医学论文发表-肺炎球菌水平结合疫苗覆盖率和间接保护，防止侵入性肺炎球菌病和肺炎住院在澳大利亚：观察性研究
· 陈若琳
· 希瑟·吉丁
· 克里斯托弗·布莱斯
抽象
背景
关于肺炎球菌结合疫苗（PCV）的覆盖范围，产生实质性的间接保护，经验证据有限。我们调查了澳大利亚未接种疫苗儿童中人群 PCV 覆盖率与间接预防侵入性肺炎球菌病 （IPD） 和肺炎住院之间的关联。
方法和发现
2001年至2012年在澳大利亚两个州（新南威尔士州和西澳大利亚州;137万儿童）出生的 <5岁儿童的出生和疫苗接种记录、IPD通知和住院治疗分别相关。我们使用泊松回归模型，研究了PCV覆盖范围在小地理单位中与（1）7英勇PCV（PCV7）型IPD的发生率之间的关联：（二）全因肺炎：（3）肺炎球菌和腰椎肺炎住院治疗接种不足的儿童。接种不足的儿童在12个月大时接受 <<2剂量的PCV，在12个月大时接受≥剂量。在定向循环图的帮助下，选择潜在的混淆变量进行优先调整。
PCV覆盖率与PCV7型IPD（调整后的发病率比率[aIRR] 0.967， 95% 信心区间 [CI] 0.958 至 0.975，p 值< 0.001），以及未接种疫苗的儿童的肺炎住院（全因肺炎：aIRR 0.991 95% CI 0.990 至 0.994，p 值< 0.001）。 对4个月大儿童、城市、农村和土著人口<分组分析也显示出类似的趋势，尽管对农村和土著人口的影响较小。据估计，在5岁儿童中 <，PCV7覆盖率约为50%，可预防未接种疫苗儿童中高达72.5%（95%CI 51.6至84.4）的PCV7型IPD，而90%的覆盖率可预防95.2%（95%CI 89.4至97.8）。这项研究的主要局限性包括后续的差异损失、儿童的地理错误分类（仅基于出生时居住地址）和未测量的混淆。医学论文发表-
结论
在这项研究中，我们观察到PCV覆盖率低于先前描述的实质性间接保护——挑战了PCV覆盖率高（即大于90%）的假设需要。了解 PCV 覆盖率和间接保护之间的关联是一个优先事项，因为控制疫苗型肺炎球菌病是减少 PCV 剂量（从 3 到 2）的先决条件。减少剂量计划有可能大幅降低计划成本，同时保持疫苗的影响。
作者摘要
为什么会进行这项研究？
· 肺炎球菌结合疫苗（PCV）通过直接和间接（羊群）效应减轻接种者和未接种疫苗人群的肺炎球菌疾病负担。
· 疫苗的间接影响是疫苗总体影响的一个重要组成部分，有助于疫苗的成本效益，但对哪些因素有助于保护羊群，包括疫苗接种范围知之甚少。
· 在这项研究中，我们考察了澳大利亚不同人群中的 PCV 覆盖率和间接影响之间的关联。
研究人员做了什么和发现什么？
· 我们利用来自澳大利亚两个州的130万儿童的大型数据集，量化了小地理单元内的PCV覆盖率与肺炎球菌病的间接防护之间的关系。我们还对太小而不能完全接种疫苗的婴儿、城市、农村和土著人口进行了类似的分析。医学论文发表-
· PCV覆盖率与疫苗类型导致的严重侵入性疾病的发病率和接种不足儿童的肺炎住院率之间存在着强烈的反向关系，即，由于间接影响，覆盖面较高，疾病减少幅度更大。我们还发现，在相对较低的 PCV 覆盖率水平上，有显著的间接影响。我们估计，5 岁以下儿童 7valent PCV （PCV7） 的覆盖率分别为 50% 和 90%，这几乎阻止了四分之三（72.5%、95% 的信心区间 [CI] 5 1.6 至 84.4） 和几乎所有 （95.2%， 95% CI 89.4 至 97.8） 的 PCV7 型严重侵入性疾病，对于肺炎，我们估计50%和90%的覆盖率足以预防三分之一（33.3%，95%CI 27.3至38.8）和大约一半（51.7%，95%CI 43.7至58.6）的全因肺炎住院治疗的接种不足儿童。
· 这些趋势对4个月以下的儿童、城市、农村和土著人口类似，尽管这些影响对农村和土著人口的影响较小。随着 PCV13 覆盖率的提高，未接种疫苗儿童中 PCV13 型 IPD 的发病率也呈下降趋势。
这些发现意味着什么？
· 我们的结果挑战了现有的假设，即需要高 PCV 覆盖才能实现实质性的间接保护。
· 了解间接影响的决定因素尤其紧迫，因为控制疫苗型肺炎球菌病的国家考虑使用减少PCV剂量（从3剂减少到2剂）。减少剂量计划有可能显著降低计划成本，同时保持疫苗的影响，提供间接保护实现和保存。
引文：陈 J， 吉丁 Hf， 布莱斯 Cc， 法西玛 P， 贾亚辛赫 S， 麦金太尔 Pb 等 （2021） 肺炎球菌结合疫苗覆盖率和间接保护， 防止侵入性肺炎球菌病和肺炎住院在澳大利亚： 观察性研究。PLoS Med 18 （8）： e1003733.https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733
学术编辑：米尔贾姆·克雷茨奇马尔，荷兰梅迪施中心大学
收到：2020年11月23日：接受：2021年7月13日：已发布：2021年8月3日
版权所有：?2021陈等人。这是一个开放访问文章，根据《知识共享归属许可证》的条款分发，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到记分。
