医学论文发表-蛇咬合性凝血病20分钟全血凝固试验（20WBCT）——诊断测试准确性的系统回顾和元分析
· 托马斯·兰姆
· 迈克尔·阿布扬尼斯
· 塞梅拉·席尔瓦·德奥利维拉
· 拉查娜·谢诺伊
· 图拉西·吉瓦尔
· 阿南德·扎查里亚
· 桑吉布·库马尔·夏尔马
· 纳文·巴特
· 马武托·穆卡卡
· 伊莱·哈里斯
· 大卫·拉卢
· 伊丽莎白·阿什利
· 沃尔顿·马塞洛·蒙泰罗
· 弗兰克·史密修斯
· 迈克尔·埃德尔斯顿
· 发布时间： 2021年8月10日
抽象
背景
20分钟的全血凝固试验（20WBCT）已经用于检测蛇咬伤后的凝血病近50年。对20WBCT进行了系统审查和元分析，以评估20WBCT检测凝血病的准确性，表明系统性毒液。
方法和发现
从开始到2020年9月12日，对数据库进行了搜索，以确定比较5个或更多主题的20WBCT和研研/纤维蛋白原的研究。数据由两位审阅者使用预先确定的表格从全文文章中提取。联系了29项在手稿中缺乏足够细节的研究的作者，并包括了是否提供了符合包含标准的数据。使用量身定制的 QUADAS-2 清单评估了包含的研究存在偏见。研究协议有望在普罗斯佩罗数据库（CRD42020168953）上注册。
搜查确定了3 599项研究，15项研究符合包容性标准，12项研究列入元分析。来自6个国家的报告数据，包括总共2 270名患者。检测 INR >1.4 的 20WBCT 的总加权灵敏度为 0.84（CI 0.61 至 0.94），特异性为 0.91（0.76 至 0.97），SROC AUC 为 0.94（CI 0.91 至 0.96）。检测纤维素的 20WBCT 的总加权灵敏度 <为 0.72 （CI 0.58 至 0.83）， 特异性为 0.94 （CI 0.88 至 0.98），SROC AUC 为 0.93 （0.91 至 0.95）。两种以 INR 和纤维蛋白原为参考测试的分析都显示出相当大的异质性。
结论
在没有实验室凝固检测的情况下，20WBCT 仍然是检测蛇咬伤后凝血病的一种高度具体且相当敏感的床边测试。然而，临床医生应认识到操作员培训、标准化设备的重要性以及20WBCT在检测轻度凝血症和抗毒后凝固性解析方面敏感性较低的重要性。
作者摘要
蛇咬伤是一种被忽视的热带疾病，每年估计造成13万人死亡。凝血病是全身蛇咬伤诱发的最常见临床表现，表明需要抗毒剂。20WBCT 是一种简单、廉价和快速的床边凝固测试，旨在检测蛇咬伤后的凝血。该测试被广泛使用，并纳入多个国家和世卫组织的多个准则。然而，在一份质疑其诊断准确性的出版物之后，对于其诊断准确性和效用性缺乏共识。在本次审查中，我们得出结论，20WBCT 能够检测蛇咬伤后凝血病，具有高特异性和可接受的灵敏度。在评估是否存在严重凝血症时，提高了 20WBCT 的诊断测试准确性。将来自不同国家的数据纳入这一分析，使调查结果得到广泛应用。然而，研究结果中的异质性表明，需要对外部有效性进行局部评估。这项研究的结果支持世卫组织的准则，该准则建议在没有常规实验室凝固检测的情况下继续使用该指南。需要紧急努力，通过药物动力学和药物动力学研究，确定检测系统性蛇咬伤病毒和治疗反应的最佳方法。
引文：兰姆 T， 阿布扬尼斯 M， 德奥利维拉 Ss， 谢诺伊 K. R， 吉瓦尔 T， 扎查里亚 A， 等人 （2021） 20 分钟全血凝固测试 （20WBCT） 蛇咬凝血病 - 诊断测试准确性的系统审查和元分析。普洛斯 · 内格尔 · 特罗普 · 迪斯 15 （8）： e0009657 。https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009657
