医学论文发表-桥接细胞尺度模拟和放射图像，解释短时间的肿瘤内氧波动
· 杰西卡·金斯利
· 詹姆斯·科斯特洛
· 纳塔拉詹·拉古南德
· 卡塔日娜·雷尼亚克发布时间： 2021年7月26日
抽象
放射图像提供了一种以纵向和微创的方式监测肿瘤发展及其对治疗的反应的方法。然而，它们在宏观尺度上（每个音素的平均值）运作，无法捕捉微观尺度（细胞水平）现象。然而，为了研究组织氧化频繁快速波动的原因，需要模拟单个细胞行为的模型。在这里，我们提供了放射性图像记录的平均数据值与相应组织的细胞和血管结构之间的链接。使用基于混合制剂的建模，我们生成了一组能够复制放射性图像中观察到的氧合水平的组织形态。然后，我们在硅组织中使用这些来研究氧气波动是否可以通过血管氧气供应的变化或细胞吸氧的调制来解释。我们的研究表明，氧气供应的血管内变化再现了所有考虑感兴趣的区域组织氧化的观察到的波动。然而，在生物学上可行的方式，细胞吸收氧气的改变无法重现更大的波动。此外，我们开发一个程序来识别合理的组织形态学的给定时间系列的平均数据从放射学图像。在未来的应用中，这种方法可用于生成一组可与放射学图像相媲美的组织，并模拟肿瘤对组织规模水平上各种抗癌治疗的反应。
作者摘要
低氧水平，称为缺氧，在许多实体肿瘤中是可观察到的。它们与对化疗、无线电和免疫疗法具有抗药性的更具侵略性的恶性细胞有关。最近开发的成像技术提供了一种测量频繁的短期氧气波动幅度的方法，但它们在宏观范围的声素水平上工作。为了研究细胞水平上氧气快速波动的可能原因，我们开发了一个基于混合剂的数学模型。我们测试了两种不同的机制，它们可能是导致这些循环效应对组织氧合的影响：血管内氧气流入的时间变化和细胞吸氧的调制。此外，我们开发了一个程序，从从放射性图像收集的数据中识别合理的组织形态。这可以为微尺度模拟与单个细胞之间的桥梁，以及包含平均值的纵向医疗图像。在未来的应用中，这种方法可用于生成一组与放射学图像相容的组织，并模拟肿瘤对细胞尺度水平上各种抗癌治疗的反应。
引文：金斯利 JL， 科斯特洛 JR， 拉古南德 N， 雷尼亚克 KA （2021） 桥接细胞规模模拟和放射图像，以解释短时间的肿瘤内氧波动。PLoS 计算生物 17 （7）： e1009206.https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009206医学论文发表-
编辑：菲利普·梅尼，牛津，英国
收到：2021年3月4日：接受：2021年6月22日：已发布：2021年7月26日
版权所有：2021年?金斯利等人。这是一个开放访问文章，根据《知识共享归属许可证》的条款分发，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到记分。
数据可用性：计算代码存放在 GitHub： https://github.com/rejniaklab/MultiCell-O2-fluctuations。
资金：这项工作部分得到了美国国家卫生研究院的U01-CA202229物理科学肿瘤学项目（PS-OP）赠款的支持， 国家癌症研究所（对KR）、莫菲特放射学试点项目赠款（致JC）以及H.李莫菲特癌症中心和研究所共享资源，根据国家卫生研究院（莫菲特IRAT核心，到NR）的P30-CA076292赠款，国家癌症研究所指定的综合癌症中心。资助者在研究设计、数据收集和分析、出版决定或编写手稿方面没有作用。
竞争利益：作者宣称不存在相互竞争的利益。
介绍
肿瘤组织含有不同水平的氧气区域，包括氧合良好的区域（诺莫夏）和缺氧（缺氧）减少的区域。由于肿瘤细胞和曲折肿瘤血管的迅速增殖，可能导致一些肿瘤细胞与最近的血管之间的距离增加，从而产生缺氧区域。这反过来又导致氧气梯度和扩散限制缺氧的出现，通常距离血管120-180微米[1]。这种慢性缺氧，有氧局部压力（pO）2）低于10毫米汞，可能会持续很长时间，通常超过24小时[2，3]。然而，由于异常肿瘤血管中的不规则血流或小血管关闭，也可能导致缺氧区域。这些现象导致输液限制缺氧，可观察到更短的时间，通常几分钟到几个小时，当血液流动恢复[2，3]时可以逆转。几项研究已经证明，红细胞通量存在20-30分钟长的周期，变化为2-5倍，导致pO周期性变化2在肿瘤组织内[3-5]。然而，在Murine实验中也观察到肿瘤在组织内的氧气水平波动非常快，有时甚至相当大（超过5倍）。特别是电子参数共振（EPR）成像表明，pO的肿瘤内波动2在短短的3分钟[6，7]期间内，其震级可高达30毫米汞下。