数据可用性：用于此分析的数据的保管人是新南威尔士州健康记录链接中心（https://www.cherel.org.au/）和西澳大利亚州数据联动中心（https://www.datalinkage-wa.org.au/）。有兴趣的研究人员可能会在这些网站申请数据访问。
资金：这项研究由人口健康研究网络概念证明项目、联邦政府合作研究基础设施战略和教育投资基金超级科学倡议以及澳大利亚国家卫生和医学研究理事会（项目赠款GNT1082342，首席研究员HFG）资助。HFG、建行、HCM和FMR由澳大利亚国家健康和医学研究理事会（NHMRC）研究金资助。具体来说，FMR的资金来自NHMRC将研究转化为实践（TRIP）研究金和调查员赠款。JC 由澳大利亚研究培训计划奖学金资助。HCM 还得到了电信儿童研究所新兴研究领导者奖学金的进一步支持。资助者在研究设计、数据收集和分析、出版决定或编写手稿方面没有作用。
竞争利益：我读过该杂志的政策，本手稿的作者有以下相互竞争的兴趣：KM是世卫组织肺炎球菌疫苗SAGE工作组的成员。CDN 是接受辉瑞公司资助的提交工作以外的研究的调查员。其他作者宣称不存在相互竞争的利益。
缩写：AIRR，调整后的发病率比率：澳大利亚ARIA、无障碍或远程指数;CI，信心区间：DAG，定向循环图：IPD，侵入性肺炎球菌病;IRSAD，相对社会经济优势和劣势指数：PCV、肺炎球菌结合疫苗;PCV7，7英勇的五氯苯酚：PPV23，23型肺炎球菌多糖疫苗：SLA，统计局部地区;VT，疫苗型医学论文发表-
介绍
肺炎链球菌（肺炎球菌）引起的感染是导致全球儿童发病率和死亡率的主要原因[1]。肺炎球菌结合疫苗（PCV）通过直接保护接种者和间接保护接种者和未接种疫苗的个人[2]，成功地减少了肺炎球菌病。在将PCV引入儿童免疫计划之后，包括澳大利亚在内的许多高收入国家都注意到，由于VT肺炎球菌（3-5）的传播减少，疫苗型侵入性肺炎球菌病（IPD）几乎被消灭，其影响超出了目标年龄组。
13价PCV（前13，辉瑞）和10价PCV（Synflorix，葛兰素史克）价格昂贵，婴儿免疫计划由于多种疫苗而变得越来越拥挤。因此，PCV 时间表只包括 2 剂量，而不是 3 或 4 剂量，一旦 VTs 已得到控制，是一个有吸引力的政策选项[6]。2020年，联合王国成为第一个在儿童疫苗接种方案中对13个英勇的PCV（PCV13）实施2剂量（1 +1）时间表的国家[7]。但是，没有证据支持在疫苗覆盖率低或异质性设置中使用 1 + 1 时间表。
从概念上讲，疫苗接种方案的人口水平间接影响是通过主要负责传播的年龄组（8，9）的充分疫苗接种覆盖率来实现的。有了充分的间接影响，就可以几乎消除VT传播和疾病。VT 疾病的几乎消除主要发生在迅速达到极高覆盖率的环境中：因此，人们通常认为，实现消除需要高 PCV 覆盖率，但对此的证据有限[10]。覆盖率较低的设置往往缺乏证明疫苗间接影响所需的疾病监测。因此，尚不清楚近一半的引入 PCV 的国家是否可能消除 VT，这些国家的 PCV 覆盖率低于 90%[11]。迄今为止，大多数评估 PCV 间接影响的研究都使用了聚合数据和生态研究设计，如前后或时间系列分析。很少有人将 PCV 覆盖范围纳入分析。
澳大利亚是一个地理上多样化的环境，人口稠密，农村地区人口稀少。在澳大利亚境内，土著和托雷斯海峡岛民儿童（从今以后称为土著儿童）在一系列传染病（包括肺炎球菌病）的发病率显著上升，这可能与社会不利地位的较高水平有关[12、13]。在PCV引入前，来自澳大利亚中部的土著儿童的IPD比率是世界上最高的[14]。
2001年6月，为2岁、4岁和6个月的高危儿童，包括土著儿童和有特定医疗条件的儿童，引进了7英勇的PCV（PCV7）。在12个月时，有医疗风险的儿童在12个月时接受第四剂PCV7，在5岁时接受23种丙型肺炎球菌多糖疫苗（PPV23），而高发地区的土著儿童在18至24个月大时接受PPV23。2005年1月，一个3剂量的PCV计划（2个月、4个月和6个月）开始普及，为2岁以下儿童提供追赶剂量。2011年7月，PCV13取代了PCV7，为12至35个月[15]儿童提供了补充剂量的PCV13。对于高发病率管辖区的土著儿童，第四剂PCV13在18至23个月时取代了PPV23疫苗。
使用相同的大型链接免疫和住院数据集， 澳大利亚以前曾报告过对2岁以下儿童实行PCV后间接保护，未接种疫苗的土著儿童（减少12%;95%信心间隔[CI]3至25）和非土著儿童（减少45%;95%CI 41至49）[16]。
在这项研究中，我们通过研究2个州内小地理单位的PCV覆盖率与未接种疫苗儿童的IPD发病率和住院肺炎的关联，扩展了这一分析，当时覆盖范围正在迅速变化。我们的研究提供了一个独特的机会来评估在缺乏助推剂剂量的情况下对肺炎球菌病的间接保护，使这一分析更适用于许多低收入国家，在研究时，3 + 0时间表主要用于[17]。
方法
研究设计
我们的研究设计是一个回顾性基于人群的群体，使用从2001年至2012年间在新南威尔士州（新南威尔士州）和西澳大利亚州（WA）出生的所有儿童的数据集中得出的5岁以下儿童的子集，总出生群体约为137万[18]。出生记录可能与健康数据（包括疫苗接种登记册、IPD 通知数据和住院数据[18]相关联（使用姓名、出生日期、居住地址和性别）。