编辑：让-菲利普·奇帕，贝宁德韦洛普特再博士
收到：2021年4月26日：接受：2021年7月16日：已发布：2021年8月10日
版权所有：2021年?羔羊等。这是一个开放访问文章，根据《知识共享归属许可证》的条款分发，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到记分。
数据可用性：原始研究作者提供的所有单个患者数据都存放在门德利数据库（https://data.mendeley.com/datasets/3mdzkr5b4k/2）。
资金：TL由哈米什·奥格斯顿基金会奖学金（https://www.hamishogstonfoundation.org/）支持。MA 由威康信托奖学金（赠款编号：203919/Z/16/Z）提供支持。这项研究部分由威康信托基金资助，资助人数220211，支持MM、LA和FS的薪水。资助者在研究设计、数据收集和分析、出版决定或编写手稿方面没有作用。医学论文发表-
竞争利益：作者宣称不存在相互竞争的利益。
介绍
蛇咬伤是一种被忽视的热带农村疾病，估计每年有180万至270万例毒液病例和81，000至138，000例死亡[1]。结古病是全身蛇咬伤的常见临床表现，由世界各地巨大的地理和分类系列蛇属产生。例子包括旧世界毒蛇属，如埃奇斯，达布亚和比蒂斯，坑毒蛇属，如卡洛塞拉斯马，特里梅雷苏鲁斯，和波罗斯，和澳大拉西亚的埃拉皮德属，如普塞多纳贾，注奇斯和奥克斯尤拉努斯。
临床表现
尽管常见的描述性术语"血毒"的毒液，系统性毒液可以导致广泛的血液学影响。出血性透析可表现为从咬伤部位、心肌瘤和粘膜出血的自发出血[2，3]。有时患者会出现破坏性的胃肠道、逆转录发性或颅内出血[3，4]。然而，许多结肠病患者在演示时没有明显的全身静脉注射的临床特征[5，6]。区分这些可能受益于抗毒的患者，以及那些没有全身毒液的患者，例如，干性或非毒性叮咬的患者，对于确保早期明智地使用抗毒剂至关重要。鉴于早期服用抗毒剂[7、8]、抗毒药成本高[9]、低质量抗毒剂严重不良反应的高频率[10]以及全球抗毒剂短缺[9]的重要性，这一点尤其重要。
凝固测定
在没有系统性毒液的临床表现的情况下，对于某些物种，临床医生依靠凝血异常的检测来确定是否发生了全身性毒液，是否有必要进行抗毒。尽管蛇咬伤病理生理学导致血吸虫病（Box 1），但发现前列腺素时间和纤维蛋白原的标准化实验室检测对检测来自各种不同蛇属的凝血病很敏感[5、11、12]。不幸的是，由于大多数蛇咬伤发生在偏远的地理位置，传统的凝血检测并不常见。因此，一些床边测试用于检测凝血异常-其中包括20分钟的全血凝固测试（20WBCT）[4]， 30 分钟全血凝固测试 （30WBCT）[13]，毛细血管凝血时间[14]，李白凝固测试[15]和 Vellore 手动激活凝固时间 （VeMac）[16]。20WBCT是蛇咬伤毒液中使用最广泛的床边凝固试验，由世卫组织两项蛇咬伤管理指南[17、18]推荐。尽管如此，与传统的实验室凝固检测（如 INR 或纤维蛋白原浓度）相比，这一方法尚未得到系统验证，也没有就 20WBCT 在蛇咬伤管理中的效用达成共识。
框 1.血吸虫病和蛇毒
血栓形成是一个动态过程，其中多个凝血因子通过调节凝血、纤维化和血管完整性来控制血液凝固。血栓引起的血栓级联和纤维化蛋白、血小板和血管的干扰可能与未能形成正常血块或异常出血有关。毒液是蛋白质和肽的复杂混合物，可以同时具有物种间和物种内部的变化。融合和功能进化导致仅从少数蛋白质家族[19]中形成毒气。血毒蛇毒素由亲凝血蛋白和抗凝血蛋白和肽组成，具有各种不同的靶点[20]。蛇毒金属蛋白酶 （SVMP） 和蛇毒血清蛋白酶 （SVSP） 通过激活因子 V、因子 X 和前列腺蛋白[20，21]影响凝血级联。血栓状酶，典型的坑毒，可以破坏纤维蛋白原的转换纤维蛋白，而不会干扰凝血级联[20]。不太常见的是，一些蛇C型曲蛋白类蛋白质（蛇骨）和磷脂酶A2（解放军）2）具有抗凝固剂的作用，如防止因子IX转换为IXA和抑制外在的触角复合物[21]。通过SVMP调解微血管损伤和血小板激活和聚集受损[22]，进一步中断了血吸虫病。