EPR成像是一种光谱技术，可以检测呈现未修复电子的分子。然而，可行的组织含有足够数量的激进物种，因此EPR需要注入一个参数探针，以实现pO的可视化2[8].其中一个这样的探针，即三叶草甲基（TAM）基，在血管内注射，作为绘制和量化组织pO的示踪剂2在活的动物[6，7]。由于 TAM 和 O 之间的碰撞2分子，TAM光谱线宽度与pO成正比地扩大2可以通过EPR扫描仪检测到。随后的氧气图像重建提供了 pO 的定量地图2在组织内分布[9]。典型的EPR沃克塞尔的分辨率为1毫米3，平均pO2每个音量体积的声素值以 2D 氧合图的形式收集（比较图 2 在[6]）。EPR 氧合图显示 xy 平面的空间变化，但无法捕获第三维度的变化。
此成像技术用于记录肿瘤内 pO2大小为 1，200 mm 的鳞状细胞癌 VII （SCCVII） 的波动3显示在图2的[6]。在这个实验中，根据T2加权磁共振成像（MRI）肿瘤的解剖图像选择了四个感兴趣的区域（1000万像素）。EPR成像用于记录 pO2与 MRI 图像和 pO 平均值共同注册的地图2每个投资回报率每3分钟记录24分钟。pO2地图对应于最后一组数据集（28 分钟）。所选的四个投资回报率的特点是pO的初始水平不同2，从一个非常良好的氧化区域#1到严重缺氧的区域#4。区域#1和#2显示出pO的重大变化2在实验期间（超过10倍），而区域#3和#4显示更均匀的pO水平2在整个实验中由于 EPR 成像以毫米（宏观尺度）的分辨率运行，因此无法确定哪些生物机制是造成如此快速和相对较大的（超过 5 倍）氧波动的原因。要解决此问题，需要在蜂窝级（微尺度）上建模。
在这些实验数据的推动下，我们使用基于混合剂的多细胞-LF（无多细胞格子[10，11]）模型来测试可能负责组织氧合循环效应的机制。一般来说，组织内血液传播化合物（氧气、营养物质、药物等）的分布取决于进入组织（血管供应）的化合物的本地化和数量、离开组织的化合物的数量和本地化（细胞吸收）以及复合间质传输。我们在这里只考虑前两种机制。由于实验是在很短的时间内（30分钟）进行的，预计氧气输送不会有重大改变。这种修改只能由于细胞或血管的数量或本地化的变化，或者细胞外基质组成发生变化而产生。在半小时内，没有治疗干预（如放射治疗或手术），没有细胞数量的变化（没有增殖，没有死亡），在血管（没有血管生成，没有血管崩溃，由于肿瘤生长），也没有在ECM结构（没有ECM生产由频闪细胞）预期。此外，在上述实验中，记录了 EPR 特定示踪器 （TAM） 的水平，但每个投资回报率内未观察到示踪器水平或分布的可检测变化（将图 2 与[6]进行比较）。这也表明，观测到的氧气波动与间歇性运输的变化无关。因此，我们测试了血管供氧或细胞吸氧的修饰是否有助于组织氧化的观察变化。
论文的其余部分如下。数学模型在第2节中描述，用于设计肿瘤组织集合（第3.1节），其数值稳定氧分布（第3.2节）。接下来，对于四个与平均pO匹配的组织2值在每个实验投资回报率（第3.3节），我们确定最佳的氧气血管流入率或氧气细胞吸收率，以适应实验观察到的波动在pO2 (第3.4节）。然后，这些最佳时间表应用于具有初始 pO的西利科组织中的较大样本2接近实验数据的值，以评估时间表的稳健性和可重复性（第 3.5 节）。最后，我们讨论我们的发现对肿瘤发展和未来应用的影响（第4节）。
方法–数学模型
对于这项研究，我们考虑一个面积为1毫米的二维组织贴片2对应于典型的 EPR 成像 voxel 的横截面和 EPR 氧图中的单个元素[12，13]。组织形态和新陈代谢采用多细胞-LF模型建模，该模型结合了离格的单个血管和细胞（肿瘤和频闪）与氧气动力学的连续描述。我们模拟的一个典型示例显示在图 1 中。组织内的具体氧气分布取决于三个因素：单个血管提供的氧气量、肿瘤和频闪细胞吸收的氧气量以及所有细胞和血管的空间定位。由于这种外流平衡，可能会出现不规则的氧气分布模式。医学论文发表-
图1。肿瘤组织微环境的数学模型。
A.模拟氧气分布的轮廓图。配色方案与用于 EPR 成像的氧气部分压力（青色：低 pO）相对应2;白色：高pO2).B.肿瘤血管（红圈）、肿瘤细胞（紫色圆圈）和频闪细胞（粉红色圆圈）在同一计算域内的位置：这是用来定义组织细胞和血管。配色方案与组学图像中的典型颜色相对应。C.四分之一的计算域的放大显示所有模型组件在一起：血管，肿瘤和频闪细胞，和氧气分布。所有变量均为尺寸（长度为μm，氧部分压力为mmHg，如表1所示）。
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组织设计
最初，肿瘤细胞、频闪细胞和血管的位置在组织范围内随机选择。为了确保细胞不相互重叠和与血管重叠，排斥力应用于所有细胞。让X 我和X j表示半径R的两个离散元素（肿瘤细胞、频闪细胞或血管）的坐标我和Rj分别。对元素 X起作用的令人厌恶的胡克安刚度力