链接数据源
疫苗接种情况来自澳大利亚儿童免疫登记册（ACIR），该登记册包括所有在公共资助的医疗保健系统登记的儿童，在12个月[19]之前，澳大利亚约有99%的儿童。IPD 案例，定义为隔离 S.通过培养或从通常无菌的部位检测核酸来检测肺炎，作为基于国家的被动监测系统的一部分[19]。住院数据涵盖所有住院分离（出院、转院和死亡），包括初级诊断和最多 50 （新南威尔士州） 或 20 （WA） 二级诊断（使用澳大利亚版的国际疾病分类 [ICD-AM] 编码系统编码）。从2001年1月起提供IPD数据，从2001年7月起提供住院数据。人口和健康风险因素数据来自州围产期数据收集和出生登记处（S1文件中的表A）[19]。请参阅S1 文件中的图 A，了解研究队列和数据源的流程图。
研究定义
PCV7 型 IPD 由于 PCV7 中的血清类型（即， 血清型 4， 6B， 9V， 14， 18C， 19F 和 23F. PCV13， 非 PCV7 类型 IPD 被定义为 IPD， 由于 PCV13 中的附加 6 血清型， 即血清型 1， 3， 5， 6A， 7F 和 19A.对于全因肺炎，我们在主要或额外的诊断领域使用肺炎相关诊断代码确定所有住院治疗。肺炎球菌或腰椎肺炎住院仅限于编码为肺炎球菌肺炎（J13）或肺结肠肺炎（J18.1）（S1文件中的表B）的住院治疗。根据先前的分析[20]，在先前分离日期后14天内的院内转诊和入院被合并并归类为单一情节。所有结果均对5岁以下儿童进行评估。
我们定义儿童接种PCV疫苗，如果他们收到足够数量的剂量，以发展对疫苗血清型的保护性免疫反应至少14天前的任何研究结果，即2个或更多PCV剂量在不到12个月大，或至少1 PCV剂量在12个月后[21]。否则，病例被归类为接种不足。鉴于在不到12个月大时接受过1剂PCV的儿童可能得到部分保护，我们还完成了敏感性分析，以检查完全未接种疫苗的儿童的间接影响。
统计分析
对于随着时间推的 PCV 覆盖率进行描述性分析，我们计算并绘制了 2001 年至 2012 年 3 月 31 日（3 月 31 日、6 月 30 日、9 月 30 日和 12 月 31 日）5 岁以下儿童的覆盖率。例如，2012年第四季度（12月31日评估）5岁以下儿童的PCV覆盖率将计算在2007年12月31日至2012年12月30日之间出生的儿童。在5岁以下儿童中计算覆盖面，以帮助与先前的研究（22，23）进行比较，因为先前的研究表明，5岁以下儿童接种疫苗是产生间接效应的关键[22，24]。
为了可视化 PCV 覆盖范围内的任何地理异质性，PCV 覆盖范围在统计区域 （SLAs） 内绘制，在 3 个时间点（2005 年 12 月、2009 年 12 月和 2012 年 12 月）对 5 岁以下儿童进行规划。选择这 3 个时间点代表 PCV7 后的早期、PCV7 后后期和 PCV13 早期。SLA 是澳大利亚统计局使用的第二小地理空间单元[25]。在新南威尔士州和西澳大利亚州，分别有199个和155个SLA。人口规模各不相同，从一些农村地区的不到100名儿童到城市地区的大约11 000名5岁以下儿童。不包括5岁以下儿童少于100名的SLA，以便对不同年龄组的PCV覆盖率进行有意义的估计。医学论文发表-
计算了所有儿童和5岁以下未接种疫苗儿童在3个时间段内的IPD和肺炎住院率：有针对性的PCV方案（2001年至2004年）、普遍PCV7方案（2005年至2010年）和普遍PCV13方案（2011年至2012年）。每个儿童的出生时间从出生开始，最早受到审查：死亡、儿童达到5岁或研究期结束时。对于接种不足的群体，当儿童被视为按先前定义接种疫苗时，也对人的时间进行了审查。
为了确定 PCV 覆盖率与对 IPD 和住院肺炎的间接影响（初级分析）之间的关联，我们首先计算了儿童在 5 岁以下接种疫苗不足期间每个疾病结果的发生率。我们将每个儿童未接种疫苗的人的时间分为连续3个月的间隔，并将间隔时间与同一时期其居住地SLA中的PCV覆盖率联系起来。居住地的SLA以母亲在孩子出生时居住为基地。我们使用泊松回归模型，检查了SLA级PCV覆盖率与接种不足儿童疾病发病率之间的关联。我们使用强大的方差估计来解释聚类，通过绘制针对 PCV 覆盖的疾病率日志，为每个人提供多个覆盖估计值并检查线性假设。
与 PCV7 类型 IPD 相关的分析使用了 2001 年 1 月和 2012 年 12 月的全部研究期，而与 PCV13 相关的非 PCV7 型 IPD 分析则限制在 2009 年 1 月起至 PCV13 推出前的 18 个月。由于新南威尔士州在此之前没有住院数据，有关肺炎住院的分析使用了2001年7月起的数据。
潜在混淆变量使用定向循环图 （DAG） 选择优先级，由相关文献告知，并通过专家咨询（S1 文件，第 6 页）进行改进。这些是年龄组、日历年、土著地位、季节、相对社会经济优势和劣势指数 （IRSAD） 分数、澳大利亚 （ARIA） 类别的可访问性或远程指数、出生体重、妊娠年龄、怀孕期间的孕产妇吸烟、以前怀孕的次数以及以前住院的 ICD 代码，这些代码与存在增加 IPD 风险的疾病相关。