20分钟全血凝固测试
Warrell 及其同事于 1977 年首次描述了 20WBCT，其中涉及将"几毫升刚收集的血液放入清洁的干玻璃试管中，然后不打扰 20 分钟，然后倾斜以发现血液是否凝固" [4]。20分钟后不能凝固的血液被认为是阳性的，表明凝血病，从而系统性静脉造毒，而凝固的血液则被认为是阴性的，并不表示凝血病。20WBCT 是专门设计的，考虑成本、速度、有限的实验室资源以及在抗毒供应有限的地点的可重复性，这些地方需要预留给并发症风险最高的患者。在原论文中，该测试被描述为"全有或全无"测试，是"系统性中毒的简单而敏感的迹象，其中自发性出血对生命构成最大威胁"[4]。虽然在方法上使用了细微的变化，但世卫组织所描述的最常见方法已在缅甸等国家蛇咬伤指南中实施[23]。
随着时间的推移，20WBCT的使用已经从最初的设计演变为识别最有严重出血风险的患者[4]。越来越多的指南将20WBCT纳入检测系统性血毒性毒液[23]。鉴于2019年世卫组织关于蛇咬伤预防和控制的战略，该战略强调了使所有[24]人人都能获得、方便和负担得起的安全和有效治疗的重要性，以及早期使用抗毒剂以防止毒液并发症的重要性[7、8]，我们系统地审查了将20WBCT与检测凝血病的较低阈值进行比较的证据。审查的主要目标是确定20WBCT在检测凝血病的敏感性和特殊性，该病变由实验室凝血检测定义，表明蛇咬伤后系统性毒液。
方法
系统审查是根据系统审查和元分析诊断测试准确性研究（PRISMA-DTA）声明的首选报告项目进行的[25]。研究协议在 PROSPERO 数据库上注册，进行系统审查 （CRD42020168953）。
文献审查是与一名医学图书管理员（EH）合作进行的。从开始到2020年9月12日，对以下数据库进行了搜索：Ovid Medline：奥维德·恩巴兹;奥维德全球健康;斯科普斯;科学核心收藏网;和世卫组织全球指数医疗。搜索策略将 SIGN 诊断搜索过滤器应用于文本单词和相关索引术语，以检索有关诊断测试的研究，这些测试可检测蛇咬伤[26]之后的凝血病。搜索结果不适用任何限制或语言限制。完整的搜索策略显示在补充材料（S1 文本） 中。
包括了5个或5个以上同时接受过20WBCT和近尔或纤维蛋白原浓度凝固检测的人类受试者的研究。未同时收集20WBCT和研修生或纤维蛋白原样本的研究被排除在外。在所有研究中，20WBCT 被认为是索引测试，配对凝血测定，即参考测试。从每项研究中收集了其他资料，包括出版年份、原产国、咬蛇物种、蛇识别方法、从咬到指数测试的时间、比较器测试阈值、配对凝固测试的数量、资金来源和利益冲突。
标题和摘要由一位审阅者 （TL） 筛选。两名审查员（TL 和 MA）使用预先设计的数据收集表独立审查了被选为全文审查的研究。另一位审查员（ME）审查了调查结果的差异，审查者以协商一致意见作出裁决。研究最常用的 INR 阈值为 1.4 >，纤维素阈值为 <100 毫克/分升，用于定义凝血病。因此，这些阈值用于元分析来定义凝血病。对于使用不同阈值的 INR 或纤维蛋白原评估 20WBCT 准确性的研究，或报告数据不完整的地方，联系研究作者，要求他们提供 20WBCT 的真阳性 （TP）、假阴性 （FN） 和假阳性 （FP） 数据，而 INR 阈值为 > 1.4 < 100 毫克/分升。对未在出版物中提供的数据适用相同的资格标准。进行了子分析，以确定20WBCT在检测严重凝血病（定义为近东>5.0或纤维蛋白原<100毫克/分升）的敏感性和特异性，以及20WBCT在检测抗毒后凝固性病变分辨率的敏感性和特异性。
