医学论文发表-建模娜V1.1/SCN1A具有逼真的离子浓度动力学的微循环中的钠通道突变表明，差异 GABAergic 机制会导致癫痫和血脾偏头痛的过度兴奋

· 路易莎·莱迈尔

· 马蒂厄·德罗斯，

· 马丁·克鲁帕

· 劳拉·比萨米利奥

· 保罗·斯卡尔马尼

· 马西莫·曼特加扎

· 发布时间： 2021年7月27日

抽象

SCN1A功能突变的丧失，电压门钠通道Na的基因编码V1.1，引起不同类型的癫痫，而功能突变的增益导致零星和家族性嗜睡偏头痛类型3（FHM-3）。然而，目前还不清楚这些相反的影响如何诱发涉及神经元网络的兴奋性，即癫痫（癫痫发作）或偏头痛（皮质扩散去极化，CSD）的多氧病理活动。为了更好地了解导致这些病理活动的启动的微分机制，我们使用了基于双神经元传导的相互连接的GABAergic和金字塔性谷胱甘肽神经元的模型，其中我们将离子浓度动力学纳入两个神经元中。我们通过减少内质体中的钠传导率来增加内质和癫痫突变中的持久钠电流，从而模拟了FHM-3突变。因此，我们在同一框架内研究了FHM-3和癫痫突变，只修改了两个参数。在我们的模型中，功能 FHM-3 突变增益的关键效应是每个动作电位的离子通量修饰（特别是 Na 诱导的电压门钾通道的较大激活）V1.1 功能增益），以及由此产生的CSD触发细胞外钾积累，这不仅是由发射频率的改变引起的。另一方面，功能性癫痫突变的丧失增加了GABAERGIC神经元对去极化块的易感性，而不会对发射频率进行重大修改。我们的建模结果从质量上与实验数据联系起来：FHM-3突变情况下的钾积累，以及癫痫突变时GABAERGIC神经元的去极化块。这两种效应都可能导致金字塔神经元过度兴奋，诱导GABAERGIC和金字塔神经元的偏头痛状态去极化块。总的来说，我们的发现表明偏头痛和癫痫娜的网络过度兴奋性机制不同V1.1 突变，这意味着发射频率的改变可能不是唯一相关的病理机制。

作者摘要

电压门钠通道 NaV1.1 是与不同病理学有关的人突变的主要目标。特别是，在某些类型的癫痫中发现的突变导致通道功能丧失，而在某些类型的偏头痛中发现的突变（其中涉及大脑皮层回路的扩散去极化）则导致功能丧失。在这里，我们研究由这些微分效应引起的功能障碍，在双神经元（GABAergic和金字塔）传导为基础的模型与动态离子浓度。我们获得的结果可能与这两种情况下的实验结果有关。即，在CSD的情况下，由GABAERGIC神经元的活性引起的细胞外钾积累，以及GABAERGIC神经元在癫痫原体中去极化块的较高倾向，而在此之前，其发射频率没有显著改变。这两种情况都可能诱导金字塔神经元的过度兴奋，导致偏头痛导致GABAERIC和金字塔神经元的去极化块。我们的研究结果成功地面对了实验数据，并表明发射频率的改变并不是神经元兴奋性这些病理学中唯一的关键机制。医学论文发表-

引文：莱迈尔 L， 德斯科切斯 M， 克鲁帕 M， 比萨米利奥 L， 斯卡尔马尼 P， 曼特加扎 M （2021） 建模纳V1.1/SCN1A在具有逼真的离子浓度动力学的微循环中的钠通道突变表明，差异 GABAergic 机制会导致癫痫和血小精座偏头痛的过度兴奋。PLoS 计算生物 17 （7）： e1009239.https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009239

编辑：彼得·尼尔·泰勒，英国纽卡斯尔大学

收到：2021年3月21日：接受：2021年7月2日：已发布：2021年7月27日

版权所有：2021年?莱迈尔等人。这是一个开放访问文章，根据《知识共享归属许可证》的条款分发，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到记分。

数据可用性：实验数据在泽诺多在 https://zenodo.org/record/4926120和代码在模型DB在http://modeldb.yale.edu/267047。

资金：UCAJEDI（https://univ-cotedazur.fr/ucajedi-lidex-duniversite-cote-dazur，ANR-15-IDEX-01， 到 MM）， 卓越实验室 "离子通道科学和治疗" - LabEx ICST（https://www.labex-icst.fr/en，ANR-11-LABX-0015-01， 到 MM）， 基金会法米格利·德拉维特·翁卢斯（https://www.sindromedidravet.org/，FDO-2018， 到 MM）.资助者在研究设计、数据收集和分析、出版决定或编写手稿方面没有作用。

竞争利益：作者宣称不存在相互竞争的利益。

1 介绍

那V1.1 是一种电压门钠通道，主要以 GABAergic 神经元表示，对它们的兴奋性至关重要。SCN1A的突变，这个通道的基因编码，导致零星/家族性子宫内膜偏头痛（FHM）或癫痫[1-3]。

FHM是一种罕见但严重的偏头痛亚型，具有光环，通常包括肝病，即身体一侧的弱点。目前已知有三个负责FHM的基因。SCN1A是最后一个被识别的[4]，导致 FHM 类型 3 （FHM-3）.虽然一项研究最初报告两个 FHM-3 Na 功能丧失V1.1 在异种表达系统[5]中研究的突变，较新的作品反而将通道的功能增益确定为 FHM-3 突变的共同功能效应[2、3、6-9]。 偏头痛与光环的病理机制是皮质扩散去极化（CSD），一波瞬态强烈的神经元激发，然后是持续的去极化块，伴有转膜离子浓度梯度分解、水流入和细胞膨胀，在皮层[10-13]缓慢传播。许多临床研究表明，传播去极化涉及不同的神经系统疾病，包括脑缺血和创伤性脑损伤[11， 13， 14]所有传播去极化的共同特征是神经元去极化的程度， 涉及离子梯度的变化，神经元肿胀的水流入，负直流（DC）移位的波形，补丁夹神经元保持电流和输入电阻的变化，内在的光学信号变化，神经递质的突然释放，包括兴奋性神经递质，如谷氨酸和抑制性神经递质，如GABA[11， 15]。虽然有许多研究与实验动物[11，16]，临床证据连接CSD和偏头痛症状是有限的。 然而，最近的一份报告通过电生理记录明确证明，自发皮质活动分散的去极化引起的传播抑郁症与患者的偏头痛光环（17）有关。除了患者对偏头痛光环的感知的产生外，还建议在偏头痛患者中传播去极化可以刺激三叉腺诺西感受器内侧的脑膜，激活疼痛通路并引发头痛[11， 13， 18]。在敲击Scn1a的体内实验中L263V/+小鼠模型显示，该模型中CSD的倾向性增加，并表明FHM-3突变主要影响CSD的启动，而不是其传播，因为在这个模型中观察到CSD传播速度没有增加[19]，这与其他两种类型的FHM（FHM-1和FHM-2）[20，21]不同。 然而，FHM-3突变与CSD启动之间的联系尚不为人知。特别是，目前还不清楚GABAERGIC神经元的电压门钠通道中功能突变的增益如何导致CSD的网络过度兴奋。研究这一环节不仅能更好地了解FHM-3病理生理学，还能更好地了解CSD和偏头痛光环，以及中风、创伤性脑损伤和其他涉及去极化传播的病理学。

另一方面，在癫痫病患者中也发现了同一基因的突变。这是德拉维特综合征[22]的案例， 一种严重和药物核发育和癫痫性脑病， 和遗传性癫痫与发热发作加上 （GEFS+）[23]，特征一般为较温和的表型.这些娜V1.1 癫痫突变导致通道功能丧失[1-3， 24， 25]。Na 功能丧失之间的因果关系V1.1 和癫痫活性肯定比功能增益和 CSD 之间的直觉性要小。事实上，预计抑制神经元的兴奋性失败可以促进癫痫发作。然而，在涉及癫痫发作生成的确切机制方面，这里也没有共识。研究具有相反效应的突变如何导致神经元多动的两种不同表现之一：CSD和癫痫发作[12]。