我由：
对于包含 N的组织V坐标的容器， NT坐标的肿瘤细胞，和NS坐标的频闪细胞，对肿瘤细胞起作用和在频闪细胞上作用的排斥力结合了附近所有肿瘤细胞、频闪细胞和血管的贡献，并由以下方程给出：
为了解决重叠的情况，肿瘤和频闪细胞在过度加盖的弹簧方程后重新定位，其中ν是周围介质的粘度：
我们反复将这些方程应用于所有重叠的肿瘤和频闪细胞，直到达到平衡，其中（S1文本中的图A）。这些容器不受迁移影响，我们允许这些容器与其他血管重叠，以表示组织组织组织样本中观察到的不同血管形状，这些血管形状是从组织切片的角度产生的。此算法仅在初始阶段用于创建组织，因此所有排斥力都使用相同的弹簧刚度。一旦所有细胞的重叠条件得到解决，排斥力就会被停用。细胞和血管在氧波动期不动，细胞增殖和死亡在模拟的30分钟期间被忽视。
氧气分布
组织内的氧气分布γ（x，t）取决于它从血管的流入、通过组织扩散以及频闪细胞和肿瘤细胞的吸收。流入量由每个船只V的位置决定我和涌入率δV(t），随着时间的推移，情况会有所不同。流入率只表示一小部分（0≤δV(t）最大氧气供应γ的≤1）麦克斯给定半径R容器中氧气含量的特征V.通过肿瘤组织的间歇空间传输被认为具有恒定的扩散系数。氧气吸收是由迈克尔斯-门滕方程定义的，与迈克尔斯恒定κm肿瘤和频闪细胞都很常见，频闪细胞S的恒定最大吸收率麦克斯肿瘤细胞的最大吸收率δT(t）T麦克斯其费率（δT(t）≥0）可以随着时间的推移而改变。氧动力学使用以下连续反应扩散方程进行建模：
指标函数指定了笛卡尔网格x =x 、y） 与拉格朗日网格X上定义的肿瘤细胞、频闪细胞和血管之间的相互作用，χR( x， X）， 与交互半径R：
为了产生初始数值稳定的氧气分布，每个容器的氧气流入率被设置到最高的血管水平（δV(t） = 1） 肿瘤细胞吸收设置为基本吸收水平（δT(t=1）。然而，为了在整个组织中产生氧气波动，其中一种或两种比率是多种多样的。这些变化基于肿瘤血管中红细胞通量的实验性可观察到的变化[4]和在不同微环境条件下生长的肿瘤细胞吸收氧气的变化[14，15]。所有其他模型参数的值列在表 1中，S1文本中提供了更多信息。医学论文发表-
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结果
这项研究的目的是确定可能导致体内肿瘤中观察到的氧气水平快速（持续时间内）波动的可能机制。为此，我们首先生成了一组肿瘤组织，这些组织在血管和细胞部分（第3.1节）中各不相同，并确定了这些组织内数值稳定的氧气分布（第3.2节）。接下来，我们在平均pO的硅组织中识别2值最适合四个特定的实验数据（第 3.3 节）。这些组织用于调查观察到的短期氧气波动是否可能因血管供氧或肿瘤细胞吸收的氧气而改变（第3.4节）。然后，确定的最佳流入/吸收时间表应用于具有初始 pO的西里科组织中的较大样本2接近实验数据的水平，以评估时间表的稳健性和可重复性（第3.5节）。
具有稳定氧气分布的硅组织生成
一般来说，组织内的氧分布——即氧与缺氧区域的程度和局部性——取决于血管以及肿瘤和频闪细胞的数量和位置。因此，我们生成了具有不同血管的硅组织（血管占用的组织的一小部分），以及肿瘤和频闪细胞（肿瘤或频闪细胞填充的组织的一小部分）的集合。特别是，我们认为组织血管占整个组织面积的0.5%至5%，增量为0.5%。肿瘤细胞所居住的组织比例在10%到95%之间，由频闪细胞在5%到95%之间变化，增量为5%。我们已确保细胞和血管分数总数不超过组织面积的100%。所有容器和细胞的位置都是随机选择的，我们应用了上述排斥力算法来解决细胞和容器之间的重叠。在所有这些模拟中，从船只上流入的氧气被认为相同（与δV(t） = 1），每个肿瘤细胞吸收氧气（δT(t=1）。
对于硅组织中的每个，我们应用氧动力学的扩散反应方程来产生稳定的氧气分布。作为稳定性标准，我们计算了 L2-连续两次氧气分布之间的规范：在哪里，是在网格点x的氧气值伊杰时间tn = t0+nΔt， 和N我?Nj是网格点总数。当规范化错误达到足够小的价值时，实现了数字稳定的氧气分布（），其中
图2显示了数字稳定氧分布的示例。组织形态具有3.5%的血管，肿瘤细胞的55%，和30%的频闪细胞在图2A中呈现，最终氧气分布在图2B中。初始氧气水平在整个组织领域均匀地设置为 mmHg。整个组织的平均氧气水平稳定在2x10左右的29.89 mmHg水平4迭代步骤，达到9.99x10的规范化错误-11 (无花果 2C）。最终稳定的氧气水平独立于选择启动此过程的氧浓度（S1 文本中的图 B和表 A）。
图 2.稳定氧气分布，用于示范性组织形态学。