每个初级审评人使用诊断精度研究质量评估 （QUADAS2） 清单[27]对偏见进行了独立评估。对于已发表的研究，QUADAS2 评估使用已发表的手稿中描述的方法完成。如果未具体说明，评估通过与主要作者联系完成。
使用 Stata-IC 版本 14 计算聚合灵敏度、特异性和置信度间隔，并使用随机效应元分析。使用简单的描述性统计数据来描述单个患者数据，并使用 Mann-Whitney U 测试使用图形板棱镜版本 9 和 R 版本 4.0.3 比较两组之间扭曲的连续数据分布。
结果
搜查确定了3 599项研究，其中1 580项研究是重复的。通过筛选参考文献确定了另外两项研究[28，29]，并根据专家的建议考虑了两个数据集（图1）。根据对标题和摘要的回顾（图1），一千八百八十七项研究被排除在外。在全文审查的132项研究中，有11项符合列入标准。另有29项研究的作者报告了建议同步20WBCT和凝血样本收集的方法，另外4项研究（来自三篇论文）包括[5、30、31]。因此，有15项研究被纳入系统检讨（图1）。
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Fig 1. PRISMA-DTA flow chart.
The data from the 15 studies, with 2,270 patients, included in the systematic review are summarized in Table 1. These studies report data from Thailand (n = 4), India (3), Sri Lanka (3), Brazil (2), Nepal (2) and Papua New Guinea (1), on a variety of different snake genera: Daboia (n = 7), Trimeresurus (5), Hypnale (3), Echis (2), Bothrops (2), Calloselasma (1), Ovophis (1), Bungarus (1) and Oxyuranus (1). In several studies, snake genus and species was unknown.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009657.g001
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表1。系统审查中包括的研究。
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偏见测试–夸达斯2评估
QUADAS2偏见评估的结果在表2中总结。研究方法缺乏关于6/15研究中患者招募的细节。四项研究没有具体说明是否排除了已有的凝血病患者。在没有公布20WBCT的标准操作程序的情况下，9/15研究要么参考或采用Warrell等人或世卫组织指南[4，18]的方法，三项研究将1毫升血液放入5毫升玻璃管中，但除此之外，遵循Warrell等人指定的方法，三项研究没有具体说明20WBCT方法。每个研究的所有参与者都接受相同的参考测试。参考测试的方法被认为适合描述的13项研究，其中一篇论文报告了实验室认证[35]。一篇论文没有提供与索引和参考测试有关的方法细节[28]。三项研究对冷冻样本进行了参考测试，在两项研究中，不清楚最终报告的统计数据是如何得出的（表2）。
