语数据，请参阅主文本中的表 2。
芬兰和意大利的数据将分别在 S3 和S2表中找到。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s017医学论文发表
（XLSX）
在这里，我们展示了同质接触矩阵的 eigen 值的一般案例，每个列都占年龄组的分数，代表对总人口的尊重。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009288.s018
（PDF）
确认
我们感谢普里塞曼小组的精彩讨论和宝贵意见。我们感谢克里斯蒂安·卡拉吉安尼迪斯就依赖年龄的住院、ICU和死亡率进行了富有成果的讨论。
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