本研究的目的不是模拟完全吹的CSD或癫痫发作。相反，我们侧重于他们的启动和可能导致它的条件。我们采用了建模方法，以以前的工作为根据。在[26]中，我们开发了一个基于双神经元（GABAergic 和金字塔）传导模型，其中部分占离子浓度动力学。我们假设FHM-3突变会导致GABA过敏神经元的多动性，并发现它促进CSD在模型中的启动。模拟突出了尖刺诱发的细胞外钾积累的关键作用。在这里，我们从[26]中大幅改进了模型：我们明确模拟了 FHM-3 突变，增加了癫痫突变的实施，并更一致地模拟离子浓度动力学。第 2.2 节对修改进行了更详细的描述，而[26]。其他几项建模研究也解决了与这里类似的问题，使用具有动态离子浓度的基于传导的模型。例如，Florence等人[27]指出细胞外钾是癫痫爆发和去极化传播的基础[27]。魏等人提出了研究这两种病理行为的统一模型[28]。Dahlem等人模拟了FHM-3突变，并得出结论认为，它们使灰质组织更容易扩散去极化。然而，我们的方法的主要新颖性是，我们实施纳V1.1 GABAergic神经元的突变，并分析它们对GABA航空神经元和相互连接的金字塔神经元形成的微循环的影响。这使我们能够考虑到GABA过敏神经元对金字塔神经元的抑制作用。我们在同一框架内研究了FHM-3和癫痫突变，只修改了两个相关的参数值。我们提出支持模型预测的原始实验结果，并将模型模拟与其他实验工作进行透视。特别是，我们从质量上比较了它们和我们使用Hm1a Na获得的结果V1.1 增强剂，以模拟 FHM-3 突变[29]和 Freilinger 等人的结果 （个人沟通; 见确认）， 谁产生了 L1649Q FHM-3 突变的敲击小鼠模型研究对微循环功能的影响.医学论文发表-

2 材料和方法

2.1 道德声明

对小鼠的实验是根据欧洲指令2010/63/UE进行的，并经体制和伦理委员会批准（PEA216-04551.02，法国;711/2016-PR，意大利）。已作出一切努力，尽量减少所使用的动物数量及其痛苦。动物被群居（每个笼子5只老鼠，或每只笼子1只雄性和2只雌性繁殖），在12小时的光/暗周期内，用水和食物进行繁殖。

2.2 模型

· 我们开发了一个由一对神经元形成的基于传导的模型：GABAergic内质体和谷氨酸金字塔神经元。此模型考虑了离子浓度的动态。这是这里的一个基本特征，因为离子梯度，因此逆转潜力，在偏头痛和癫痫发作期间被修改。因此，除了突触连接外，这两个神经元还通过细胞外离子浓度的变化进行耦合。我们实施了几个离子传输蛋白，如电压门通道，协运器，泵和突触通道，这是在图1中勾勒。状态变量的动态由18个微分方程的系统给出：系统（1）。变量列在表1中，参数及其默认值列在表 2 中。我们使用软件包 XPPAUT[30]使用第四阶 Runge-Kutta 方案对模型进行了数值模拟。该代码在模型DB[31]中提供，http://modeldb.yale.edu/267047。

图1。模型的示意图表示。

考虑一对闭合体积的相互连接的神经元。我们模拟了从GABAergic神经元到金字塔神经元的GABA导触突触，从金字塔神经元到GABAergic神经元的谷氨酸突触，以及从金字塔神经元到自身的谷氨酸性突触。这里所代表的离子传输机制产生转膜离子电流，从而改变神经元的膜电位和不同隔间中的离子浓度。细胞外钾的扩散同时考虑了被动扩散和胶质缓冲。我们模拟了外部刺激，它反映了周围网络的活动或模仿实验性去极化，在谷氨酸受体上输入谷氨酸。纳的实施V1.1的基因突变只影响GABA航空神经元。

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表1。系统变量（1）。

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表2。模型参数。

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此模型基于以前的工作[26]，为此我们进行了以下关键改进：

1. 我们模仿娜V1.1的FHM-3和癫痫突变，考虑到它们对GABA过敏神经元的影响。这些突变的实施详见第2.2.6节。

2. 我们建议对离子浓度动力学进行更一致的建模。在[26]中，GABAergic 神经元的逆转电位被认为是恒定的，除了 GABAergic 神经元的延迟整流剂钾电流外，金字塔神经元的离子电流中只有一部分对其逆转电位有影响。在这里，我们考虑了每个跨膜电流对相应神经元的细胞内离子浓度和细胞外浓度的影响。因此，系统（1）具有连接神经元膜电位及其细胞内离子浓度的先入分，正如我们在第 2.2.1 节中所示。

3. 在[26]中，使用海马内科的 Wang-Buzséki 模型[32]描述了 GABAergic 神经元的电压门通道的动态。我们用Golomb等人的快速尖刺皮质内科菌模型（33）代替了它，该模型见第2.2.5节。事实上，导致偏头痛光环的CSD产生于新皮质，实验结果表明，FHM-3CSD是选择性地在新皮质[29]中启动的。

4. 我们包括Na/K ATPase对两个神经元的活性，不仅包括金字塔中的[26]。我们用Kager等人[34]开发的更逼真的表达方式取代了描述其对细胞内钠和细胞外钾浓度的依赖的表达，该表达是基于实验数据的。++

2.2.1 保存数量。

我们确定了系统（1）中的几个第一积分，即保护钠和氯化物的质量，以及神经元膜潜力与其细胞内浓度之间的关系。在本节中，我们将解释它们对系统动态的作用和影响。首先，我们介绍转换因素γ戊，γ我，β1和β2.

转换因子。让z成为离子的价值。然后，将此离子的电流转换到 μA ?cm 的金字塔神经元膜上?2在mM中细胞内浓度的变化?毫秒?1.转换因子γ戊被定义为伏尔戊和S戊是金字塔神经元的体积和表面积，e=1.6?10 ?19C 基本费用和N一=6.02*1023摩尔?1阿沃加德罗号码我们采取沃尔戊=1.4368*10?9厘米3 [26]我们计算S戊假设神经元是球形的：我们获得转换因子医学论文发表-γ我扮演与γ相同的角色戊但对于加巴金神经元。我们假设GABA航空神经元是一个体积Vo的球体我 = β2卷戊，与，这给

要将细胞内浓度的变化转换为细胞外浓度的变化，我们需要乘以相应神经元的细胞内体积，并按细胞外体积 Vol 进行除以啊.让β1是细胞内总体积与细胞外体积的比例：[42]。然后，我们有

保护群众。在系统（1） 中，钠和氯化物浓度仅通过转膜电流进行修改。因此，我们保护了这些离子的质量。请注意，钾的情况并非如此，为此我们考虑了细胞外扩散（见第3.1.4节）。保存的数量使我们能够减少未知数。对于钠，让我们修复，然后我们可以表达细胞外钠浓度作为细胞内浓度的函数：同样，对于氯化物，我们定义和选择

膜电位与细胞内离子浓度之间的关系。系统（1） 有另外两个第一积分，这源于我们考虑到所有离子电流对细胞内浓度动力学的影响，并且没有其他机制影响这些浓度。对于金字塔神经元，我们有(2)这使我们能够删除一个额外的未知数。让我们修复，然后我们可以表达在金字塔神经元的钾浓度，因为我们继续类似的GABAergic神经元：让与钾浓度在GABAergic神经元是由：

请注意，在这样的配置中，我们不应对神经元的外部输入进行建模，因为恒定电流仅出现在膜电位方程中。例如，如果我们在Eq （1a）的右侧添加恒定的外部电流J：Eq （2）变得集成，我们就会看到它导致系统漂移：因此，系统不能具有任何稳定状态，也不能限制周期。 相反，我们使用突触电流模拟了神经元的外部输入。我们假设在AMPA受体上不断输入谷氨酸，从而产生钠和钾电流。这些电流既出现在膜潜力方程中，也出现在细胞内离子浓度的方程中，保留了第一个积分H1和H2.它们在第（2.2.2）节中定义。

2.2.2 跨膜离子电流。

用于计算离子电流的反转电位通常被认为是恒定的。在这里，它们随离子浓度而变化，它们对相应离子梯度的依赖性由神经方程给出：其中R =8，314 mJ?（K?醇）?1是理想的气体常数，T温度，F=N 一 e法拉第常数和z离子价值。

金字塔神经元.对于金字塔神经元，钠和钾电压门通道产生的电流的模型为[26]：医学论文发表-

· 快速灭活钠电流： ，

· 延迟整流器钾电流： .

