医学论文发表-组织人瘤病毒 - 基于宫颈筛查：随机医疗政策试验
· K. 米里亚姆·埃尔夫斯特伦，
· 卡琳娜·埃克隆德
· 海伦娜·拉明
· 丹尼尔·奥曼
· 玛丽亚·霍特隆德
· 克里斯蒂娜·埃尔夫格伦
· 卡琳·桑德斯特伦
· 约基姆·迪尔纳
· 发布时间： 2021年8月23日
抽象
背景
研究环境中的临床试验表明，与细胞学相比，基于人类瘤病毒（ HPV ）的初级筛查能够更好地预防宫颈癌，但缺乏实际实施的证据。为了评估基于HPV的宫颈筛查在现实生活中筛查计划的有效性，瑞典首都地区的有组织的、基于人群的宫颈筛查计划通过随机医疗政策（RHP）随机提供HPV或细胞学筛查。
方法和发现
共有395，725名年龄在30至64岁之间的妇女受邀进行常规宫颈检查，她们被随机抽取，而不会因HPV分流（n = 183，309）或基于HPV的筛查而致盲， 2014 年 9 月 1 日至 2016 年 9 月 30 日以及 2017 年 6 月 30 日之前的随访中，进行细胞学会审（n = 212，416 名妇女）。主要结果是宫颈内皮内肿瘤2级或更差（CIN2+）的检测率不低。次要结果包括在 CIN2+ 检测、筛查出勤率和转介到组织学方面的优势。
在HPV手臂的研究期间，总共有120，240个子宫颈筛查样本记录在案，在细胞学手臂中有99，340个子宫颈筛查样本，并跟踪研究感兴趣的结果。在按协议 （PP） 分析中，HPV 臂的 CIN2+ 检测率为 1.03% （95% 置信区间 （CI） 0.98 至 1.10，细胞臂的检测率为 0.93% （0.87 至 0.99）（p表示非自卑<0.0001： 赔率比 （OR） 1.11 （95% CI 1.02 至 1.22）。HPV手臂（0.04%（0.03至0.06）中检测到46例宫颈癌，细胞学手臂（0.05%（0.04至0.07）（非自卑<0.001）中检测出48种宫颈癌：或 0.79 （0.53 至 1.18）。意向筛选 （ITS） 分析发现差异很少。在HPV部门，新邀请后出席人数略有增加（68.56%（68.31至68.80人），而出席人数为67.71%（67.43人，为67.98人）：或 1.02 （1.00 至 1.03）和完成活检的转诊率增加 （3.89% （3.79 至 4.00） 与 3.53% （3.42 至 3.65）：或 1.10 （1.05 至 1.15）。
这种分析的主要局限性是，只提出了基线结果，研究部门之间的邀请不平衡。
结论
在这项研究中，我们观察到，对基于细胞学的筛查进行评估时，基于HPV的原生筛查的实际RHP是可以接受和有效的，通过可比参与率、转诊率和检测率可以证明这一点。
试用注册
ClinicalTrials.gov NCT01511328
作者摘要
为什么要进行这项研究？
· 临床试验的证据表明，与基于细胞学的筛查相比，基于人类瘤病毒（ HPV ）的初级筛查对宫颈癌的保护更大。
· 在日常医疗保健中实际实施基于 HPV 的初级筛查的证据很少。
· 我们试图在有组织的筛查计划中提供有关基于 HPV 的筛查的有效性和可接受性的证据。
研究人员做了什么，发现了什么？
· 受邀在瑞典斯德哥尔摩组织子宫颈筛查的妇女被随机邀请参加基于HPV的初级筛查或基于细胞学的初级筛查。
· 被跟踪进行组织病理诊断的妇女确认，高级宫颈癌前体（宫颈内膜肿瘤2级或更差，CIN2+）为主要结果。筛选出勤率和转诊率是次要结果。
· CIN2+ 的检测在两种筛查方法之间具有可比性。
· 在接受基于HPV的初级筛查的妇女中，新邀请后出勤率略有增加，完成活检的转诊率也有所提高。医学论文发表-
这些发现意味着什么？
· 当组织基于HPV的初级筛查在现实生活中的筛查计划中实施时，它既可接受又有效。