A.在硅组织形态学中，血管（红圆）占3.5%，肿瘤细胞占55%（深紫色圆圈），频闪细胞（浅粉色圆圈）占30%。B.稳定氧分布颜色编码使用EPR成像配色方案，高氧水平（黄色）附近的容器和低氧水平（青色）在血管不良的地区。C.随着时间的推移，平均氧气浓度从最初的 0 mmHg 变化到 29.89 mmHg 的稳定水平。
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具有特定饱和水平的组织分类
生成的库包含 1，530 个不同形态的肿瘤组织，其氧气分布稳定。最低和最高平均pO2值分别达到2.06毫米汞和55.55毫米汞特的水平。所有肿瘤组织根据平均pO分为五类2（从 0 到 60 毫米汞特，增量为 12 毫米汞下）。
与每个类相对应的参数空间以3D凸体的形式以图 3A 的形式显示，即包含给定类中所有数据点的最小凸组（蓝色、红色、橙色、黄色和白色颜色编码）。几乎1/3的所有组织（506例）稳定在36×48毫米汞（黄色区域）的高水平。中等pO2在340个组织（橙色区域）中达到24-36毫米汞含量。低 pO2284个组织（红色区域）达到12-24 mmHg的水平，类似数量的组织（270）的缺氧水平为0-12 mmHg（蓝色区域）。组织数量最少 （130） 达到非常高的 pO2水平，高于48毫米汞（白色区域）。一般来说，组织血管性越高，细胞性越低，平均组织pO水平越高2.然而，血管和细胞值需要紧密平衡，以达到所需的pO水平2，这从图3B–3D中的三个例子中说明了这一点。每个组织达到平均pO2水平接近33毫米汞，虽然增加组织血管（从1.5%到2.5%，到4%）伴随着总组织细胞率增加（从30%到65%，到95%）。pO 所需的时间2在每个情况下，数字稳定水平是不同的。密度较低的组织需要更多的时间（图3B–3D最后一列），因为氧气到达位置稀疏的细胞需要更长的时间。因此，在细胞开始消耗氧气导致外流平衡之前，氧空间分布的最初变化主要来自扩散。我们还分析了氧气的数值稳定水平如何依赖于血管和细胞的随机位置，通过产生25个不同的组织与血管和细胞对应于图3B–3D。它们稳定在32.63、29.98和36.15 mmHg的水平，标准偏差为2-3 mmHg（S1文本中的图C）。
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A.与稳定的平均氧气水平有关，以血管、肿瘤细胞和频闪细胞为特征的组织参数空间（凸体体）分为五类。对于每个组织特征，只包括一个组织形态。B-D.三个类似氧饱和水平的组织的例子：B.血管1.5%、肿瘤细胞15%、频闪细胞15%和稳定氧33.43 mmHg。C.血管性组织2.5%，肿瘤细胞30%，频闪细胞35%，稳定氧33.53 mmHg。D.血管性4%，肿瘤细胞75%，频闪细胞20%，稳定氧33.16毫米汞龙。
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选择最适合实验数据的组织
为了进一步分析，我们选择了氧气水平稳定的计算组织，这些组织与图 2中的6中 4 个 RO 中记录的最大实验测量值非常匹配。特别是，区域#1（黑色）具有初始 pO236.312毫米汞和与pO产生的组织2最接近它，36.315毫米汞，含有血管分数4%，肿瘤细胞部分15%，和频闪细胞部分75%的组织面积（图4A）。实验区域#2（红色）具有最大pO222.89 mmHg，我们的硅组织配置与血管成分2.5%，肿瘤分数45%，和频闪分数40%达到氧合22.22毫米汞龙（图4B）。第三个实验区（蓝色）具有 pO213.99 mmHg，而计算组织与数字稳定氧水平14.01 mmHg包含血管分数1.5%，肿瘤分数40%，和频闪部分45%的组织面积（图4C）。最后，第四个实验区（品红色）具有最大pO2接近1.83 mmHg，最接近生成的配置有氧水平2.06毫米汞龙和血管分数0.5%，肿瘤分数20%，和频闪部分75%的组织面积（图4D）。
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图4。11 月 4 日投资回报率的氧波动重建#1。
组织配置（上排），其数值稳定氧分布与最大平均pO匹配2每个利益区域和重建的pO的水平2当血管流入率（中行）或细胞吸收率（下排）变化时波动。直线连接每 3 分钟记录一次的实验数据。蓝色三角形（顶部、流入）和红星（底部、上部）表示每分钟记录的计算数据。组织特征：A.ROI#1（黑色）：血管4%，肿瘤细胞15%，频闪细胞75%。 B.ROI#2（红色）：血管2.5%，肿瘤细胞45%，频闪细胞40%。C.ROI#3（蓝色）：血管1.5%，肿瘤细胞40%，频闪细胞45%。D.ROI#4（洋红色）：血管0.5%，肿瘤细胞20%，频闪细胞75%。