作为[26]，我们考虑了钙激活的钾电流，它参与了行动潜力的后极化 （AHP） 阶段。它被定义为共同运输机的实施也直接取自[26]。这些蛋白质具有次生活性传输：它们利用分子的有利运动及其电化学梯度作为能量源，将其他分子与它们的梯度对比。氯化钾输送机成员 5 （KCC2） 挤出钾和氯化物 （图 1），使用钾梯度保持低细胞内氯化物浓度： Na-K-Cl 共运输机等形NKCC1 运输钠， 钾和氯化物进入细胞，与气管学1Na：1K：2Cl（图1）：

与[26]相反，我们区分了泄漏电流中的钠、钾和氯化物成分：

· 泄漏钠电流：我娜，李，e = g娜，李，e(v戊? E车道),

· 泄漏钾电流：我K，L，e = gK，L，e(v戊? EK，e),

· 泄漏氯化物电流：I克莱，李，埃 = g克莱，李，埃(v戊? E克莱).

这使我们能够测量它们对不同离子浓度的影响。同样，我们分离钠和钾电流由于兴奋的奥塔普塞，假设谷胱甘肽受体对两个离子的渗透性相等：

· ,

· .

正如第2.2.1节所解释的，金字塔神经元的外部输入是以这些受体上恒定的谷氨酸输入为模型的：

· ,

· .

这些电流代表平均兴奋性网络活动或实验性去极化。氯化物离子通过GABA运动产生的抑制突触电流一受体，被建模为在[26]：

为了模拟 Na/K ATPase 的活动，我们使用此表达式[34， 43]：从[35]到半激活参数。基于 Bouret 等人[36]，我们还引入了泵最大速率的电压依赖性： 在哪里++

总之，每个离子的净电流是：

加巴金神经元。通过GABA电压门通道的钠和钾电流的模型为[33]：

· 快速激活纳电流：+

· 延迟整流器 K 电流： .+

有关这些通道的门控动态的更多详细信息，请参阅第 2.2.5 节。

与金字塔神经元一样，我们分离了与泄漏电流不同离子相关的组件：

· 泄漏娜电流：我+娜，李，我 = g娜，李，我(v我? E拉尼),

· 泄漏K电流：I+克，L，i = g克，L，i(v我? EK，i),

对于谷氨酸突触电流：

· ,

· ,

和谷氨酸突触电流，模型的平均外部输入GABA导神经元：

· ,

· .

Na/K ATPase电流由与金字塔神经元相同的西格莫伊德功能提供：++

我们获得了以下钠和钾网流：

2.2.3 金字塔神经元的钙浓度。

钙活性钾电流I的导电K，阿赫普，e由金字塔神经元的细胞内钙浓度决定。与[26]中一样，我们用王[41] 的 Eq （1h） 模拟了这种浓度的动态： I卡，e代表高阈值钙电流，由：这是一个跨膜电流，但简单，我们没有考虑到它对金字塔神经元的膜潜力的影响。与[26]不同，我们使用相同的转换因子γ戊至于其他离子，一致性。第二个术语模型各种挤压和缓冲机制，具有第一顺序衰变过程。

2.2.4 细胞外钾的扩散。

与[26]中一样，下一个术语出现在细胞外Eq 钾方程中 （1p）：它解释了细胞外钾的被动扩散，但也以简单的方式用于胶质细胞缓冲此离子。这促使使用大量值的扩散系数ε（见表2），这是一个保守的选择。

2.2.5 加丁变量动态。

加丁变量表示电压门通道的激活状态。在第2.2.2节和第2.2.3节中，它们扩展了这些渠道的最大传导性。

金字塔神经元.对于金字塔神经元，钾和钠门控变量的动力学由 Eqs（1b）–（1d）给出。与[26]中一样，由于 Wei 等人[28]，我们使用了 Traub-Miles 模型[44]的简化版本： Eq （1h）描述了细胞内钙浓度的动态，这是计算钙激活钾通道导电所需的。与[26]中一样，我们假设钙通道的状态取决于电压的即时性，根据王[41]的这一表达方式，其参数值来自 Gutkin 等人[40]：医学论文发表-

加巴金神经元。对于 GABAergic 神经元，我们用 Golomb 等人的最近一个模型[33]替换了 Wang-Buzsáki 模型 [32]，该模型针对快速尖刺皮质内质体：假设钠激活变量处于其稳定状态值m∞，我.钠灭活变量h的动力学我和钾激活变量n我以Eqs（1k）和（1l）表示。

2.2.6 纳突变V1.1.

那V1.1主要表现在加巴神经元和NaV1.1 突变主要影响这些神经元[2]。因此，我们在模拟中假设金字塔神经元不受此通道突变的影响。正如我们将看到的，为了模拟FHM-3或癫痫，我们只修改了两个参数：最大传导g娜菲快速失活的钠电流和最大传导量g娜，普，伊持续钠电流，我们介绍偏头痛的情况下。

FHM-3突变。持续钠电流增加是大多数纳的常见影响V1.1 FHM-3突变[6-9]。为了建模它们，我们部分替换了GABAergic神经元的快速失活钠电流I娜菲与持久的钠电流我娜，普，伊.我们保持他们最大传导量的总和不变：g娜菲 + g娜，普，伊=112.5毫西?厘米?2.我们用以下表达式模拟了持久电流：请注意，它不包括变量 h表示的失活机制我用于快速停用电流。我们还将其激活的电压依赖性转移到了更负的电位[45， 46]。让p娜，P与持久电流相对应的最大电压门钠传导百分比：以模型 NaV1.1 FHM-3突变，我们测试了高达p的值娜，P=20%：请参阅部分（3.1）。

癫痫突变。纳的癫痫突变V1.1 导致通道功能丧失[1， 2]。为了模拟它们，我们降低了GABAERGIC神经元快速失活钠电流g的最大传导率娜菲.根据Scn1a小鼠的实验观察[1]，我们将其设定为其默认值的40%，反映异质性病变的状况和Na以外的其他电压门钠通道的表达+/-V1.1 在加巴神经元：

2.3 鼠标线，准备脑片和电生理记录

全细胞补丁夹记录与F1一代交叉之间的异质Scn1a淘汰小鼠（C57BL/6J-CD1 85：15%）[1， 47]和 C57BL/6J GAD67-GFPΔneo敲击小鼠 （其中标记 GABAergic 神经元与 GFP[48]），比较 P15-18 双异质（Scn1a_GAD67-GFPΔneo） 和 GAD67-GFPΔneo 垃圾伴侣.在 C57BL/6J 背景中，用 P25-30 混合转基因 VGAT-hChR2 （H134R） /tdtomato 小鼠 （文本中的 VGAT-ChR2） 进行了CSD感应和双细胞记录的光遗传实验， 其中通道霍多普辛-H134R/tdtomato在GABAERGIC神经元中具体表示。他们是通过交叉混合女性洛克斯普 - 停止 - 洛克斯普 - hchr2 （H134r） - tdtomato （Ai27D， B6） 获得的 F1 一代。Cg-Gt（罗萨）26索特姆27.1（卡格-COP4*H134R/td托马托）赫兹/J;杰克逊实验室， JAX， n°012567）[49]与半湿的维亚特克里转基因雄性， 其中选择性 Cre 重组表达在 GABAergic 神经元是由血管 GABA 传输器 （VGAT） 促进器 （B6） 驱动的。FVB-Tg（Slc32a1-Cre）2.1Hzo/弗尔克杰：JAX n°017535），线2.1在[50]）。春天是由PCR基因化，遵循VGAT-ChR2小鼠的标准JAX协议，并使用我们的标准协议Scn1a小鼠[29，47]，或选择荧光幼崽监测双荧光蛋白手电筒（夜海）。+/-+/-+/-