· 此分析的主要局限性是，它只包含基线结果，并且两种筛选方法之间的邀请存在不平衡。
引文：埃尔夫斯特伦 KM ，埃克隆德 C ，拉明 H ，奥曼 D ，霍特伦德 M ，埃尔夫格伦 K 等人（ 2021 年）组织的主要人类瘤病毒 + 基于宫颈筛查：随机医疗政策试验。PLoS Med 18 （8）： e1003748.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003748
学术编辑：詹姆斯·德里克·布伦顿，英国剑桥大学
接收：2021年2月15日：已接受：2021年8月2日：已发布：2021年8月23日
版权所有：2021年?埃尔夫斯特伦等人。这是根据《知识共享归因许可证》条款分发的开放访问文章，该条款允许在任何媒介中不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源被记入贷记。
数据可用性：这些数据存入瑞典子宫颈筛查登记处（www.nkcx.se_en），可在info@nkcx.se（管理员萨拉·诺德奎斯特·克莱佩）申请。
资金：斯德哥尔摩县医疗保健系统（www.sll.se）和欧盟第 7 框架计划赠款支持 JD （CoheaHr， FP7-F3-2013-603019） （europa.eu/european-union）。资助者在研究设计、数据收集和分析、决定出版或准备手稿方面没有作用。
竞争利益：作者宣称不存在相互竞争的利益。
缩写：ASCUS，具有不确定意义的非典型鳞状细胞;CI，置信区间：CIN1，宫颈内皮内肿瘤1级：CIN2+，宫颈内皮内肿瘤2级或更差;CIN3，宫颈内皮内肿瘤3级：合并报告审判标准;ERB，道德审查委员会;人瘤病毒，人瘤病毒 ;HSIL?，高档鳞状的脑内病变或更糟;信息技术、信息技术：其，意图筛选;LSIL，低级鳞状内皮病变;或者，赔率比率;PIN，个人识别号码：PP，根据协议;RCT，随机临床试验;RHP，随机医疗政策
介绍
子宫颈筛查是全球推荐的医疗保健政策[1]。众所周知，人类瘤病毒（ HPV ）是这种癌症的主要因果剂[ 2 ] 。自 2015 年以来，全球[1]和欧盟建议[3]都指出，基于 HPV 的宫颈筛查是首选筛查方式。在2008年欧盟子宫颈癌筛查建议中，基于HPV的筛查被归类为循证筛查方式，但仅建议在随机医疗政策（RHPs）[4]中实施。RHP 意味着在现实生活中的医疗保健中使用 2 种不同的医疗保健策略，其中要使用的策略由随机确定。该策略特别适合在研究环境中的研究中了解功效和安全性，但如何适用于现实生活中的医疗保健环境存在不确定性的情况。由于政策是随机的，因此可以得出在现实生活中医疗保健中使用的政策的影响和安全的公正量化[5]。RHP 设计在实施新的医疗保健政策时被广泛使用，例如用于管理低级宫颈细胞异常[6，7]，用于前列腺癌的治疗选择[8]，以及结肠直肠癌筛查实施[9]。据我们所知，以前在芬兰进行的一项研究使用明确界定的RHP方法[10]检查了基于HPV的筛查的实施情况。
虽然随机临床试验 （RCTs） 已证明有可靠证据证明效果有所改善，但根据定义，这些试验是在研究环境中进行的，使得常规医疗保健的通用性变得不确定。因此，在进行基于HPV的更广泛、常规的筛查的下一步是使用有组织的筛查计划中的 RHP 设计来检查基于 HPV 的筛查。本研究的目的是就有效性和可接受性提出证据，这些证据本来就可概括到现实生活中，但仍受益于通过随机化实现的时间比较和减少偏见。从 2012 年 1 月到 2014 年 5 月，我们开始在大斯德哥尔摩地区随机实施基于 HPV 的筛查，仅针对 56 至 60 岁的女性[11]。