我们绘制了5岁以下未接种疫苗儿童在PCV覆盖率每十分之一的预测发病率，占所有个体的钴平衡[26]。我们还计算了PCV7型IPD和全因肺炎住院率的估计人群，每十分之一的PCV覆盖率，定义为通过增加不同年龄组的疫苗覆盖率（27岁）估计可预防的接种不足儿童中的疾病比例。
我们进行了分组分析，检查了PCV7型IPD和所有原因肺炎住院（1）年龄太小而不能接种疫苗的儿童（4个月以下）：（2） 澳大利亚城乡接种不足儿童疫苗：和 （3） 接种不足的土著儿童。我们预计，随着PCV覆盖率和肺炎球菌病之间的关系由肺炎球菌传播的动态调节，这些子组的关联可能会有所不同，而气球菌传播又随人口密度、年龄组、危险因素和家庭结构而异[13，28]。
本研究报告为使用观察常规收集数据 （记录） 指南（S1 记录清单） 进行的研究的 REporting。统计分析是根据一个潜在的数据分析计划进行的（见S1文本）。
道德批准如下：土著健康和医学研究理事会道德委员会（批准 ID： 931/13）、AIHW 道德委员会（批准 ID： EC 2012/4/62）、卫生部人类研究伦理委员会（批准 ID： 1/201 3）、卫生部–WA人类研究伦理委员会（批准ID：2012/75）、新南威尔士州人口和卫生服务研究伦理委员会（批准ID：HREC/13/CIPHS/15）和西澳大利亚州土著健康伦理委员会（批准ID：459）。
结果
研究队列和结果
这批儿童包括2001年1月至2012年12月出生的1，365，893名单身儿童，其中1，223，803人居住在城市地区，106，470人居住在农村地区，66，484人是土著[16，29]。这一组的特征在表1中描述。在5，852，233名5岁以下儿童的随访期间， 已通知 1，427 例 IPD：43.2% 因 PCV7 血清型，28.4% 因 PCV13– 非 PCV7 血清型，17.7% 因非 PCV 血清型，10.7% 缺乏血清型数据。同期，34，757名儿童至少经历了1次肺炎住院治疗，其中799人（2.3%）被编码为肺炎球菌或腰椎肺炎。在1，823，401人的随访期间，儿童未接种任何五氯苯酚（占总人年数的31.2%），其中83%的儿童没有接受过五氯苯酚疫苗。医学论文发表-
表1。按土著地位分列的队列特征，新南威尔士州和西澳大利亚州，2001-2012年。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.t001
侵入性肺炎球菌病（IPD）和肺炎住院的发病率按时期分列
在未接种疫苗的儿童中，所有原因的IPD比率从目标PCV7期间的73.3下降到普遍PCV13期间的每10万人年17.1（表2）。PCV13、非PCV7型IPD的费率在通用PCV7期间上升，而在通用PCV13期间（表2）下降。在普遍的PCV7期间，与所有儿童相比，未接种疫苗的儿童的PCV7型IPD比率更高。在不同年龄组以及土著和非土著儿童之间观察到类似的趋势（S1文件中的表D）。PCV7 和 PCV13 的年费率，非 PCV7 型 IPD，与S1 文件中的表 E 和 F 中的年度 PCV 覆盖率估计一起显示。
表2。2001-2012年，新南威尔士州和西澳大利亚州所有儿童和接种不足儿童*接种期间的IPD比率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.t002
在未接种疫苗的儿童中，全因肺炎的发病率从每10，000人年90.7降至50.3，从定向PCV7到普遍PCV13期（表3）。通过接种期观察到不同年龄组的全因肺炎和肺炎球菌或肺结节肺炎显著减少（S1文件中的表G）。
表3。2001-2012年，所有儿童和未接种疫苗的儿童*、新南威尔士州和西澳大利亚州的肺炎住院率。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.t003
PCV 覆盖范围
在5岁以下儿童中，任何PCV的覆盖率急剧上升至40%，反映2岁以下的追赶计划，然后在未来4年内逐步为老年儿童接种疫苗，到2012年12月达到86%（图1）。
图1。2001-2012年，新南威尔士州和西澳大利亚州5岁以下儿童的PCV和PCV13的季度覆盖率*
*接种疫苗定义为在12个月<或12个月后至少施用1个PCV剂量的2个或2个以上的PCV剂量。PCV、肺炎球菌结合疫苗;PCV13， 13 英勇的 PCV;西澳大利亚州，西澳大利亚州。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.g001
图2和3描绘了在下一年结束时，12至23个月大的儿童在SLA一级的PCV覆盖率的地理异质性：2005年、2009年和2012年，在普遍采用PCV的年份（2005年），异质性最大。SLA 级 PCV 覆盖范围的中位数和四分位数范围按年分列在S1 文件中的表 E 和 F 中。