躯体感官皮层的大脑切片是按先前描述的[25、29、47、51]准备的。 简言之，小鼠在异氟烷麻醉下被斩首杀死，大脑被迅速切除并放入冰冷的人造脑脊液（ACSF），其中含有（mM）：NaCl 129，MgSO41.8， Kcl 3， 卡克21.6， 纳赫科321， 纳赫2邮政41.25 和葡萄糖 10 泡沫与 95% O25% CO2.在冰冷的ACSF中用振动（Microm HM650V或Lea VT1200S）制备了冠状切片（380微米厚），放置在ACSF室温下的一个容纳室中，连续冒泡95%O25% CO2，并在恢复期一小时后使用。当时，在录音室（美国华纳仪器）放置了一片，神经元通过表观和红外视频显微镜可视化，尼康Eclipse FN1配备了偶发性DIC光学和CCD相机。通过4倍目标获得用于激活 ChR2 和诱导神经元在特定区域发射的空间光遗传刺激，使用白色光源（130W Intensilight，尼康）与包含 420 nm 紫外阻滞剂过滤器（系列 2000） 的光导连接，产生 473 nm 蓝光，照亮大脑切片。 Lumatec， 德国） 到数字微镜设备 （DMD） 为基础的模式光刺激器 （多边形 400， 可能）， 其输出被过滤与 475/50 过滤器 （森罗克） 和光交付到目标与 FF685-Di02 分色束增器 （森罗克）[29]。

用多clamp 700B放大器、Digidata 1440a数字化器和pClamp 10.2软件（美国阿克森仪器公司）进行了补丁夹录音：信号在 10 kHz 时过滤，在 50 kHz 下获取。神经元发射的全细胞记录在28°C的电流夹模式下进行，应用桥平衡补偿：外部记录解决方案为 ACSF（见上文），内部解决方案包含 （mM）： K-葡萄糖酸盐， 120：克，15：毫克2, 2;埃格塔， 0.2;赫普斯，10岁;那2ATP， 2;那2GTP 0.2;麻风，0.1：P-肌酸20，pH 7.25与KOH。修补移液器是从薄薄玻璃毛细管中拉出的：它们的电阻为2.5-3.0 MΩ，访问电阻为5-10 MΩ。我们通过注射适当的保持电流，将静息潜力保持在?70mV，神经元激发被诱导注射，使电流脉冲的振幅增加。分析中丢弃了具有不稳定休息潜力和/或不稳定射击的神经元。在电压夹模式灌注切片中执行神经元发射的杂音松散贴片记录，其中修改后的 mACSF 在 34°C（包含（在 mM 中）：125 纳克，3.5 KCl， 1 CaCl2，0.5毫克2，1.25纳赫2邮政4，25纳赫科3和25葡萄糖，泡沫与95%O2-5%CO2）并使用相同的移液器用于整个细胞实验，但充满了ACSF。记录是从第2-3层的GABA过敏神经元进行的，由它们的荧光和形态识别。选择快速尖刺神经元来分析整个细胞记录，通过它们的发射特性（短，<1毫秒，具有明显的超极化后动作潜力，非适应性放电达到几百赫兹的最大发射频率）。

对于统计分析，报告的n是记录的细胞数量：每个实验都使用至少3只动物进行。统计测试是使用双尾非参数化曼-惠特尼U测试与起源公司（美国起源实验室）一起进行的。差异被认为显著，在p < 0.05。医学论文发表-

原始数据可在https://doi.org/10.5281/zenodo.4926119。

3 结果

3.1 娜V1.1 FHM-3 突变可导致 CSD 通过细胞外钾积聚启动，当神经元输入输出功能未修改时

3.1.1 持久钠电流（I娜，普，伊）在GABAERGIC神经元中，即使没有改变其发射频率，也会放大细胞外离子浓度的尖刺引起的修饰。

我们首先关注娜V1.1 FHM-3突变，以I的增加为模型娜，普，伊对于GABAergic神经元，这是大多数这些突变[6-9]的常见影响，并对其对GABAERGIC神经元本身的功能的影响。为了研究后一点，我们获得了模型的一个版本的模拟，其中通过突触连接或细胞外离子浓度的变化，金字塔神经元对GABAergic神经元的影响被移除。

学习如何娜，普，伊修改了GABAergic神经元的兴奋性，我们计算了以下输入输出关系：在应用固定持续时间的去极化外部电流与此电流（图2A）的传导过程中诱发的动作电位数量。我们发现，我增加娜，普，伊减少流变基（即触发至少一个动作潜力所需的最小外部输入）：0.0004 mS ?cm?2当p娜，P=20%（偏头痛情况），而不是0.0051毫西?厘米?2当p娜，P=0%（控制条件），其中p娜，P在第2.2.6节中定义。这与在与hNa转染的新皮质小鼠神经元中实验观察到的流变基的减少是一致的V1.1-L1649Q，纳的致病突变体V1.1 与 FHM[7]相关的通道。然而，与[7]相比，在我们的模型 FHM-3 突变中，不会显著增加 GABAergic 神经元的发射频率。使用外部输入gD，i高达约0.1毫西?厘米?2，增加p娜，P持续导致生成的操作潜力数量适度增加，但外部投入更强的情况并非如此。有趣的是，GABAergic神经元之间可能存在变异性，它们的发射频率如何受到FHM-3突变的影响。在一个新的FHM-3敲击鼠标模型中，Freilinger等人（个人交流;见确认）观察到快速尖刺的GABAergic神经元的频率增加，但定期尖刺内窥灯没有显著差异，尽管它们都表达NaV1.1.

图 2.FHM-3突变对加巴金神经元的发射特性的影响。

对于p的不同值娜，P（定义在第2.2.6节），我们增加到模型FHM-3突变，我们应用于GABAergic神经元0.4 s长兴奋外部输入传导gD，i.对于每个p娜，P值，我们把在没有外部输入的情况下的稳定状态作为初始条件，即当gD，i=0毫克=厘米?2.答：动作潜力的数量，被视为过冲峰值（即超过0mV的峰值膜潜力）。B：在 0.4 s 长模拟结束时，细胞外钾浓度。C：在 0.4 s 长模拟结束时，细胞外钠浓度。

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另一方面，持久性钠电流明显增强细胞外钾（图2B）的积累，以及由于GABAergic神经元的激发而吸收细胞外钠（图2C），即使行动潜力的数量与控制状态相似或略小。例如，对于传导g 的外部输入D，i=0.3毫西?厘米?2和p娜，P= 20%，在0.4 s中出现48次峰值，我们获得了8.6 mM的细胞外钾浓度（增加145%）和147.5 mM的细胞外钠浓度（减少3.7%）。但是，当p娜，P= 0%，在0.4 s中有49个峰值，但只有5.9m的细胞外钾（增加68%），在模拟结束时仍有150.7m的细胞外钠（减少1.7%）。

这是一个违反直觉的结果，我们更好地调查比较了这些参数值的动作潜力和基础离子电流的详细特征：gD，i=0.3毫西?厘米?2和p娜，P= 0% 或 20% （图 3）。随着我增加娜，普，伊，模拟显示更大的动作潜力半宽度（0.365毫秒的25日具有p的行动潜力娜，P=0%和0.565毫秒与p娜，P=20%图 3C1).但是，与I的增加相比，对动作潜在功能的修改相对较小娜，普，伊.我们推理，我Na,P,i increase could induce a larger activation of potassium channels during the action potentials, able to limit the modifications of action potential features, but leading to larger potassium currents and consequent spiking-induced extracellular potassium build up. Indeed, the plots of the potassium action currents show a large increase when INa,P,i is higher (0.520 μA ? cm?2 for the 25th action potential in the discharge with pNa,P = 0%, 1.311 μA ? cm?2 with pNa,P = 20%, Fig 3C2), leading to a larger accumulation of extracellular potassium at each action potential (Fig 3A3, 3B3?and 3C3). As expected, action sodium currents show a large increase as well, in particular during the repolarization phase (0.478 μA ? cm?2 for the 25th action potential in the discharge with pNa,P = 0%, 1.284 μA ? cm?2 with pNa,P = 20%, Fig 3C4），导致每个行动潜力的细胞外钠浓度下降较大（无花果 3A5，3B5和3C5).

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图 3.FHM-3突变对 GABAergic 神经元的发射和运动电流的影响，以及与 [K] 的动力学相关性+]啊和[娜+]啊.