表2。夸达斯-2偏见评估。
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诊断测试精度
由于使用不同的参考测试阈值来定义凝血病，而研究作者[14、28、29]没有提供进一步的数据，因此元分析中未包括三项研究。这些研究（n = 264）在斯里兰卡、巴布亚新几内亚和印度进行。在这三项研究中，20WBCT在检测凝血病的敏感性从0.50（信任区间（CI）0.37到0.63）到0.93（CI不可计算）不等，而特异性 检测凝血病的20WBCT在0.89（0.76至0.96）到0.94（0.85至0.98）（表1）之间变化。
其余12项研究（n = 2006）已纳入元分析。六项研究（n = 1，400）使用 INR > 1.4 作为参考测试。检测 INR >1.4 时 20WBCT 的总加权灵敏度和特异性分别为 0.84 （95% 置信区间 （CI） 0.61 至 0.94） 和 0.91 （0.76 至 0.97） 正可能性比率为 9.1（CI 3.3 至 25.7）和负可能性比率 0.18 （0.07 至 0.47） （图 2）。汇总接收器操作特性 （SROC） 曲线下方的区域为 0.93 （CI 0.91 至 0.95） （图 3）。
图 2.20WBCT 在检测凝血病时敏感性和特异性的福雷斯特情节，20WBCT 灵敏度的福雷斯特情节，以及检测编码病变定义为 INR >1+4 的特异性。
研究单独显示并汇集在一起。圆圈大小与样本大小成正比，胡须表示 95% 的置信区间。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009657.g002
图 3.用于检测凝血病的 20WBCT SROC 曲线。
SROC 曲线为 20WBCT，用于检测定义为 INR 的轻度凝血病>1+4。
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六项研究 （n = 606） 使用纤维素浓度作为参考测试。检测纤维素的 20WBCT 的总加权灵敏度和特异性 <为 0.72 （0.58 至 0.83） 和 0.94 （0.8 8 比 0.98，正可能性比率分别为 12.9 （6.1 比 27.5） 和负可能性比率 0.30 （0.19 比 0.46） （图 4）。SROC AUC 为 0.93 （0.91 至 0.95） （图 5）。使用 INR 作为参考测试的研究的数据存在相当大的异质性（I2=83.4 （CI 71.0 至 95.7） 和 96.2 （CI 94.3 至 98.0） 的灵敏度和特异性）和纤维蛋白原作为参考测试 （I2= 76.5 （57.5 至 94.0） 和 21.0 （0.0 至 86.5） 的灵敏度和特异性。） 。
ng coagulopathy.
Forrest plot of 20WBCT sensitivity and specificity at detecting coagulopathy defined as fibrinogen <100 mg/dL. Studies displayed individually and pooled. Circle size is proportional to sample size, whiskers represent 95% confidence interval.