图 2.SLA 及年份（新南威尔士州，2001-2012 年）对 5 岁以下儿童的任何 PCV 的覆盖率* ;上排：新南威尔士州（州），下排：悉尼（首都）;由于儿童人数少，有色人种被排除在外。
*接种疫苗定义为在12个月<或12个月后至少施用1个PCV剂量的2个或2个以上的PCV剂量。SLA数字边界（ASGC 2006）为此地图从澳大利亚统计局（https://www.abs.gov.au/）CC4.0获得。PCV、肺炎球菌结合疫苗;SLA，统计局部地区。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.g002
图 3.SLA 和年份（西澳大利亚州，2001-2012 年）对 12-23 个月大的儿童的任何 PCV 的覆盖率* ;上排：西澳大利亚州（州），下排：珀斯（首都）;由于儿童人数少，有色人种被排除在外。
*接种疫苗定义为在12个月<或12个月后至少施用1个PCV剂量的2个或2个以上的PCV剂量。SLA数字边界（ASGC 2006）为此地图从澳大利亚统计局（https://www.abs.gov.au/）CC4.0获得。PCV、肺炎球菌结合疫苗;SLA，统计局部地区。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.g003
PCV覆盖率和疫苗型IPD的间接保护
图4显示了5岁以下未接种疫苗儿童的PCV覆盖率与PCV7型IPD发病率之间的关联。在S1文件中的表H中提供了IPD病例的数量和可在不同级别的PCV覆盖率进行分析的接种不足人员时间。
图4。2001-2012年，在5岁以下未接种疫苗的儿童中，VT IPD发病率估计为*和95%的SIS（蓝色阴影），每十分之一分贝的PCV覆盖率为5岁以下儿童。
*PCV13，非PCV7型IPD的发生率估计只有60%，因为几乎没有可用的数据点。CI，信心区间：IPD，侵入性肺炎球菌病;PCV、肺炎球菌结合疫苗;PCV7，7英勇的五氯苯酚：PCV13， 13 英勇的 PCV;VT，疫苗型。医学论文发表-
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.g004
0至59个月儿童PCV覆盖率每增加一个百分点，5岁以下未接种疫苗儿童PCV7型IPD的调整发病率下降3.3%（95%CI 2?5至4?2，<0.001）。PCV7型IPD的急剧下降发生在0至59个月大的儿童（图4）之间。
表4。5岁以下未接种疫苗儿童PCV7型IPD的粗暴和调整发病率比率，PCV覆盖率增加百分比*?在5岁以下儿童中，新南威尔士州和西澳大利亚州，2009-2012年。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.t004
此外，随着PCV13覆盖率的提高，未接种疫苗儿童的PCV13型IPD发病率也有所下降：然而，CI越过了空值（调整后的发病率比率[aIRR]0.989;95%CI 0.971至1.007：p = 0.241） （图 4和表 4）。
对4个月以下儿童、城市地区儿童、农村儿童和土著儿童进行分组分析，显示出类似的趋势，尽管土著和农村分组分析的CIs范围很广，因为样本量很小（见S1文件中的图5和表一）。对完全未接种疫苗的儿童的敏感性分析也得出了类似的结果（S1文件中的表J和K）。
图 5.2001-2012年，在5岁以下（城市、农村和土著）3个未接种疫苗儿童的3个分组中，VT IPD发病率的估计比率*和95%的CIs（蓝色阴影），每十分之一的PCV覆盖率，新南威尔士州和西澳大利亚州。
CI，信心区间：IPD，侵入性肺炎球菌病;PCV、肺炎球菌结合疫苗;PCV7，7英勇的五氯苯酚：VT，疫苗型。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.g005
表5显示了PCV7型IPD在5岁以下未接种疫苗的儿童中，PCV7型IPD的估计可预防分数，因为PCV覆盖率每增加一分贝。据估计，为一半5岁以下儿童接种疫苗可预防81.4%（95%CI 71.2至88.0）的PCV7型IPD，而90%的覆盖率可预防95.2%（95%CI 89.4至97.8）。
表5。2001-2012年，在5岁以下未接种疫苗的儿童中，PCV7型IPD的可预防比例为PCV7型，其覆盖率为五分之一，新南威尔士州和西澳大利亚州为1分。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.t005
PCV覆盖和肺炎住院的间接防护
同样，在未接种疫苗的儿童中，PCV覆盖率与全因肺炎、肺炎球菌或腰椎肺炎住院的发病率之间也存在着反向关联（图6和表6）。不同程度的 PCV 覆盖率的肺炎住院和接种不足人数在S1 文件表 L 中提供。5岁以下儿童PCV覆盖率每增加一个百分点，经调整的肺炎球菌或腰椎肺炎住院发病率下降约1.5%（95%CI 0.7至2.6：p = 0.001） （表 6）。0至59个月儿童PCV覆盖率每增加一个百分点，调整后的全因肺炎住院发病率下降约0.9%（95%CI 0.6至1.0：p < 0.001） （表 6）.