我们发现，有效性的主要指标（高级宫颈癌前体的检测率（宫颈内皮内肿瘤2级或更差，CIN2+）和可接受性（人口出席率）在两项政策/武器[11]中都相似，并决定继续针对所有30至64岁的常驻妇女进行全面随机实施。随着初级HPV筛查在2015年成为推荐方式[12]，RHP于 2016 年停止，所有 30 至 64 岁的女性现在都接受基于 HPV 的筛查。本研究的目的是评估在该计划以随机方式向大约400 000名常驻妇女提供基于HPV或基于细胞学的筛查期间，基于HPV的宫颈筛查的有效性和可接受性。
方法
研究实施和随机化
在研究期间，宫颈癌筛查方案邀请住院妇女在23至50岁之间每隔3年进行筛查，在51至64岁之间每隔5年进行筛查。年龄上限从60岁延长至2015年的64岁。自从上次正常测试以来，妇女已经3年或5年过去了，请她们通过信件进行筛查。被测试的人口覆盖率很高：2015年，82%的目标年龄的常住妇女根据建议接受了测试[13]。但是，人口测试覆盖率不应与邀请出席率混淆，邀请率较低，代表受邀后参加考试的妇女比例。邀请出席率较低，因为很大一部分邀请是发给非看管妇女的续签邀请。以下部分描述了研究实施和随机化（另见研究协议和分析计划，S1文本）。
2014年8月，全面启动RHP，针对所有30至60岁的常驻妇女，并在2015年1月进一步扩大至30至64岁的妇女，以反映年龄上限的变化。受邀筛查的妇女被随机调整为两种不同的筛查政策：以HPV检测为分流的初级细胞学，用于低级细胞学（非定重要性的非典型鳞状细胞（ASCUS）和宫颈内肿瘤新细胞 1级（CIN1）/低级鳞状脑内病变（LSIL）（旧政策）或基于HPV的初级筛查，通过细胞学分流HPV+阳性妇女（新政策）。随机化是使用掷硬币进行的，武器是根据妇女个人身份证号码（PIN）中最后一个控制数字的偶数/奇数二分法分配的。我们测试了计算机随机化是否能给出类似的结果。情况就是这样，但我们更喜欢使用 PIN 的随机化，因为这样可以防止随机状态的变化。根据 RHP 的最佳实践，研究部门分配和邀请函（表示要使用的分析）没有失明，因为 RHP 遵循临床实践原则，即患者被告知其治疗[5]。当我们研究真实程序的实际效果时，无论是样品的实验室处理还是女性的临床工作都没有被蒙蔽。
在RHP试点之前，该议定书由专门从事妇科的区域医生委员会以及全国听证会进行讨论，并发现符合目前的科学证据。RHP 议定书已获得斯德哥尔摩区域道德审查委员会 （2011/1298-31/3 决定）的批准。再发展局决定，在发出邀请后参与筛选的行为构成对参与的适当同意，不需要进一步的征得同意程序。RHP 注册号为 www.clinicaltrials.gov（注册号 NCT01511328）。试验被授权包括>22万名妇女，以便能够证明在CIN2+比率（假设为0.9%）武器之间的非自卑性，在80%的权力和95%的信心水平。将0.10的非自卑幅度分配为与本研究相关的临床。
样本收集和研究程序
在63个产妇护理单位，由有组织的方案作为筛查站承包的经过培训的助产士收集了筛查样本。所有样本都是使用相同的液体细胞学系统（ThinPrep，霍逻辑，博克斯伯勒，马萨诸塞州，美利坚合众国）采集的。无论使用哪种主要分析方法、HPV 或细胞学，采集样本都是相同的。
HPV测试系统是在公开招标后从罗氏分子系统公司（美国新泽西州南支部堡）购买的：Cobas 4800 人瘤病毒测试），并在认可的实验室中执行。Cobas 测试 HPV 类型 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66 和 68。所有HPV阳性样本（无论HPV类型如何）都受到反射细胞学的检查。对结果无效的样品进行一次复检：如果仍然无效，从该妇女那里采集了新的样本。使用程序中现有的通知信传达细胞学结果。发给HPV阳性和细胞学阴性结果的妇女的通知信报告说，在样本中检测到HPV，但细胞学是正常的。