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009657.g004
图 5.用于检测凝血病的 20WBCT SROC 曲线。
SROC 曲线为 20WBCT，用于检测定义为纤维素的轻度凝血病<100毫克/分升。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009657.g005
真实正负 20WBCT 的比较
个别患者数据（n = 1，865， 82.2%），要么报告，显示在数字中，要么应要求在九项研究中提供[5，16，30-32，34，36，37]。在这些研究中，假阴性20WBCT（n = 33）患者的中位红内R为1.9（IQR 1.6至12.0，偏斜为1.06和-0.83）。这低于真正阳性 20WBCT （n = 130） （中位数 12.0 （12.0 至 12.0， 偏斜 - 0.34 和 kurtosis -1.78） p 值<0.001） 的患者。假阴性 20WBCT 患者的纤维素中位数 （n = 56） 为 51 毫克/分升 （IQR 35 至 75， 偏斜 0.49 和 -1.29 的 kurtosis）， 这大于真正阳性 20WBCT （n = 189） （中位 31 毫克/dL （31 到 35， 偏斜 3.3， 库尔托西斯 10.7） p 值 <0.001 （图6和7） 。
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图6。使用 INR 的参考测试显示假阴性和真阳性 20WBCT 结果分布的密度图。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009657.g006
图 7.使用纤维蛋白原参考测试显示假阴性和真阳性 20WBCT 结果分布的密度图。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009657.g007
子分析– 20WBCT 检测严重凝固性病变的精度
使用上述单个患者数据值 （n = 1，865），[5，16，30-32， 34，36，37]进行子分析，以评估 20WBCT 检测严重凝血症的能力，定义为 INR >5.0 或纤维蛋白原< 50 毫克/分升。检测严重凝血病的20WBCT的总加权灵敏度和特异性分别为0.91（0.64至0.98）和0.90（0.74至0.96）。用于检测严重凝血病的 20WBCT SROC AUC 为 0.96 （0.94 至 0.97） （图 8）。
图 8.用于检测凝血病的 20WBCT SROC 曲线。
SROC 曲线为 20WBCT，用于检测严重凝固症，定义为 INR >5 或纤维素< 50 毫克/分升。
https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009657.g008
抗毒后20WBCT，凝血病解测试
只有四项研究，总共238名患者，在抗毒剂施用后，以6小时[16，37]或12小时[5，34]的时间间隔为20WBCT和参考测试提供了配对数据。20WBCT 在识别持续性凝固症（定义为 1.4 或纤维素 >< 100 毫克/分升）的粘性（定义为 1.4 或纤维素）的敏感性，为 6 或 100 毫克/分升 12 h 范围从 0.05 （CI 0.01 到 0.17） 到 0.67 （0.09 到 0.99） （表 3）。在 6 或 12 h 下重复 20WBCT 的特异性范围从 0.80 （0.68 到 0.90） 到 1.00 （0.89 到 1.00）。
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https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009657.t003
讨论
近50年来，20WBCT一直是世界各地缺乏更先进的实验室设施（2、3、17、18）对蛇咬伤进行评估和管理不可或缺的一部分。与其最初打算使用相反，这里报告的研究都是为了确定20WBCT能否检测到任何被定义为100毫克/分升的纤维蛋白 <原的中微>1.4的凝固性病变。在蛇咬伤患者中，敏感性为0.84和0.72（分别使用 INR 和纤维蛋白原作为参考测试），特异性为 0.91 和 0.94（使用 INR 和纤维 诺原作为参考测试分别）和SROC AUC的0.94和0.93（分别使用因R和纤维蛋白原作为参考测试）的20WBCT检测凝血病， 支持在没有任何选择的情况下继续使用， 但强调需要改进蛇咬伤诊断。