图6。2001-2012年，在PCV覆盖率的每一分贝，新南威尔士和南澳大利亚，肺炎住院率估计为95%，未接种疫苗的儿童中，CIs（蓝色阴影）为95%。
CI，信心区间：PCV，肺炎球菌结合疫苗。医学论文发表-
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.g006
表6。5岁以下未接种疫苗儿童肺炎住院率的粗略和调整率，PCV覆盖率增加百分之百*?在5岁以下儿童中，新南威尔士州和西澳大利亚州，2009-2012年。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.t006
城市地区儿童、农村儿童和土著儿童全因肺炎住院的分组分析也显示出类似的趋势，不过，土著和农村分组分析的 CIs 范围很广，因为这些子组的病例和个体较少（S1 文件中的表 M）。
表7显示，在5岁以下未接种疫苗的儿童中，PCV覆盖率每增加一分贝，可预防的全因肺炎住院率。我们估计，为50%5岁以下儿童接种疫苗可预防5岁以下儿童33.3%（95%CI 27.3至38.8）的全因肺炎住院治疗，而接种90%的儿童可预防51.7%（95%CI 43.7至58.6）。
表7。2001-2012年，在5岁以下未接种疫苗的儿童中，可预防的全因肺炎住院率在五分之一的五氯苯酚覆盖率，新南威尔士州和西澳大利亚州。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.t007
讨论
我们新颖的分析结果表明，在澳大利亚，要使儿童获得间接保护，防止出现IPD和肺炎住院，需要相对较低的覆盖率。这些结果挑战了先前的理解，即实质性间接保护需要高覆盖率。与以前的研究一致，我们的估计表明 PCV 覆盖率与 VT IPD[30]的间接影响之间存在反向关系。对 PCV 影响研究的元分析报告 IPD 减少 0.5%（可信区间 95% 0.2% 至 1.1%）儿童和成人中儿童疫苗覆盖率每增加一个百分点，就占国家一级的混淆者[31]。然而，与以往的肺炎球菌运输研究（报告具有统计学意义的间接影响为58%至75%的覆盖率）相比，我们估计PCV覆盖率较低（22、23、32）的间接影响很大。虽然没有直接可比性，但预计 PCV 对疾病的间接影响将反映对运输的间接影响，因为这些影响是由运输减少[24]来调解的。结果的变化可能是由于分析方法的差异。与 Hammitt 及其同事（32）进行的年度运输调查相比，我们每季度进行一次分析，使我们能够以较低的覆盖率检测间接影响。Grant 及其同事将间接影响定义为 VT 运输流行率的统计显著降低，这一衡量标准取决于效果大小和样本大小[23]。虽然拉夫林及其同事选择将间接影响定义为 VT 车厢（22]下降 50% 。通过模拟关联，我们能够以不同的覆盖率量化估计的间接影响程度，从而促进未来不同样本大小和方法的研究之间的比较。PCV覆盖率与研究之间间接影响之间的差异也可能是由于所研究的疫苗类型（即PCV7、PCV10或PCV13）或上下文的差异。
重要的是，我们在农村人口和土著人口中发现了类似的趋势，尽管这些影响较小，信心间隔较大，这可能反映了可供分析的样本量较小。这些发现很重要，因为它们反映了不同环境中的估计间接影响，具有不同的社会混合模式，因此也反映了肺炎球菌疾病传播模式。由于土著儿童已知肺炎球菌病风险很高，在零覆盖率下，PCV7型疾病的模拟发病率低于预期。这可能是由于2001年较早地为土著儿童引进了PCV，这意味着在我们研究的观察期开始时，接种不足的土著儿童已经受益于某种程度的间接影响。在疫苗引进之前没有足够的基线数据，我们的分析可能低估了土著儿童的间接影响程度。鉴于土著儿童占我们农村群体的17.3%，在土著儿童中较早地引入PCV也可能影响我们对农村环境间接影响的估计。然而，与城市环境[33]相比，低基线疾病率也可能归因于人口较少的农村人口，社会混合较少。先前关于PCV直接影响的研究发现，这种疫苗在土著儿童和农村地区儿童中同样有效，这表明我们的结果并不是由于这些群体的疫苗有效性降低。4个月以下儿童间接影响的证据，虽然在统计学上没有显著意义，但同样需要注意，因为这些儿童年龄太小，不能在整个时期内完全接种疫苗，而其他年龄组的疫苗资格和覆盖率则有所变化。
我们的分析亦显示，加强预防肺炎住院的间接防护，与PCV覆盖率上升有关。肺炎比IPD承担更大的疾病负担，是PCV计划疫苗成本效益的关键决定因素。我们的发现与先前使用相同数据集的分析一致，该数据集发现，在澳大利亚引入 PCV7 后 2 年的儿童中，< 2 岁和 2 至 4 岁儿童的全因肺炎住院率分别降低了 38% 和28% [34]。据报道，巴西的PCV吸收和肺炎住院治疗也有类似的关系[30]。虽然我们的分析，占肺炎的个别风险因素，它没有考虑到时间趋势，包括入院做法或肺炎流行病学的变化，这可能解释在此期间肺炎的整体下降。这或许可以解释一个出人意料的估计，即在未接种疫苗的儿童中，超过50%的全因肺炎是可以预防的，在5岁以下儿童中，PCV覆盖率为90%。
我们的分析没有确定消除 PCV7 类型的 IPD 的明确阈值 - PCV7 类型中的 5% 的覆盖率保持在 90%。同样，先前对澳大利亚 PCV 对 IPD 的长期影响的研究报告，在疫苗引入 8 年后，< 2 岁和 2 至 4 岁儿童的 VT IPD 减少了 98%和 96%。我们的研究结果可能反映了疫苗或时间表的内在局限性，或PCV后引入监测期不足，无法看到疫苗的全面影响：或者，在达到特定 PCV 覆盖范围[8]后，在观察间接保护的全部效果方面可能会滞后，而此模型中没有考虑到这一点。