筛查计划将HPV政策部门中高危HPV阳性且细胞学异常的妇女转介到活检中心进行活检。HPV-阳性女性与正常的细胞学进行了新的HPV测试后，3年。如果第二次HPV检测呈阳性，他们将被转介到活检的结肠镜检查（此后续将是即将进行的分析的重点）。在细胞学手臂中，在初级细胞学中，有高等级病变（高级鳞状脑内病变或更差（HSIL+）的妇女总是被直接转介到带活检的结肠镜检查。那些在细胞学中与ASCUS或CIN1分流的人被分流与HPV。如果他们是HPV阳性，然后他们被转介到结肠镜检查。3年后，HPV+ASCUS/CIN1细胞学结果呈阴性的妇女被邀请接受新的测试。临床随访符合既定的指南，在两臂上对转诊的妇女也是如此。医学论文发表-
数据来源和统计分析
所有受邀在2014年9月1日至2016年9月30日之间接受筛查的常驻妇女均包括在内。研究期间的第一次邀请被用作索引邀请，妇女被用作分析单位。关于邀请和测试结果（HPV、细胞学和组织学）的信息是从基于人口（即人口的所有事件都已登记）区域筛查登记册中收集的。由于随机化使用 PIN，因此个人无法更改随机化状态。没有排除或损失的后续行动，因为使用的程序和注册表都是基于人口。筛查参与（2016年12月31日前的随访）、转诊结肠镜检查以及宫颈异常和癌症的检测率（2017年6月30日前的随访）按手臂进行估算，并比较整体（筛查意图（ITS），所有女性随机筛查），以及有组织的筛查参与者单独（根据协议，PP）。所有收到邀请并记录样本的妇女都被列入其分析。在PP分析中，还需要根据指定的研究部门进行筛选参与和样本分析。
描述性统计数据是按手臂以及其和人民党人口估计的。法林顿-曼宁非自卑评分测试，在二元对比试验中存在重大差异或等价物的情况下尤其适用，用于比较检测速率[14]。新政策的安全性被定义为在癌症检测中不自卑。Cochran-阿米蒂奇趋势测试用于评估在会审测试中阳性屏幕阳性的比例（按年龄）的变化。赔率比率 （ORs） 用于检查 ITS 和 PP 种群之间手臂间组织病理结果的风险。统计意义被确定为p < 0.05。分析是使用统计包SAS 9.4完成的。本研究根据报告审判综合标准（CONSORT）准则（S2文本）进行报告。
结果
虽然使用一种方法随机计算整个人口，这种方法通过手臂产生同等比例的妇女，并确保妇女不能换手臂（使用PIN），但与细胞学手臂（183 309名妇女）相比，HPV手臂（212 416名妇女）发出的邀请仍然较多。在细胞学手臂中被邀请者的平均年龄为44.5（中位数：44.0和四分位间范围：36.0至51.0），在HPV手臂中，平均年龄为45.8（中位数：45.0和四分位间范围：37.0至54.0）。ITS 人群的年龄估计如下：细胞学臂的平均值为 44.2（中位数：43 和四分位间范围：36.5 至 50.0），在 HPV 臂中，ITS 的平均年龄为 46.0（中位数：46.0 和四分位数范围：38.0 至 54.0）。PP人群的年龄估计相似（细胞学手臂为44.3（中位数：43.0和四分位间范围：36.0至51.0），HPV手臂为46.1（中位数：46.0和四分位间范围：38.0至54.0）。武器之间的不平衡只在审判头几个月发出的新邀请函数（表1和表2）中发现。提醒邀请每年发给去年受邀后没有参加的妇女，新的邀请函发给自上次筛查测试以来年龄适宜的筛查间隔（3或5年）已经通过的妇女。由于这种不平衡，出勤率只能在邀请类别中比较。HPV 部门（表1和2）中收到新邀请（但不是提醒邀请）的妇女出席人数小幅增加，但具有统计学意义。