20WBCT 的灵敏度在用于检测与并发症风险更高的严重凝固症（38]相关时有所改善。对于许多缺乏足够的抗毒药物供应来治疗系统性毒液患者的国家来说，这是一个重要的考虑因素[9]。然而，10%的严重凝血病患者，没有确定由20WBCT仍然是一个问题。重要的是要强调，20WBCT应该用于除了临床评估。例如，一些患者在达博亚·鲁塞尔尼毒液后出现假阴性20WBCT，通过仔细的临床评估，可以确定为有系统性毒性，以获得神经毒性的证据[34，36]。
对20WBCT（真阳性）和20WBCT（假阴性）（图6和7）错过的凝血病患者的入院凝固检测结果进行比较表明，20WBCT在识别较不严重的凝固性病变方面效果较差。斯里兰卡的作者们对此表示担忧，他们报告说，在20WBCT[31，39]之前，通常不会检测到由驼鼻子坑毒蛇（催眠催眠剂）全身诱发的轻度凝血病。图6和7支持这一发现，表明20WBCT在检测严重凝固性或所谓的"完全消费性凝固疗法"[20]方面表现更好。缺乏全身性静脉与轻度凝血症的临床影响是不确定的，但据报道，在某些情况下[40]和其他系统性表现[31，41]之前严重凝固性病变。
尽管缺乏先进的设备和比较容易与20WBCT可以执行，使用清洁，干燥，玻璃试管的重要性怎么强调也不为过。没有临床证据表明塑料容器对20WBCT的有效性。在评估澳大利亚市售的塑料容器时，只有聚乙烯四苯甲酸酯加上凝块活化剂"Vacuette Z/血清分离器"能够识别出真正的底片（在正常控制下识别负（凝固的）20WBCT）[42]。贝宁对20WBCT塑料注射器的进一步研究证实，它们无法检测出真正的底片[13]。近年来，缅甸市售的进口玻璃试管被发现涂有硅，对凝块活化产生误报结果（正常控制中为阳性（未排除）20WBCT（Myat The Nwe博士，未发表的通信2020年）产生了有害影响。在Paiva等人的一项小型临床前研究中，苏打石灰玻璃试管在检测真阴性（正常凝固）方面与在环境空气温度范围内的二氧酸酯玻璃试管和BD真空玻璃管（29°）相比，比较有利。
斯里兰卡的一对研究[36，43]说明了对标准化技术、设备和操作员培训的需求。作者发现，在引入培训、标准操作程序和实施一次性玻璃试管后，20WBCT在检测凝血症（从40%到82%）方面灵敏度显著提高。虽然结果的差异突出了外部验证的重要性，但如果指数测试 （20WBCT） 和参考测试 （INR） 是非同步收集的，特别是考虑到运动停滞的动态过程，则可能会有相当大的差异。前一项研究[43]，引起人们的担忧，即20WBCT缺乏灵敏度[15，44]，分析了在不同时间点收集的未修养的20WBCT和IR样本，并显示出对使用配对样本的系统审查中的研究的敏感性较低。
虽然在抗毒剂对更少的患者进行抗毒后6小时和12小时重复对20WBCT和凝血检测的配对采样，但20WBCT在这些时间点检测蛇咬合性凝血病的敏感性相对较差。鉴于20WBCT广泛使用和推荐来评估对抗毒的反应，（18）令人惊讶的是，很少有研究试图确定20WBCT在检测抗毒剂后凝血症的诊断准确性。需要努力了解药物动力学对抗毒剂的反应，以及如何使用这种反应来评估抗毒剂的有效性。一些研究已经研究了凝血检测的时间，以正常化后，从蛇毒的患者的抗毒，主要导致毒液诱导消费凝血病（VICC）。这些研究的中位数时间范围为 10–24 h 的 INR[11，45，46]和 6–24 小时纤维蛋白原[5，11，47]。在一项对18名患者进行超正常抗毒剂注射进行全身达博亚肌病毒液的研究中，20WBCT为负（凝固）的中位时间为4小时[3]。与更常见的VICC相比，蛇咬伤后抗凝血凝血病（如由普塞德奇斯澳大拉利斯诱发引起的凝固性病变）可能会在充分注入抗毒剂[41]后迅速逆转。
检测全身蛇咬伤病毒和抗毒治疗反应的替代策略是有限的，并面临着额外的挑战。蛇毒检测包 （SVDK） 寻求识别负责任的蛇种，而不是系统性毒液的存在。唯一市售的 SVDK（澳大利亚塞奇鲁斯 SVDK）在咬伤部位拭子或尿液样本上使用护理点、快速、嗜血、酶免疫检测。Seqirus SVDK在澳大利亚识别蛇咬伤后正确的蛇种的敏感性和特殊性分别为83.1%和63.5%[48]。与 SVDK 相关的大量成本导致它们在其他区域的吸收有限。SVDK使用的免疫色谱技术目前正在开发达博亚和纳贾属[49]， 需要全面验证后才能发挥商业作用。由于需要先进的实验室设备，血清样本中毒液的检测在抗毒剂前和抗毒后都没有用于指导临床实践。在研究中，在抗毒治疗后检测的毒液没有临床特征的复习已经描述，并可能解释为误认绑定毒液抗毒复合物为自由毒液[5，44]。还需要进一步研究，了解在没有临床特征的情况下检测全身毒液的最佳方法，以及通过对毒液和抗毒剂的药用动力学和药理动力学研究对治疗的反应。新的诊断测试要求尽可能便宜、快速、广泛可用，并且能够像 20WBCT 一样易于执行，同时提高诊断精度。这将确保抗毒剂和潜在的新疗法蛇咬伤被明智地使用，并及时交付。