电压图（作用潜力;上排）、总钾电流（第二排）、细胞外钾浓度（第三排）、总钠电流（第四排）和细胞外钠浓度（下排）与图2中显示的模拟相对应，以适应g的情况D，i=0.3毫西?厘米?2.答：无持久性钠电流：p娜，P=0%。B：p 娜，P=20%。C： 缩放显示 25日A（绿色）和B（红色）的可操作潜力。虚线是用p获得的曲线娜，P=20%的移动，以便更好地比较与获得与p的曲线娜，P=0%。医学论文发表-

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3.1.2 神经元在CSD启动时发射的动态。

在本节中，我们展示了GABAERGIC神经元的FHM-3突变如何影响金字塔神经元进入去极化块，当两个神经元耦合时，我们认为这是CSD的启动。我们用相同的外部输入g将其去极化D，e = gD，i=0.3毫西?厘米?2，我们比较了控制条件（p娜，P=0%与病理之一（p娜，P= 15%。

在第一种情况下，GABAergic神经元的补品尖刺立即开始，而有几秒钟的延迟之前，金字塔神经元也开始产生重复的动作潜力（图4A）。这些最初的次截肢振荡表明GABAERGIC神经元在生理状况中的抑制性质。不出所料，GABAergic神经元的发射频率比金字塔神经元的发射频率（图5A和5B）更大。随着GABAergic神经元的病理持久性钠电流，电压痕迹非常不同（图4B）。与控制状态一样，金字塔神经元持续发射前存在延迟，但 GABAergic 内质和金字塔神经元都显示两个阶段的活动，在第一阶段细胞外钾的上升速度比控制中更快、更大（图 5C）。这与仅在第3.1.1节中获得的对GABA过敏神经元的结果是一致的。金字塔神经元开始尖峰后不久，我们观察到其发射频率向初始高原的增加，以及细胞外钾浓度增加的陡坡。随后，金字塔神经元的发射频率进一步增加。第二阶段导致两个神经元的去极化块的开始，而细胞外钾继续生长。值得注意的是，在去极化块（图5D）期间钠超载可导致射击沉默。

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图4。FHM-3突变对CSD启动的影响：代表性的时间痕迹。

A-B：模型模拟。从神经元开始休息，类似于图2，我们用不断的兴奋传导来刺激它们gD，i = gD，e=0.3毫西?厘米?2对于30s.A：没有持久的钠电流为GABA电性神经元（p娜，P=0%） 。B： 病理状况（p）娜，P= 15%。C： 实验数据。代表双环细胞松散补丁电压记录的GABA电机内科（C1和C3）和金字塔神经元（C2和C4）显示CSD启动地点的射击动态：CSD是由GABA航空神经元的空间光遗传激活引起的，是C中可观察到的缓慢负偏转1和C2.C 中的蓝色条形1显示蓝光的光遗传刺激。

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图 5.CSD发病前发射频率和细胞外离子浓度的行为。

A-D：模型模拟。对于图4中提出的模拟的前5个s，我们比较了病理情况（p）娜，P= 15%）与生理一个（p娜，P=0%） 。答：GABAergic神经元的瞬时发射频率，即与间窥点间隔相反。B：金字塔神经元的瞬时发射频率。C：细胞外钾浓度。D：细胞外钠浓度。电子-F：实验数据。E： 显示在中的 GABAergic 神经元的松散补丁记录的即时发射频率无花果 4C1和4C3.F： 显示在中的金字塔神经元的松散补丁记录的即时发射频率无花果 4C2和4C4.CSD是由GABA航空神经元的光遗传刺激引起的：发射动力学中的两个阶段，频率较低和较高，明显且与模拟中观察到的相相似。虽然第一阶段的GABAergic神经元（55.3±4.5 s，n =7）比金字塔神经元（1.6±0.2 s，n =5：p = 0.006 曼-惠特尼测试），第二阶段的持续时间相似（GABAergic神经元的持续时间为 2.0 ± 0.2 s;金字塔神经元的持续时间为 1.7 ± 0.3 s;p = 0.28， 曼-惠特尼测试） 和发射频率没有显著差异 （第一阶段的平均瞬时发射频率为 48.4 ± GABAergic 神经元的 6.8 Hz 和金字塔神经元的 32.4 ± 8.5 Hz， p = 0.19 曼- 惠特尼测试; 在第二阶段， GABAergic 神经元为 349 ± 36 Hz， 金字塔神经元为 214 ± 57 Hz， p = 0.06 曼 - 惠特尼测试）。

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为了在CSD启动部位实验研究GABAERGIC内核和金字塔神经元的发射动力学，我们进行了一对双细胞松散贴片电压记录，通过空间光遗传激活GABAergic神经元（如[29]）诱导CSD。虽然这种感应方法不能完全再现模拟的情况，但它模仿了GABAERGIC神经元的超兴奋性，并允许在CSD启动的预先确定的地点进行记录，而CSD的其他实验模型无法进行记录。值得注意的是，发射动力学与模拟获得的动力学相似。我们发现，GABAergic神经元在照明开始时开始燃烧，而金字塔神经元在照明过程中开始晚点燃烧，只是CSD启动前的几秒钟（图4C，5E和5F）。与模拟一样，GABAergic和金字塔神经元的发射动力学显示了两个阶段，第一阶段发射频率较低（GABAergic神经元的平均发射时间为34.6倍），第二阶段的发射时间相似（几秒钟），这两种神经元， 其中GABAergic神经元的发射频率平均增加8.3±1.8倍，金字塔神经元发射频率平均增加8.1±2.5倍，导致去极化块。虽然很少有GABAERGIC神经元以非常高的频率发射，但瞬间频率在GABAER和金字塔神经元之间平均没有什么不同。

3.1.3 GABAergic神经元的持久钠电流降低了CSD启动阈值。

更笼统地，我们研究了这些发现是否对参数p值的修改具有强大的作用娜，P在病理的情况下。这一点很重要，因为我们不知道持久性钠电流的精确水平最适合FHM-3突变的影响。偏头痛是一种偶发性疾病，这意味着患者仅在发作期间表现出症状：触发因素导致从生理状态向病理状态的转变[12]。在我们的模型中，FHM-3 突变降低了此过渡的阈值。事实上，GABAergic神经元的持久性钠电流越小，启动CSD（图6A）所需的最小外部输入就越小。这与我们最近的实验工作一致，其中显示，Hm1a的沐浴应用，一种通过增加持久钠电流来模仿FHM-3突变效果的毒素，可导致小鼠大脑切片[29]自发启动CSD。此外，我们发现，对于给定的大量外部输入，持续钠电流会降低CSD（图6B）的延迟。在这里，我们的模拟在质量上与实验数据一致。事实上，GABAergic神经元的光遗传激活比在控制片[29]中更早地在注入Hm1a的切片中诱导CSD。L1649Q FHM-3突变的敲击小鼠模型实验也支持了这两点：通过电刺激诱导CSD的阈值在异质小鼠中大大降低，从KCL应用到CSD发病的延迟显著降低（Freilinger等人，个人沟通;见确认）。

图6。FHM-3突变对CSD启动的影响。

答：我们在这里展示增加GABAERGIC神经元的持久钠电流如何影响诱导金字塔神经元中去极化块所需的最小外部输入，变化p娜，P从0到20%。我们用作外部输入，不断激发传导，等于两个神经元，具有高达g的值D，i = gD，e=0.3毫西?厘米?2.我们认为，除了这些价值观之外，投入将不切实际地强大，导致对无法解释的模式作出反应。再次，我们选择当神经元不受到刺激时，稳定状态作为初始条件。我们定义了一个去极化块，因为至少半秒内没有大于电压的 5 mV 振幅振荡，另外条件是，在此间隔结束时，振幅必须在?55 mV 和?20 mV 之间。对于每个p娜，P，我们估计了用二分法满足金字塔神经元的较小外部输入。B：从神经元开始休息，为给定较大的外部输入gD，e = gD，i=0.3毫西?厘米?2，我们计算了CSD启动所需的时间，如果它是在所有启动。医学论文发表-