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对于每个案例，我们的目标是重现图 2中显示的氧气波动[6]。我们的方法是每三分钟改变一次氧气流入率或氧细胞吸收率，以匹配在体内实验中记录的每个数据点。由于四个选定区域的波动幅度不同，这使我们能够评估给定机制是否应对组织氧气水平的观测变化负责。一旦确定在硅组织中选择的这些速率，我们应用相同的时间表到一组组织，稳定在类似的氧气水平，以显示这些最佳时间表是多么强大，在复制氧气波动。
实验性测量的氧波动的重建
为了测试血管供应对组织氧化的影响，我们同时调整了每艘船的血管氧气流入量，分配了一小部分δV(t）（0 和 1）默认最大流入值γ麦克斯.为了测试肿瘤细胞代谢对组织氧化的作用，我们通过将默认吸收值T倍增来调整所有肿瘤细胞的细胞吸收麦克斯按恒定比率δT(t） （0 至 50 之间）以解释细胞吸收量减少或增加的原因。利率δV(t）和δT(t） 是使用 MATLAB 中实施的网格自适应直接搜索 （MADS） 方法确定的?模式搜索例程[27]。此优化算法利用通过模拟基础决定论系统在给定时间点计算的价值，不需要客观函数的导数。
我们的优化目标是最大限度地缩小平均组织pO之间的差异2水平记录实验，和一个由我们的模型计算，在每3分钟间隔结束时（即t k∈{4，7，10，13，16，19，22，25，28}分钟，N=共9间隔），其中x（t） k?1）是血管流入率δ值V(tk?1）或肿瘤细胞吸收率δT(tk?1）在每3分钟的时间间隔的开始（即t k?1∈=0，4，7，10，13，16，19，22，25}分钟）：
确定最终最佳时间表（流入或吸收）后，规范化 L2-据报道，模拟数据点和实验数据点之间的规范表明最佳时间表的拟合性 （GoF） 的优性：
最佳的流入和吸收率以及规范化的 L2-所有投资回报率的规范都列在表2中。最佳和最差 GoF（均来自 ROI#1）的方法收敛显示在S1 文本中的图 D中。
表2。四个考虑投资回报率的流入和吸收计划。
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由此产生的模拟波动显示在图4中，每个阶段的范例氧分布在S1文本中的图D中显示。介绍的结果表明，血管流入的变化可以重现实验性观察到的pO波动2所有四个投资回报率（规范化L）的水平2-在所有情况下，规范都低于0.1）。就ROI#3而言，这些流入变化是适度的，不超过40%。然而，pO的突然下降2在 ROI#1 和 ROI#2 中观察到的水平要求氧气流入量大幅减少，分别高达 80% 和 99%。在投资回报率#4的情况下，当pO2水平达到接近0值，氧气流入必须完全关闭。血管内氧气含量的这些变化在生理上是合理的，因为已经观察到动脉氧气供应低甚至为零（贫血）的情况[28]。在这里，我们表明，组织氧化的短期波动可以通过血管内氧气供应的时空变化来实现。
肿瘤细胞代谢的变化（建模为氧气吸收增加）可以解释组织氧合的较小波动（ROI#3，规范化L2-低于0.1的规范。它需要高达6倍的细胞吸收率的变化，以配合这些波动。该机制还可以在整个组织贴片（ROI#4 和 ROI#2，与 L）中适合氧气消耗接近零的案例2-接近0.2的规范）。然而，它未能重现大（超过5倍）和快速波动（ROI#1，与规范化L2-规范接近1），甚至考虑细胞吸收的变化高达50倍。因此，一般来说，氧气波动不会被细胞代谢的变化所捕捉。
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最佳时间表的稳健性
上述最佳流入/吸收时间表使用四个特定组织确定，平均氧气水平稳定在最接近图 2中的6中 4 个 1000 年记录的最高值值。在这里，我们调查了这些应用于其他组织的最佳时间表是否会重现实验记录的氧气波动。一个动机是测试各种形态组织是否相似，但类似的平均pO2水平将以类似的方式响应使用这些组织之一优化的时间表。如果平均pO波动2水平对组织形态不敏感，这些组织中的任何一个或这些组织的一小部分可用于扩散治疗剂及其对肿瘤进展的影响的进一步模拟研究。另一个动机是提供放射性图像声素记录的平均数据值与相应组织的结构之间的联系。可能，大量的组织结构可能导致相同的平均pO2水平。我们在这里的目标是调查其他信息，如为同一沃克塞尔记录的时间数据，是否会导致复制该数据的组织形态减少。如果这个组织编号较小，我们可以确定选择组织形态学的更好条件，以便进一步研究肿瘤内药物或生物标志物的分布。综合起来，我们可以确定哪些机制可以复制实验观察到的波动，并为选择不同的组织提供标准，以便复制这些波动。