· 原始图像
表1。通过学习部门（PP 分析）提供总体邀请、出席和转介到组织学。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003748.t001
表2。通过学习部门（ITS 分析）提供总体邀请、出席和转介到组织学。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003748.t002
在PP分析（曾参与组织筛查计划的妇女）中，8.81%（95%的信心区间[CI]8.65至8.98）的妇女在HPV手臂（表3）中筛查呈阳性，但是， 反射细胞学后，只有2.26%（95%CI 2.17至2.35）的妇女被转介（表1）。在细胞学方面，3.25%（95%CI 3.14至3.37）的女性屏幕阳性（表4），但是，在低级细胞学HPV分流后，只有1.83%（95%CI 1.75至1.92）的妇女被转介（表1）。在组织学中具有 CIN2+ 的测试阳性基线结果的总体比例略低于 HPV 臂 45.80% （95% CI 43.85 至 47.76）， 而细胞学臂 50.75% （95% CI 48.35 至 53.15）;表3和4）。根据初级测试分析，在分诊测试中呈阳性的妇女比例随着年龄的增长、HPV 和细胞学手臂（表3和4）而下降。接受活检的转诊妇女比例在HPV筛查部门略高（95.04%，而细胞学手臂为93.85%）。HPV流行率、异常细胞学患病率和分流的预测值也随着年龄的增长而下降（表3和4）。
· 原始图像
表4。参加PP（有组织筛查）的90，841名妇女的初级细胞学政策筛查和组织病理学结果。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003748.t004
在这项研究的主要分析（参加有组织筛查的妇女的CIN2+检测率）中，HPV手臂的总检测率稍高（1.03%（95%CI 0.98至1.10），而细胞学手臂的总检测率（95%CI 0.87至0.99） p非自卑<0.0001：或 1.11 （95% CI 1.02 至 1.22）（表 5）。这一增加是由于组织病理学中CIN2的检测率增加（表5）。宫颈内皮内肿瘤3级（CIN3）的产量在手臂之间相同（表5）。与细胞学手臂（OR 0.79（95% CI 0.53 至 1.18）相比，HPV 手臂检测侵入性癌症的点估计值略低，但正式的非自卑测试发现，两臂在检测侵入性宫颈癌方面同样有效（p < 0.0001）（表 5）。为了估计资源使用，我们选择将 2 臂（表 5）中诱导的程序计算为测试、活检和临床程序的实际价格会随着时间推移和不同设置而变化。我们还进行了敏感性分析，将新邀请限制在妇女之外，即排除有提醒邀请的妇女。CIN2+ 的检测率为 747/88，129 女性（0.85%，0.79 至 0.91）在 HPV 手臂和 551/69，525 妇女 （0.79%， 0.73 至 0.86） 在细胞学手臂， 非自卑的p值<0.0001。
表5。通过分析和研究手臂，组织病理学结果和总体检测率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003748.t005