虽然我们对 PCV7 型 IPD 的分析显示疾病急剧下降，尤其是 PCV 覆盖率高达 50%，但我们观察到 PCV 覆盖率与 PCV13 型 IPD 和全因肺炎住院之间的关联性更平坦。这些结果与先前的研究表明，较高的覆盖率（58%至75%） 是一致的使用 PCV10 和 PCV13 进行实质性间接影响需要。这可以解释为以前的研究表明，疫苗对PCV13[35，36]中额外血清型的疗效较低。然而，我们的 PCV13 估计存在高度不确定性，因为我们在 PCV13 引入后（1.5 年）的数据有限，而且存在少量 PCV13 非 PCV7 类型的 IPD 案例。在研究期结束时，5岁以下儿童的PCV13覆盖率仅为32.1%。因此，我们的分析无法捕捉到 PCV13 的全部间接影响，随着时间的推移，这种影响可能会增加。与 IPD[37]相比，估计间接疫苗对全因肺炎住院的影响较小，可能是由于结果的非特异性以及/或疫苗对引起肺炎的不同血清型的疗效差异。
能够以人口为基础的大量链接数据集，并以精细的空间和时间分辨率进行分析，能够准确评估澳大利亚的间接影响：然而，有一些限制。虽然我们的同组估计占活产的97.5%，但它不包括移民到2个州的儿童或从未在出生时登记的儿童。居住地的 SLA 基于孩子出生时居住的母亲的 SLA，如果家庭或儿童搬家，我们没有关于居住 SLA 的最新数据。我们承认，SLA 不会完美地捕捉社区互动的边界，在社区中衡量间接保护。与所有观察性研究一样，因果关系不能保证。然而，我们观察到PCV的"剂量效应"——每次十进制的覆盖率增加，肺炎球菌病都会减少，而且，除了父母吸烟之外，测量的混血儿的患病率随着时间推低变化甚微。我们对接种不足儿童的定义包括接受1剂12个月以下疫苗的儿童，他们可能受益于某种直接保护：然而，大多数接种不足的人的时间是在没有剂量的儿童（83%），和敏感性分析完全未接种疫苗的儿童产生类似的结果[38，39]。我们认为疫苗接种状态分类错误的风险很低，因为疫苗接种状态是使用免疫登记表确定的，而以前已证明该登记册低估了不到 5%[40]的覆盖率。最后，这项研究的一个重要限制是，在州际（缺少结果数据）或海外（缺少疫苗接种和结果数据）的儿童中，可能会有损失跟进。从2001年至2012年，新南威尔士州每年5岁以下儿童的州际移民人数从1.6%到2.2%不等，西澳大利亚州为1.4%至2.1%。2004年至2012年的数据表明，海外移民并不常见，从0.9%到1.2%[42]不等。由于我们的分析针对的是5岁以下的儿童，我们估计后续时间的累计未发现损失不到15%——符合对群体的建议[43]。此外，我们预计接种疫苗和接种不足的儿童之间或随着疫苗覆盖率的上升，不会出现差异损失，因为移徙模式保持不变。医学论文发表-
我们的成果支持继续努力增加疫苗覆盖率，以最大限度地提高澳大利亚的间接保护，免受PCV的伤害。在我们的研究中，PCV7型IPD继续下降，因为5岁以下儿童的覆盖率增加，这表明，5岁以下儿童的补种疫苗接种对于最大限度地提高间接影响可能很重要——与先前的研究[44]一致。间接保护很重要，因为它构成总体影响的一个重要组成部分，提高疫苗的成本效益，保护年龄太小而不能接种疫苗的婴儿和成人。虽然我们的研究不包括对成人疾病的间接影响，但先前的研究表明，在低传播环境中，儿童的间接影响实际上转化为成人的间接影响，因为儿童是肺炎球菌传播的主要驱动因素[45，46]。
了解实现间接保护所需的覆盖范围，对于减少剂量（1 + 1）时间表[6]的可能性具有相当大的全球兴趣，因为该计划的成功依赖于对未获得足够剂量以实施个人水平保护的婴儿持续生成间接保护[6]。我们的发现表明，较低的疫苗覆盖率可能仍然能够产生相当大的间接影响，因此，尽管PCV覆盖率较低，但1+1的时间表可能适合。此外，我们发现证据表明，这些趋势在一系列子组中是相似的。然而，我们的发现不能直接推断到其他设置，因为间接保护程度高度依赖于影响肺炎球菌传播的局部因素[28]。其他研究表明，与使用助推剂剂量的国家（如英国（2 +1时间表）和美国（3 +1时间表）[17，47]相比，在澳大利亚引入使用3 +0的时间表后，直接和间接影响低于预期。因此，澳大利亚在 2018 年实施了从 3 + 0 到 2 + 1 的转换。需要超越本分析中可用的时间框架进行进一步研究，以记录 PCV13 引入的长期影响以及澳大利亚间接影响的时间表变化。还需要使用一致和稳健的方法进行进一步研究，以了解 PCV 覆盖范围与一系列设置（特别是在高传输设置）中的间接保护之间的关系。这将有助于理解 PCV 覆盖率作为替代指标的作用，以确定在疾病监测不足的环境中是否存在间接影响。
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The RECORD statement—checklist of items, extended from the STROBE statement, which should be reported in observational studies using routinely collected health data.