为了实现我们的目标，我们首先确定了四组氧气水平稳定在每个投资回报率（#1黑色、#2红色、#3蓝色和#4品红色）记录的最大值的 +/-3.5 mmHg 以内的组织。每个投资回报率的表 3中列出了此类代表性组织的数量。接下来，我们将每个投资回报率确定的最佳流入时间表应用于相应的代表性组织集。另外，我们还将最佳吸收时间表应用于这些组织。为了测量应用的时间表复制实验观察到的氧气波动的程度，我们记录了正常化的L2-规范（），如上所述。考虑的组织总数和带 L 的组织数量2-每个投资回报率的表 3中列出低于阈值 0.2 的规范。
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表3。代表每个投资回报率的组织数量和适合每个波动的组织数量。
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获得的结果也以图形方式总结在图5。凸壳代表一系列满足特定条件的组织特征（即血管、肿瘤细胞和频闪细胞）。图 5A中的青色凸壳代表所有组织，其氧气水平稳定在每个投资回报率记录的最大值的 +/- 3.5 mmHg 以内。最佳的流入时间表导致氧气波动的组织子集，使实验数据符合规范化的 L2-低于0.2的规范显示为绿色凸形船体。同样，最佳吸收计划将实验数据与 L 配合在一组组织中2-低于0.2的规范以黑色显示。图 5B中的散射图显示了初始数字稳定 pO 之间的关系2（x 轴显示模拟 pO 的偏差2水平从实验测量）和规范化L2-每个组织（y轴）的规范值。绿点表示最佳流入时间表的数据，灰点表示最佳吸收计划的数据。红色虚线表示规范化的 L2-规范值0.2。
图 5.最佳流入和吸收时间表的稳健性。
A.所有组织在 +/- 每个 ROI（以青色显示的 3D 凸壳）最大实验值的 3.5 mmHg 范围内的氧气水平的参数空间，以及用于最佳进场时间表（绿色）和最佳吸收时间表（黑色）的凸壳，这些空间适合具有标准化 L 的实验数据2-小于0.2的规范。B.规范化L2-从青色凸壳体的每个组织流入时间表（绿点）和吸收时间表（灰色点）的规范。红色虚线表示 L2-规范值0.2。结果从左到右显示：ROI#1（黑色）、投资回报率#2（红色）、投资回报率#3（蓝色）和投资回报率#4（品红色）。
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一般来说，模拟稳定氧水平最接近实验测量，最佳流入时间表越成功，因为位于红色阈值线以下的所有绿点都集中在图 5B的 0 值附近。这些组织也共同本地化在图5A，虽然组织特征显示为绿色凸壳跨越更广泛的值。例外是ROI#4，几乎所有考虑的组织都通过跟随实验波动（绿色和黑色凸壳几乎与青色体重叠）来应对涌入和吸收时间表。这个地区的波动非常小，所以通过这两个时间表更容易复制。随着氧气波动的增加（从 ROI#3 到 ROI#2，到 ROI#1），实验数据之后的代表性组织数量减少，ROI#1 中没有组织，因此最佳的细胞吸收计划导致与规范化 L 相适应2-低于0.2（无黑色凸体）。
根据这些结果可以进行一些有趣的观察。我们表明，只有一小部分组织形态的氧气水平稳定在给定的实验数据附近，能够重现组织pO的时空变化2当血管内氧气的流入是多种多样的。这些安装良好的组织具有数值稳定 pO2实验数据的 +/- 1mmHg 范围内的水平。因此，对于未来的应用，我们可以将搜索半径从 3.5 mmHg 降低到 1 mmHg，以便找到合理的组织形态。
通过将模拟结果与血管流入时间表与细胞吸收时间表进行比较，我们得出结论，血管氧水平的变化能够再现观测到的波动。另一方面，为了在考虑肿瘤细胞的代谢变化时达到同样的效果，细胞需要在3分钟内将吸氧量增加50倍，这在生物学上可能不可行。虽然文献中曾报道细胞氧吸收量在细胞线之间差别很大（即每细胞1~350amol/s[29]和1~120amol/s/s（每细胞[30]），但当培养条件改变时，同一细胞中报告的变化不超过10倍[14，31]。
讨论
在公布的实验数据的推动下，我们研究了可以解释这些结果的合理生物机制，这些数据表明组织氧合频繁快速波动（在3分钟间隔内高达30毫米汞升）。我们测试的第一个假设是pO2波动与血管氧气供应的变化有关。我们生成了大量的硅肿瘤形态学，并选择了那些数字稳定的pO2水平是最接近每个感兴趣区域 （ROI） 的实验数据。接下来，我们使用计算优化技术来确定最适合实验波动数据的流入时间表。最后，我们将这些最佳时间表应用于具有类似 pO 的其他组织2水平，以测试他们是否会以类似的方式响应相同的涌入时间表。此过程表明，血管氧气供应的快速变化可以解释在所有考虑的 ROI 中观察到的[6]波动。