在 ITS 分析中（所有女性随机评估和评估所研究的疾病，无论该疾病是如何发现的），在 2 个臂中检测到的 CIN2+ 比例相似（HPV 手臂 1.13% （95% CI 1.07 至 1.19） 和细胞学手臂 1.07% （95% CI 1.01 至 1.14）;p非自卑<0.0001）（图1，表2）。在组织计划之外以及屏幕阴性妇女中，有大量的宫颈活检（图1）。肝细胞学手臂中接受活检/组织学的受试妇女转诊率为3.89%（95%CI 3.79至4.00），接受细胞学手臂测试的妇女转诊率为3.53%（95%CI 3.43至3.65） 以研究随访期间有记录的组织学测试结果的妇女比例除以在同一时期有宫颈HPV测试、细胞学或活检记录的妇女人数（表2）。在所有参与的妇女中，HPV手臂中检测到87种侵入性宫颈癌（0.07%（95%CI 0.06至0.09），在细胞中检测到91种 所有参与妇女的0.09%（95%CI 0.07至0.11）（非自卑<0.0001）（表5）。
· 原始图像
图1。研究人群和结果的共和流程图。
* 有记录的宫颈样本：在研究期间首次受邀筛查后的任何宫颈样本结果。**异常细胞学：包括ASCUS/AGC+。包括违反协议、样本不足、不进行涂片检查的病理学样本、无组织筛查样本和临床指示样本（总：n = 原发性HPV臂 10，043 个，原细胞学手臂 8，499 个）。 注：粗体文本表示PP人口参与和结果。AGC+，非典型腺细胞或更糟;AIS?，原位或更糟的腺癌;ASCUS，具有不确定意义的非典型鳞状细胞;CIN2+，宫颈内皮内肿瘤2级或更差;合并报告审判标准;细胞学，细胞学;人瘤病毒，人瘤病毒 ;PP，根据协议。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003748.g001
讨论
我们大规模 RHP 的主要成果是 HPV 筛查政策在有效性和可接受性方面不逊色。事实上，在HPV部门，在基线筛查之后，CIN2+的检测率略高。HPV 政策还将包括重新测试 3 年后 HPV 阳性但细胞学呈阴性的妇女，以及推荐具有 HPV 持久性的妇女。因此，在转介具有HPV持久性的妇女之后，有可能进一步增加对HPV筛查的保护。然而，由于基线收益率已经略高（主要由 CIN2 驱动），我们的数据表明 HPV 筛查政策是有效的。发出新邀请的妇女出勤率略高，也表明该政策为民众所接受。
由于没有其他类似的大型、随机的卫生服务研究，以我们最好的知识，直接比较他人是困难的。然而，我们的研究结果补充了越来越多的关于基于HPV的初级筛查的证据，这些证据来自试点实施研究和常规实践。在芬兰坦佩雷组织的常规项目中，5，637名年龄在35至60岁之间的妇女接受HPV筛查，其中369人HPV阳性（6.5%），54人细胞学异常（通过传统细胞学检测）[基线积极率比我们低][15]。与细胞学相比，基于HPV的初级筛查中，CIN2+的总体检测率显著较高;然而，后续工作包括重复检测HPV阳性/细胞学阴性妇女，以及随后转诊患有HPV持久性[15]的妇女。2017年，荷兰以非市场化方式在全国范围内完成了基于HPV的初级筛查，但除此之外，结果与我们的研究非常相似[16]。一项大型的观察性研究审查了英国HPV筛查的试点实施情况。新方法的推出是由一般做法和相应的结肠镜检查服务集群完成的，同时与现有的细胞学实践进行了比较。与这里提出的分析（包括24岁及以上的妇女）相比，年龄分布不同，直接转诊率略高[17]。荷兰组织的宫颈筛查计划最近进行了一项随机的、非自卑的试验，将自样本的临床准确性与临床医生的HPV样本进行了比较，表明在人群中采集的自体样本具有类似的准确性，因此可用于常规筛查[18]。
此分析仅提供基于 HPV 的初级筛查的随机实施的基线结果。然而，所有筛查测试都有至少6个月的随访，从而捕捉到直接转介给结肠镜检查的妇女的组织病理结果。关于在结果中发现的趋势的重要性，鉴于试验的规模，即使是很小的趋势和参与之间的差异，在统计学上也将具有很高的意义。