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S1记录清单。记录声明——项目清单，从STROBE语句中扩展，应使用常规收集的健康数据在观察性研究中报告。
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研究队列的图 A. 流程图，包括数据源。图 B. 定向循环图。IPD，侵入性肺炎球菌病;LBW，出生体重低;不。兄弟姐妹，兄弟姐妹的数量;PCV 状态、肺炎球菌结合疫苗接种状态;SLA PCV覆盖率、肺炎球菌结合疫苗覆盖在统计局部地区。表A. 研究性同位精的描述。表B. 第10次修订《澳大利亚国际疾病分类修订法》（ICD-10-AM），用于肺炎住院分类。表D. 2001-2013年，新南威尔士州和西澳大利亚州所有儿童和接种不足儿童接种期年龄组和土著地位的侵入性肺炎球菌病（IPD）比率。表E. 2005-2012年，新南威尔士州和西澳大利亚州，所有儿童和未接种疫苗的儿童以及5岁以下儿童的肺炎球菌年疫苗覆盖率（PCV）和7英勇PCV型侵入性肺炎球菌病（IPD）的发病率。表 F. 2005-2012年，所有儿童和未接种疫苗的儿童以及5岁以下儿童、新南威尔士州和西澳大利亚州，每年13英勇肺炎球菌结合疫苗覆盖率（PCV13）和PCV13、非PCV7型侵入性肺炎球菌病（IPD）的比率。表 G. 2001-2013年，新南威尔士州和西澳大利亚州，所有儿童和未接种疫苗的儿童按接种期、年龄组和土著身份住院的肺炎年发病率。表 H. 按肺炎球菌结合疫苗 （PCV） 覆盖水平计算，未接种疫苗的儿童的侵入性肺炎球菌病 （IPD） 的粗率，按其统计当地居住区、新南威尔士州和西澳大利亚州（2001-2012 年）的覆盖率计算。表一、 不同亚群中7英勇肺炎球菌结合疫苗类型（PCV7型）侵入性肺炎球菌病（IPD）的粗体和调整*发病率比率，按百分比增加肺炎球菌结合疫苗（PCV）覆盖率?在5岁以下儿童中，新南威尔士州和西澳大利亚州，2009-2012年。表 J. 5 岁以下未接种疫苗的儿童中 7 英勇肺炎球菌结合疫苗型 （PCV7 型） 侵入性肺炎球菌病 （IPD） 的粗制滥造和调整* 发病率， 2009-2012年，新南威尔士州和西澳大利亚州5岁以下儿童肺炎球菌结合疫苗（PCV）覆盖率增加百分之一?。表K. 2001-2012年，在肺炎球菌结合疫苗（PCV）覆盖率的十进制下，未接种疫苗的5岁以下儿童可预防的PCV7型IPD的可预防分数。表 L. 2001-2012-2012 13 年，未接种疫苗的儿童按肺炎球菌结合疫苗 （PCV） 覆盖水平在其统计当地居住区、新南威尔士州和西澳大利亚州住院率。表 M. 不同亚群所有原因肺炎的粗和调整*发病率比率，肺炎球菌结合疫苗 （PCV） 覆盖率增加百分比? 5 岁以下儿童、新南威尔士州和西澳大利亚州，2001-2012 年。
https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003733.s003医学论文发表-
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确认
我们感谢人口健康研究网络（PHRN）、参与PHRN数据联动和基础设施节点的工作人员（西澳大利亚州数据联动处、新南威尔士州卫生记录联系中心和澳大利亚卫生福利研究所）、西澳大利亚州和联邦卫生部以及新南威尔士州卫生部提供咨询意见和数据，以及土著和托雷斯海峡岛民社区和土著免疫参考小组的成员，他们为这一研究项目作出了贡献。
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