然而，同样的小鼠实验显示，在同一投资回报率中，EPR 特异性成像示踪器的强度没有差异。由于这种示踪剂是静脉注射，但不被细胞吸收，这表明肿瘤血管中的血通量是稳定的，并且pO2波动可能是肿瘤细胞吸收氧气增加的结果。因此，我们还验证了细胞吸氧调节对观察到的pO负责的假设2组织内的波动。使用同一组硅组织，并应用计算优化技术确定符合实验波动数据的最最佳吸收时间表。同样，我们应用这些最佳时间表到其他具有类似pO的组织2水平测试时间表的稳健性。此过程表明，为了适应大于 5 倍的波动，细胞吸氧量的 50 倍变化必须间隔 3 分钟以上，这在生物学上可能不可行。因此，我们在计算上表明，氧气流入的变化是EPR成像实验中观察到的循环缺氧的最可能解释。
此外，我们提供了放射图像记录的平均数据值与肿瘤组织的细胞/血管结构之间的联系。由于单个 EPR voxel 的横截面面积约为一毫米方形，基础组织贴片足够大，足以包含具有不同特征的子区域。例如，它可能包括没有血管、严重缺氧或高细胞密度的区域，这些区域被药物渗透不良，或者可能含有耐药性肿瘤细胞亚种。这种细胞尺度现象不会反映在放射图像报告的平均值中。需要根据平均值捕获基于平均值的蜂窝尺度上的信息，需要采用新的计算方法。潜在的是，大量的组织结构可能导致相同的平均pO2水平。然而，通过添加一系列记录在同一沃克塞尔的时间数据，我们表明，能够复制氧气的基本时间动力学的组织形态的数量大大减少。在此处讨论的案例中，在最初生成的 1，500 多种不同的组织中，我们每个投资回报率都留下了大约 40 种不同的组织。剩余的组织数量可计算管理以进行任何进一步分析或模拟，为我们提供了基于宏观尺度数据（组织 voxel 的平均值）的微尺度建模工具（在单个细胞级别）。
这里介绍的模型是用一些简化的假设开发的。模型中的所有容器大小相同，氧气含量相同。同样，所有的肿瘤细胞大小相同，频闪细胞也是如此。这样做是为了降低模型的复杂性，因为组织形态（血管、肿瘤和频闪部分）的空间变化已经引入了相当数量的异质性。然而，在未来的研究中，我们将包括结构组织元素的可变大小，以及非均匀的氧气流入和肿瘤和各种频闪细胞的消耗率。在[6]中讨论过，氧气波动与肿瘤内的局部血管功能相关。虽然目前这不包括在内，但在未来的申请中，我们可以增加一种可能性，以模拟血管是否是专利。此外，放射性图像的声素是体积，我们只模拟2D伏塞尔横截面在这里。我们的模型可以适应完整的3D空间，并可以结合3D空间异质性。所有数学方程，无论是基于代理的模型规则还是氧动力学的反应扩散方程，都可以轻松扩展到 3D 空间。肿瘤和支流细胞可以表示为球体（正如我们在[11，32]和其他在[33，34]中审查的），肿瘤血管作为分支管段的集合（如在[35，36，37]和在[33，34]中审查的模型）。3D 模型中唯一的困难是可视化不规则的弥漫氧模式，以及完成这些模拟所需的时间，因为可能需要更小的时间步骤来确保计算代码的稳定性和收敛性。
据我们所知，这是第一个生成与放射性图像的词汇相对应的组织形态模型。由于细胞分辨率图像中含有有关肿瘤组成、空间异质性以及分子或代谢图谱的详细信息，放射学与组织学图像的连接主题越来越受关注。然而，组织学样本是从肿瘤活检或切除中采集的，因此只能获得有限的次数。相比之下，放射图像提供肿瘤状态和治疗反应的非侵入性纵向信息。最近开发了这两种成像模式之间的几种共同注册方法[38-40]。虽然数学建模以前用于与放射学图像[41-46]有关，但只使用了连续模型。几个基于代理的模型，反过来，用于模型模拟体内肿瘤组织学[47-50]，但没有扩展到放射成像数据。肿瘤微环境的波动在长期进化动力学的背景下得到了解决，但与实验数据相比，没有[51，52] 。
虽然我们使用使用 EPR 成像收集的临床前数据，但我们未来研究的目标是开发一个基于临床相关放射成像的类似宏观规模到微型模型。几个不同的微创成像测试可用于肿瘤对疗法反应的纵向监测，如计算机断层扫描 （CT）、磁共振成像 （MRI） 或负电子发射断层扫描 （PET）。我们研究特别感兴趣的方法是提供与组织结构或氧气/药物药物动力学相关的其他信息的方法。动态对比增强型 MRI （DCE-MRI） 可以捕获有关组织灌注、微血管渗透性、血管体积分数、细胞外体积分数和组织水的扩散性的时间信息，这些信息结合在一起，可以预测结果并指导治疗[53，54] 。为了增强时间分辨率，新的采样不足技术以及并行成像方法（抓地力、金角径向稀疏并行成像）可用于在可重复的小型时间间隔（即 2.5 秒）内连续获取长期连续体（即 5 分钟）的图像，从而生成详细的实时解析数据库[55]。