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非常接近图6A中近似的阈值，当逐渐增加外部输入时，非CSD和CSD解决方案之间的响应振荡。这表明模型在生理和病理行为之间的过渡中具有极大的敏感性。我们不能断言这是数字效应还是模型固有的属性。无论如何，鉴于模型的尺寸及其多次时间尺度，这种现象并不奇怪。类似的问题已经出现在更简单的传导模型，如菲茨休-纳古莫，莫里斯-莱卡尔或霍奇金-赫克斯利的二维减少，这是类型2神经元模型的发射阈值可能没有很好的定义[52]。然而，我们获得的CSD启动阈值的近似值足以研究持久钠电流和细胞外离子浓度的作用。计算确切的阈值（如果存在）具有挑战性，我们认为它与本研究的目的无关。对于未来的工作来说，这是一个有趣的问题，我们将专注于减少我们目前的模式，同时保持其最突出的特点。

3.1.4 细胞外钾的积累对于CSD的启动至关重要。

在我们的模型中，两个神经元通过突触连接和细胞外离子浓度的变化进行耦合。从 GABAergic 神经元到金字塔神经元的突触连接在所有测试条件下都是抑制性的（参见第 3.3 节）。因此，细胞外离子浓度的改变可能是病理学案例（图5B）中观察到的去极化块之前发射频率大幅增加的原因。在模拟的前几秒，细胞外钾和钠浓度都进行了重大修改（图5C和5D），但相对变化对于钾来说要重要得多，这与孤立的GABAergic神经元（图2）的模拟一致。细胞外钾的增加增加了这种离子的逆转潜力，这是一种去极化效应，而细胞外钠的衰变具有相反的效果。这表明钾在促进CSD启动方面起着重要作用。为了证实这一点，我们实施了不切实际的强缓冲细胞外钾或钠，以保持其浓度不变（图7A和7B）。在与图 5B相同的病理设置中，我们应用了强大的外部输入gD，i = gD，e=0.3毫西?厘米?2神经元。我们观察到，只有细胞外钾的强缓冲才能防止CSD启动（图7B）。更笼统地说，与图6类似，我们计算了CSD启动阈值和CSD的延迟，以获得强大的外部输入（图8A）。值得注意的是，保持细胞外钾浓度低完全防止CSD在持续电流和外部输入的检查范围内启动。钠的情况并非如此：事实上，其细胞外浓度的强缓冲甚至有利于CSD的启动，并导致细胞外钾浓度的更大增加。

图 7.细胞外离子在CSD启动中的作用：代表性的时间痕迹。

当娜V1.1携带FHM-3突变，由p建模娜，P= 15%，我们测试了使用不切实际的高扩散率保持细胞外钾或钠恒定性的作用。我们通过不断的兴奋传导来去极化神经元D，i = gD，e=0.3毫西?厘米?2A： 默认参数的电压跟踪。B：ε时电压痕迹=0.1毫秒?1模拟细胞外钾的强缓冲。C：当细胞外钠有很强的缓冲时，电压会跟踪。为了实现它，我们引入了扩散术语I差异，娜 = ε那（[娜+]啊?娜浴）在细胞外钠的方程中，与ε那=0.1毫秒?1和娜浴等于在没有外部输入的情况下稳定状态的细胞外钠。D：[K+]啊A-C 中描述的案例中的痕迹。E：[娜+]啊A-C 中描述的案例中的痕迹。

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图 8.细胞外离子在CSD启动中的作用。

与图 6类似，我们在左面板中显示诱导金字塔神经元去极化块所需的最小外部输入，并在右面板中显示 CSD 的延迟。答：我们测试了使用与图7相同的方法保持细胞外钾或钠大致恒定的作用。B：我们测试了降低细胞外钾扩散率的效果。此参数的默认值为ε = 5 ? 10?4女士?1.

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我们还测试了细胞外钾扩散率的较小值。这可以简单化地模拟其他 GABAergic 神经元对细胞外钾积累的贡献，或胶质网络缓冲效率较低的情况。不出所料，它降低了CSD启动的门槛，CSD更早被点燃，用于特定的刺激（图8B）。

3.2 娜V1.1 癫痫突变强烈降低 GABAergic 神经元的抑制作用

3.2.1 GABAergic神经元中钠电流减少，使其更容易受到去极化块的影响。

与FHM-3突变（第3.1.1节）一样，我们首先研究了癫痫突变对GABAergic神经元本身的影响，当它不与金字塔神经元相互作用时。以纳的癫痫突变建模V1.1，我们减少了GABAERGIC神经元的快速灭活钠的最大传导，如第2.2.6节所解释的。

模拟表明，在这种情况变基数略有增加，行动潜力振幅降低，去极化块由较小的去极化外部输入（图9A 、 9B和10A ）诱发。值得注意的是，动作潜在发射频率仅显示输入输出关系中的很小的修改（无花果 10A1），其中一个轻微的增加是令人惊讶地观察到之间的癫痫状态gD，i=0.2和gD，i=0.4毫西?厘米?2.我们在实验痕迹中观察到类似的修改，比较了异质Scn1a敲除小鼠（Scn1a）中记录的皮质层2-3快速尖刺的GABAergic神经元，以及发育和癫痫性脑病德拉维特综合征模型[1，2]，以及野生类型的垃圾伴侣作为控制（图9C，9D和10B）。值得注意的是，对具有类似输入输出关系的单一代表性神经元的比较表明，尽管Scn1a神经元的发射频率可能稍大，但脱极化块是由较小的去极化电流（图9C、9D和+/-+/-图 10B1）和行动潜力振幅降低（图 10B2).平均特征的比较没有透露在Scn1a中引入极化块之前发射频率的修改+/- (图 10B3），但去极化块一直诱导与较小的去极化电流。值得注意的是，为了获得这些平均输入输出曲线，我们排除了每个细胞存在去极化块的痕迹，以避免在评价具有较大去极化电流的发射频率时出现去极化块的影响。为了统计上比较动作潜力振幅，我们量化了Scn1a小鼠中降低的第一个超控制动作潜力的平均振幅（+/-图 10B4).医学论文发表-

图 9.娜的影响V1.1 在GABA过敏神经元的发射上发生癫痫突变：代表性痕迹。

A-B：模型模拟。我们通过不断的兴奋传导来使GABA过敏神经元在休息时去极化D，i=0.0075（一1,乙1），gD，i=0.05（一2,乙2）或gD，i=0.5毫西?厘米?2 (一3,乙3），对于默认参数（A：控制条件），或当钠快速失活最大传导率降低到其默认值的40%（B：NaV1.1 癫痫突变）。C-D：实验数据。从野生型小鼠（C）或Scn1a小鼠（D）的快速尖刺 GABAergic 层 2-3 皮质神经元中诱发行动电位放电，注入 10 pA 的去极化电流步骤 （+/-C1，D1），100 pA（C2，D2）或260 pA（C3，D3).

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图10。娜的影响V1.1 在GABAergic神经元的发射上发生癫痫突变：输入输出关系和行动潜在振幅。

答：模型模拟。我们应用于GABAergic神经元在休息2.5 s长兴奋外部输入传导gD，i，对于默认参数（野生类型），或对于减少钠快速灭活的最大传导g娜菲（癫痫突变）。一1：行动潜力的数量。一2：代表行动潜力，为gD，i=0.3毫西?厘米?2.B：实验数据。乙1： 代表快速尖刺神经元记录在皮质切片从Scn1a小鼠和野生类型的垃圾，选择具有类似的输入输出曲线与较低的注射电流，表明Scn1a神经元更容易去极化块（行动潜力数量急剧下降）。+/-+/-乙2： 比较为面板 B1 选择的神经元中记录的第一个超隐瞒动作潜力。乙3：从Scn1a （n = 7） 记录的快速尖刺神经元和野生类型的垃圾伴侣（n = 7） 记录的平均输入输出关系， 引出的动作潜力的数量没有不同， 但去极化块是随着低极化电流引起的（排除了极化块的痕迹，以避免去极化块在评估与更大的去极化电流引起的行动潜力数量时的影响）。+/-乙4： 从Scn1a记录的第一个超抑制作用潜力的平均峰值振幅 （绝对值） （22.6 ± 1.5 mV， n = 7） 和野生类型的垃圾伴侣 （28.7 ± 2.0 mV， n = 7）;p =0.044 曼-惠特尼测试。*p<0.05。 +/-