局限性
通过努力在审查中列入尽可能多的现有数据，列入了以前尚未完全公布的五个数据集，使审查结论更容易受到偏见的影响。每项研究都是作为其他已发表的蛇咬伤研究的一部分进行的，其中四项研究经过了同行评审（一篇论文中的两篇）[5、30、31]，最后一项研究有待提交[16]。蛇种的影响，因此，VICC的机制和范围，差别很大[20]。在这项研究中负责毒化的蛇的范围很可能对两个元分析中观察到的异质性有显著贡献。蛇咬伤的20WBCT诊断测试精度可能因不同蛇属的咬伤而异。在比较各研究的诊断测试准确性时，从咬伤到索引测试的时间是另一个可能混淆的因素。不幸的是，在这项元分析中，只有三项研究报告了从咬伤到指数测试的中位数时间，排除了双变回归分析来评估异质性的影响。此系统审查中未控制的其他因素，如玻璃器皿类型、环境温度、操作员培训和先前的抗毒治疗，是造成错误的潜在原因。
结论
此审查提供了对 20WBCT 的解释及其对轻度全身毒液和凝血病的局限性的重要见解。在没有可用的实验室凝血检测，特别是在LMIC设置的情况下，20WBCT仍然是检测全身血毒性毒液的最佳方法，也是检测蛇咬伤后严重凝血病的好方法。然而，必须作出紧急努力，确定一种快速、廉价和更可靠的检测毒液的方法，这种方法会导致较少程度的凝血干扰。还需要进一步研究，以更好地定义抗毒剂后凝血异常变化与临床结果之间的关系。
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数据库： 梅德林 （奥维德 · 梅德林 · 埃普在打印、在过程中和其他非索引之前
引文， 奥维德 · 梅德林日报和奥维德 · 梅德林） 1946 年至今
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--------------------------------------------------------------------------------
1 exp "敏感性和特殊性" / 或蛇咬伤 / di [诊断] （573285）
2（敏感性或特异性）。(1010203)
3（测试前或测试前）adj概率。(2136)
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15 凝固疗法* . tw.(14119)
16 科古拉特*. tw.(97396)
17 9 或 10 或 11 或 12 或 13 或 14 或 15 或 16 （141294）
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19 exp 蛇毒蛇/ （18184）
20 exp 毒蛇/ （4619）
21 条蛇* . tw.(20009)
22 毒液* . tw.(5102)
23 毒蛇* . tw.(5038)
24 18 或 19 或 20 或 21 或 22 或 23 （35804）
25 8 和 17 和 24 （497）
数据库： Embase 1974 年至今
搜索策略：
--------------------------------------------------------------------------------
1 exp "敏感性和特殊性"/ （347465）
2（敏感性或特异性）。(1272430)
3（测试前或测试前）adj概率。(3839)
4 测试后 probability.tw。(818)
5预测值。(157017)
6可能性比率$.tw.(20407)
7 诊断*. tw.(3403859)
8 *诊断准确性/ （11790）
9 蛇咬伤/迪 [诊断] （399）
10 1 或 2 或 3 或 4 或 5 或 6 或 7 或 8 或 9 （4532826）
11 20WBCT.tw （7）
12 20-WBCT.tw （2）
13 WBCT20.tw （10）
14 WBCT-20.tw （3）
15 凝固* . tw.(32322)
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