另外两种非侵入性成像方法，DRIVE（组织氧合水平依赖MRI）和BOLD MRI（血液氧合水平依赖MRI），可用于可视化肿瘤氧合和血管血液动力学的信息[56，57]。这种在voxel水平上的其他信息可用于减少我们微观宏观尺度机械链接中具有代表性的组织形态学的数量，用于各种抗癌治疗（如化疗、缺氧激活靶向治疗、放疗或免疫治疗）的细胞规模模拟。这些微观水平预测可以与组织体素尺度上的纵向放射学数据进行比较。这可以让我们深入了解肿瘤内药物分布或免疫细胞渗透模式的异质性，以及能够携带化疗或抗射电细胞的组织子区域的出现。因此，肿瘤的机械模型，如我们在这里描述的模型，将使患者特异性模拟预测肿瘤对特定干预措施的反应轨迹。
支持信息
2
（缩放后）作为所有排斥力的刚度。
氧气稳定及其对初始氧气浓度的依赖。
组织内氧气分布的稳定是恒定的平衡
所有血管的氧气供应和所有肿瘤和频闪的恒定氧气吸收
细胞位于该组织内。每个组织都产生一定水平的氧气
在整个域中均匀分布。随着时间的推移，氧气梯度将稳定下来
在组织内，血管将继续以恒定的速度输出氧气，并所有
根据米切利斯-门滕方程，细胞会吸收氧气。
氧气梯度
稳定性是在连续之间不发生显著变化时实现的
迭代，即当连续两个氧气分布之间的差异
达到一个小阈值。
显示氧气稳定性的几个快照
组织内的梯度在 S1 文本中的图 B 中显示。
获得稳定的氧气
梯度是独立的
初始氧气浓度。它已被确认
运行稳定例程，在之间具有均匀的初始氧浓度
2
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S1 文本。此支持信息包括解决细胞重叠的计算过程、模型参数选择的讨论、稳定氧梯度算法的描述以及用于安装实验观测波动的优化协议的详细信息。
图 A. 使用排斥力解决细胞重叠条件。肿瘤组织领域的左上四分之一，其特征是2%的血管，30%的肿瘤细胞，35%的发自体细胞，以紫色圆圈为代表的肿瘤细胞，以粉红色圆为特征的频闪细胞，以血管为红圈。A.在应用排斥力之前，初始迭代 0，显示重叠的细胞和容器。B.到25日，击退力已经应用，细胞迁移已经开始：只有一些细胞仍然重叠。C.在迭代100中，所有重叠条件都已解决，细胞位置已稳定，不反映重叠。我们允许船只重叠，以表示在病理学图像中经常看到的不规则的容器形状。图 B. 肿瘤组织内的氧气稳定和初始氧浓度的作用。A-D.快照显示稳定过程中的氧气分布，迭代 0、2000、10000 和 18970。E.平均氧气水平从 0 mmHg 到稳定在 29.89 mmHg 的时态演化，稳定误差低于 10?10.F.组织形态，血管分度3.5%，肿瘤细胞55%，频闪细胞30%：血管由红圆表示，肿瘤细胞以紫色圆表示，质细胞以粉红色圆表示。G.F.每个模拟中显示的相同组织的 21 个模拟的平均氧气水平的临时演化以不同的颜色表示，该颜色与初始均匀组织氧合相对应。所有模拟都稳定在 29.89 mmHg 左右，但是，初始氧浓度较低的模拟（青色和蓝线）比初始氧浓度较高的模拟（红色和黄色线）稳定得更快。表A. 初始组织氧化与最终稳定氧水平。稳定特征组织的平均氧气水平：3.5%的血管分馏，55%的肿瘤细胞和30%的频闪细胞，初始均匀氧浓度报告为最大值60 mmHg的百分比。稳定氧水平单位：mmHg。图 C. 分析具有相同特征但不同形态的组织的氧气稳定性。A. 25个血管组织的氧稳定水平：1.5%，肿瘤细胞：15%，频闪细胞：15%，平均氧化水平为32.63毫米汞特+/-3.3毫米汞龙。B. 25个血管组织的氧稳定水平：2.5%，肿瘤细胞：30%，频闪细胞：35%，平均氧化水平为29.98毫米汞特+/-2.4毫米汞升。C. 25个血管组织的氧稳定水平：4%，肿瘤细胞：75%，频闪细胞：20%，平均氧化水平为36.15 mmHg+/-2.4 mmHg。D. A. E-I组织中平均水平最低的氧空间梯度。在A-C中考虑的组织中，氧气的空间梯度最高（左）和平均水平最低（右）。图 D. MABS 方法的融合，用于投资回报率#1（黑色）的流入和吸收时间表。A.实验波动（实心线）和模拟波动（蓝色三角形），用于每个时间点（箭头上方）的流入时间表，并具有相应的氧气分布。插图显示组织形态。B.8 个时间段中每个时段的收敛图，包括收敛的流入率（红针）和收敛的客观函数值（蓝色引脚）。C.实验波动（实心线）和模拟波动（红星），用于每个时间点（箭头上方）的吸收时间表，并具有相应的氧气分布。D.8 个时间段中每个时段的收敛图，包括收敛吸收率（红色引脚）和收敛目标函数值（蓝色引脚）。
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