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为了更好地了解从发射系统到加巴金神经元的去极化块的增强过渡，当纳V1.1 携带功能突变的癫痫性损失，我们在无花果 10A1，我们研究它作为一个动态的分叉现象[53]。尽管系统（1）不是明显慢速的，但从它的时间痕迹可以清楚地看出它有不同的时间尺度。我们考虑了GABA过敏神经元的钠浓度 [Na+]我作为一个缓慢的变量，并分析了相应的快速子系统，其中[Na+]我是一个参数，有或没有癫痫突变。在图11A中，我们显示整个系统的电压痕迹时，应用兴奋传导gD，i=0.3毫西?厘米?2到休息时对加巴神经元。在图11B中，我们投射了相同的解决方案到（[Na]+]我，v我）平面，叠加到快速子系统与[Na]的分叉图上+]我，所谓的慢速解剖[54]。在野生类型的情况下，溶液首先遵循大振幅的极限周期，这相当于重复发射，而钠慢慢增加（无花果 11B1).对于 [娜+]我大约 28 mM 有一个极限周期分叉的褶皱，这导致解决方案跳转到一个稳定的稳定状态。这是静默阶段的开始，神经元不会在[Na]时尖峰+]我缓慢下降，直到遇到霍普夫分叉，稳定状态变得不稳定。这会导致解决方案返回到大振幅限制周期。这样，解决方案在活动阶段和静止阶段之间交替（无花果 11A1），神经元行为通常称为爆裂。这并不奇怪，因为爆裂是我们用来描述 GABAergic 神经元电压门通道[33]的门控动力学模型的可能行为。支持这种爆裂的子Hopf/折叠循环歇斯底里循环没有保存下来，因为我们用于模拟 Na 的快速灭活钠最大传导值的降低V1.1的癫痫突变（无花果 11B2).在这种情况下，完整系统的解决方案也首先遵循大振幅限制周期，而 [Na+]我慢慢增加。然而，一旦它达到极限周期分叉的褶皱，并跳到稳定的稳定状态，它不再离开它：GABAergic神经元完全停止产生行动潜力（无花果 11A2).

图11。娜的影响V1.1 GABAergic神经元分叉结构上的癫痫突变。

我们认为细胞内钠浓度是一个缓慢的变量，我们研究了相应的快速子系统，其中这种浓度是一个参数。我们专注于g的情况D，i=0.3毫西?厘米?2.答：整个系统的电压跟踪从神经元开始，用于默认参数值（一1）或当快速灭活钠最大传导率降低到其默认值的40% 时（一2).B： A 的轨迹1 (乙1）或A2 (乙2），投影到（[纳+]我，v我）关于细胞内钠浓度的快速子系统平面和分叉图。我们代表有黑线的稳定状态，用紫色线限制周期。

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3.2.2 当GABAERGIC神经元进入去极化区块时，金字塔神经元的发射频率突然增加。

我们看到，在前一节，纳V1.1 功能突变的癫痫性丧失使 GABAergic 神经元更容易脱极化块。现在，当两个神经元耦合时，我们专注于计算模型中金字塔神经元的发射的后果。我们用强大的去极化外部输入来刺激它们（g）D，i = gD，e=0.3毫西?厘米?2），有或没有娜V1.1功能突变的癫痫性损失（图12）。在病理条件下，发射约十秒钟后（图 12B1和12C1），GABAergic神经元进入去极化块。同时，我们观察到金字塔神经元的发射频率急剧增加（图 12B2和12C2).这种行为很容易理解：当GABAergic神经元停止产生行动潜力时，它对金字塔神经元施加的突触抑制约束突然被移除，使金字塔神经元以更快的速度燃烧。虽然这种效果不能被视为癫痫活性，但它可以模拟在出现自发发作之前在Dravet综合征的小鼠模型中观察到的早期过度兴奋性[2，47]。

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图12。娜的影响V1.1 金字塔神经元的发射频率上的癫痫突变。

当两个神经元耦合时，将没有外部输入时的稳定状态作为初始条件，我们应用了外部输入gD，i = gD，e=0.3毫西?厘米?2.我们测试了默认参数，即代表野生型 GABAergic 神经元和钠快速灭活最大传导量g娜菲降低到其默认值的40%，以模拟纳的癫痫突变V1.1. A： 加巴电压 （一1）和金字塔（一2）野生类型的神经元。B：加巴电压（乙1）和金字塔（乙2）具有癫痫突变的神经元。C：加巴魔法的瞬时发射频率（C1）和金字塔（C2）神经元在这两个条件下。医学论文发表-

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3.3 偏头痛和癫痫情况比较

图13说明了偏头痛和癫痫病理方案之间的差异，在我们的模型中。对于图4和图12中显示的代表模拟，我们比较了细胞外钾浓度的演变、金字塔神经元接收的抑制突触电流的演变及其对金字塔神经元发射频率的影响。在偏头痛情况（图13B）的情况下，在最初积累的细胞外钾比野生类型条件（图13A）大几毫摩尔后，金字塔神经元的发射频率显著上升，导致细胞外钾的积累速度更快。尽管 GABAergic 神经元抑制了这种情况，但它在四秒钟前不久导致金字塔神经元的去极化块。相反，随着癫痫原突变（图13C），在大约11.5s后去除GABAERGIC神经元对金字塔神经元的抑制输入是导致金字塔神经元发射频率增加的原因。细胞外钾浓度的同步增加可以忽略不计。值得注意的是，GABAergic突触电流永远不会变得去极化（图13A2，13B2和13C2).

图13。偏头痛和癫痫情况与细胞外钾和GABAER抑制的比较。

细胞外钾浓度（上排）、GABAERGIC神经元的抑制电流在金字塔神经元（第二排）和金字塔神经元的发射频率（下排）的图，对应于图4和12中显示的模拟。为了提高可读性，我们平均在200毫秒的运行窗口上运行GABA电流。我们用对数尺度显示金字塔神经元的发射频率。答：控制条件：默认参数值。B： 偏头痛状况： 钠电压门传导百分比与持久电流p相对应娜，P=15%。C： 癫痫病：钠快速灭活最大传导率降至其默认值的40%。

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4 讨论

我们已经开发了一个双神经元模型，一个金字塔神经元和一个GABAergic神经元，建立在我们以前的建模框架[26]的基础上。它捕获电化学活性，导致CSD启动或亲癫痫性兴奋，由钠通道Na突变引起V1.1. 必须再次强调，我们的模型已经开发出来，以调查这些早期事件，而不是完全开发CSD或癫痫发作。例如，我们没有模拟CSD的传播，离子平衡分解引起的细胞肿胀，也没有模拟活动的长期持续抑郁，这种消沉可以持续神经元去极化，并可能由其他机制诱导和维持[55，56]。 同样，我们没有模拟在癫痫发作期间观察到的神经元网络的活动，也没有模拟癫痫发作的传播[12]。在这两种情况下（CSD启动和亲癫痫性兴奋性），我们的结果表明，与其他网络兴奋机制的参与比改变GABAergic神经元的发射频率。这是值得注意的，因为发射频率的改变是神经元兴奋病理学中调查的主要特征之一。

4.1 FHM-3 突变

有趣的是，我们的模型没有显示GABAERGIC神经元的发射频率明显增加，这执行了Na的共同效应V1.1 FHM-3 突变，尽管这些突变导致通道功能明显增强。值得注意的是，在一项研究中，FHM-3突变在动态离子浓度[57]的扩展霍奇金-赫克斯利模型中实施，Dahlem等人报告了突变模型中的长期行动潜力，从而降低了尖峰频率。

从实验上讲，FHM-3突变对发射特征的影响尚不完全清楚。在与FHM-3突变L1649Q[7]一起变异的GABAergic神经元中观察到发射频率增加。同样，毒素Hm1a的应用，模仿FHM-3突变的效果，通过增强持久的钠电流，诱导快速尖刺皮质GABAergic神经元的发射频率增加[29]。然而，同样的毒素并没有改变CA1海马GABAERGIC神经元的发射频率在[58]。此外，将异质L1649Q敲击小鼠与野生类型的垃圾伴侣进行比较，在皮质和海马快速尖刺的GABAergic神经元中观察到的发射频率显著增加，但在定期尖刺皮质和海马GABAergic神经元（Freilinger等人，个人交流;见确认）中观察到。GABAergic神经元亚型的多样性及其特性的巨大变异性[59，60]是造成这些差异的一个可能原因。