发出新邀请的妇女人数不平衡。虽然具体原因尚不清楚，但这种不平衡仅限于研究的头几个月，表明这要么是偶然事件，要么可能与新政策部门中合格妇女的积累有关，而发送邀请函的信息技术（IT）系统则进行了更新。因此，虽然必须按邀请类型对出勤率进行分层分析，但我们不能确定这种不平衡可能导致检测 CIN2+的有效性方面出现任何其他可能的主要偏见来源。然而，不能排除它可能以不可预见的方式引入小偏见的可能性。
由于两种筛查策略比较使用相同的测试（HPV 测试和细胞学），在筛查测试和会审测试中均呈阳性的妇女，因此，在首先进行 HPV 测试时，手臂上发现了更高的 CIN2+ 产量，这多少有些令人惊讶。一个可以想象的解释是，细胞学数量的大幅减少（只有9%的分诊细胞学，相比之下，100%的初级筛查细胞学）可能导致更谨慎的解释（指更多的妇女比必要的，以避免假阴性）。此外，先采用更敏感的测试 （HPV） 然后再进行更具体的测试（细胞学）的筛选策略也可能导致 CIN2+的产量增加。组织病理学诊断可以是可变的，随机性没有失明的事实，可以想象，会影响组织病理学的解释。然而，应当指出，试验的目的是检查整个效果，在现实生活中，当诊断工作后，HPV或细胞学主屏幕不失明。
HPV 部门预计的主要危害是过度转诊率（主要是由 CIN2 驱动）到结肠镜检查。然而，超额转诊率只是适度增加（0.36%），在以前的出版物中，我们确定，与细胞学相比，基于HPV的筛查不会导致过度诊断，并经过13年的随访[19]。目前，正在对避免HPV阳性低级病变妇女过度转诊的最有效策略进行深入调查，但可能性可能包括重复细胞学、基于HPV基因型的风险分层或分子分流。值得注意的是，几乎百分之一的筛查结果正常（HPV阴性或细胞学正常）的妇女进行了活检（检测到的CIN2+病变很少），这意味着可能已经有足够的结肠镜检查能力进行HPV筛查，如先前发现的[11]。我们注意到，将HPV-阳性女性与正常细胞学的转诊率调用的策略导致大量转诊率[20]。在目前的试验中，转诊需要HPV阳性异常细胞学，这可能是为什么我们看到基于HPV筛查的转诊量仅有限增加的一个可能原因。此 RHP 是在有组织且基于人群的筛查计划中进行的。年龄范围反映了欧盟关于基于HPV的初级筛查的建议，与常规做法相比，后续战略没有改变。因此，结果可直接概括为筛查方案，并确认基于 HPV 的筛查的安全性、有效性和可接受性。瑞典国家指南于 2015 年发布，要求进行基于 HPV 的筛查，与此 RHP 的干预部门类似。
总之，我们基于HPV的初级筛查的大规模现实生活中的RHP发现参与率、转诊率和检测率相当。现实生活中可接受性和有效性的证据对于引入新政策非常重要。
笔记
K. 米里亚姆·埃尔夫斯特伦申明，这份手稿是对所报告研究的诚实、准确和透明的叙述;研究没有遗漏任何重要方面：并且已经解释了与计划研究的任何差异。
支持信息
Study protocol: Randomized implementation of primary HPV testing in the organized screening for cervical cancer in
S1 文本。研究协议：在斯德哥尔摩有组织的宫颈癌筛查中随机实施原发性HPV检测。医学论文发表-
人瘤病毒
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003748.s001
（PDF）
S2 文本。CONSORT 2010 在报告随机试验时要包含的信息清单。
合并报告审判标准。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003748.s002
（DOC）
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