总的来说，当前工作的一个值得注意的结果是，在我们的模型中，增加GABAergic神经元的发射频率对于FHM-3突变促进导致CSD启动的网络过度兴奋性是没有必要的。我们在模拟中观察到了另一种机制：虽然在我们的模型中，FHM-3条件只导致GABAERGIC神经元的发射频率稍有改变，但每个动作电位的离子通量都增加了，导致细胞外钾的积累。这是可能的，因为每个动作潜力都会产生更大、更持久的钠电流，导致钾电流的活化增加，导致离子（包括钾）在膜上的净转移率更高，这与 Barbieri 等人的建模结果一致[61] 。这降低了CSD启动的阈值，并缩短了其延迟，即使在 GABAergic 神经元的发射频率降低的条件下也是如此。

在我们之前的工作[26]中， 我们没有直接为 Na 建模V1.1 FHM-3突变。为了简单起因，我们反而假设这些功能突变的增益会导致GABA过敏神经元的多动性。因此，我们专注于GABAAergic神经元对CSD启动的强烈激发的影响，通过增加代表GABAergic神经元的基线激发驱动的参数值而获得。在此框架内，我们得出结论，GABAergic神经元的高发射频率可以通过细胞外钾积聚导致CSD。在这里，我们改进了模型，并明确模拟了具有持久钠电流的FHM-3突变。我们发现，最初积累的细胞外钾导致CSD的发病，可以发生在没有增加GABAergic神经元的发射频率（图5），因为在我们的模型FHM-3突变影响更多的离子通量在每个行动潜力比行动潜力的数量。我们改进的模型使我们能够模拟导致癫痫的突变的影响。

4.2 癫痫突变

在我们的模型中，Na功能的丧失V1.1，典型的导致癫痫的突变（包括发育和癫痫性脑病德拉维特综合征），使GABAERGIC神经元更容易脱极化块。在去极化块之前，重复射击期间的动作潜在频率似乎没有变化。同时，在GABAergic神经元抑制尖峰生成的同时，我们观察到了金字塔神经元的多动阶段。这种射击模式不能被视为癫痫发作样的活动，但可以解释为过度兴奋的早期阶段。我们模型的一个限制是，它只考虑两个神经元，而不包括任何网络动态。这使我们能够保持其大小可控，但网络效应对于在模拟中观察癫痫发作样活动可能是必要的。然而，我们的工作表明，GABAergic神经元的去极化块在纳引起的癫痫中可能扮演重要的角色V1.1 功能丧失。特别是，我们的模型可以重现小鼠模型中识别的癫痫前时期的状况，其中有网络过度兴奋，但不是自发发作[47， 62]。

有实验证据支持促进GABAergic神经元的去极化块作为亲癫痫网络过度兴奋的机制，对纳V1.1 相关和其他型号。

我们的实验数据显示，去极化块是由来自 Scn1a小鼠皮质脑片的快速尖刺 GABAergic 神经元的较小注入电流引起的，而脱极块前的发射频率没有显著改变。有几篇论文没有在携带Na的老鼠模型的GABA机性神经元中观察到输入输出曲线初始部分的修改+/-V1.1 功能突变的损失。例如，分离的海马神经元[1]和Scn1a小鼠大脑切片[63]中的皮质帕瓦尔布明阳性内科，以及Scn1a的皮质和海马快速尖峰 GABAergic 神经元的情况就是这样+/-RH/+老鼠，携带纳V1.1 R1648H 误会突变[25].值得注意的是，在平均输入输出关系的最后部分，许多研究观察到的发射频率降低，从而注入了更大的去极化电流，很可能是由早期的去极化块引起的，这减少了表达纳的神经元中大除极化所产生的行动潜力V1.1 功能突变体的损失。事实上，在大多数论文显示的代表快速尖刺放电中观察到的最一致效果是早期去极化块。应再次强调，这些痕迹未包含在我们在这里介绍的平均输入输出曲线中。

在一个实验模型中，使用钾通道阻滞剂4-氨基霉素和减少镁从野生小鼠的鼠海马片中诱发类似癫痫发作的事件，报告了一系列与我们在模拟中获得的类似事件：癫痫发作生成与GABAERGIC神经元的持久去极化块相关，同时增加金字塔细胞的发射频率[64]。另一项研究使用4-氨基苯丙胺以及减少的镁和NMDA的局部应用，在野生型皮质啮齿动物大脑切片中集中诱导癫痫形态冰晶活动，研究表明，快速尖刺的GABAergic神经元的去极化块允许招募金字塔细胞群来传播癫痫排泄物[65]。一贯地，一项计算建模研究发现，由于抑制神经元的去极化块，癫痫发作样活动可能出现，并调查了这种转变可能的分叉结构[66]。

有趣的是，当异常去极化GABA时，产生了德拉维特综合征的神经元质量计算模型一实施电流（这将使GABAERGIC突触连接兴奋），癫痫发作样的活动，类似于一些在德拉维特综合征患者观察到的EEG模式[67]。实施这种效果的理由是一个假设的改造，其中最初的纳V1 . 1 诱发的过度兴奋导致 KCC2 共同运输机的，导致金字塔神经元中氯化物的细胞内积累。我们的模型考虑到了 KCC2 共同运输器和动态氯化物浓度，但我们没有实施改造，导致 KCC2 功能降低。事实上，虽然在德拉维特综合征的小鼠模型中报告了GABA的去极化，但未发现它与癫痫发作活动有显著关系[68]。相反，将GABAERGIC神经元的去极化块纳入Dravet综合征的神经元质量计算模型[67]将是有趣的，例如通过调整相应的波对脉冲功能来考虑它。

4.3 结论和观点

总体而言，我们的结果表明，去极化块可以参与功能偏头痛突变的增益和Na功能癫痫突变的丧失机制V1.1，但具有不同的功能。在偏头痛条件下，尖刺引起的细胞外钾增加会导致GABAERIC和谷胱甘肽神经元的去极化块，而在癫痫条件下，GABAergic神经元的去极化块会导致谷氨酸神经元的过度兴奋。值得注意的是，对GABA过敏神经元的发射频率进行修改对于诱导这些效应是没有必要的。

我们揭示导致CSD和癫痫活性的不同病理机制的结果与癫痫网络通常对CSD诱导具有抗药性的发现是一致的：在几个模型中，CSD生成的倾向在癫痫发生过程中似乎在下降，而自发癫痫发作的倾向增加。例如，高钾诱发CSD的阈值在新皮切片中增加，这些切片来自因难以治疗的癫痫而接受过手术的患者，以及因皮洛卡平诱发的癫痫状态癫痫而患慢性癫痫大鼠的门槛，而来自年龄匹配的健康对照大鼠的大脑切片显示阈值较低[69]。同样，在由大鼠血脑屏障破坏和五氯苯乙烯酸点燃引起的癫痫发作期间，除极化传播的倾向也降低了[70，71]。 因此，一方面传播去极化倾向与癫痫发作之间的分离可能是FHM3和SCN1A相关癫痫的一个普遍特征。

今后的进一步研究将是开发一种更易于理论分析的减少模型，同时保留当前模型的突出特征。分叉理论确实是一个非常强大的工具，可以剖析模型可以产生的活动制度的光谱，并在参数空间中提供这些制度的制图。此外，多个时间尺度的明显存在带来了减少模型的策略。我们在目前的工作中，通过研究图11中完整模型的特定快速子系统，启动了这一方法。然而，当前模型的维度使得进行彻底的分叉分析以及充分利用其多倍尺度结构令人望而却步。因此，未来的目标是建立一个更简单的模型，保持这个详细模型的主要特征，从而进行更深入的分析。特别是，我们计划研究与偏头痛和癫痫活性过渡相关的分叉方案，在极小的生物启发的慢速模型中，离子浓度作为驱动系统的缓慢过程，通过阈值效应支撑这些过渡到病理活动使用工具从多时间尺度分析。

确认

我们感谢托比亚斯·弗雷林格（德国图宾根大学赫蒂临床脑研究所神经学和癫痫学系）分享未发表的结果作为个人交流。我们的实验室是法国蔚蓝大学神经科学和认知建模跨学科研究所（神经模式）和"法国大学医院"伊诺夫帕因（法国FHU-InovPain）的成员。

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