医学论文发表-计算欧洲移植肾脏分配模拟证明了T细胞表位匹配的可行性和效益
· 马蒂亚斯·尼曼
· 尼尔斯·拉赫曼
· 柯尔斯滕·吉努杰利克
· 埃里克·斯皮林
· 发布时间： 2021年7月27日
抽象
欧洲移植肾脏分配系统 （ETKAS） 旨在公平分配器官给候诊名单上的患者，同时优化 HLA 匹配等级。ETKAS 目前考虑 HLA-A 、-B、-DR 不匹配的数量。显然，表位匹配在生物学和临床上更相关。我们在这里执行基于 ETKAS 的计算机模拟，以评估表位匹配对分配的影响，并比较策略。使用 2011 年国家骨髓捐赠计划 （NMDP） 单体型频率数据集生成了 400，000 人的虚拟人口。利用这一人群，在模拟期间构建并维护了10，400名患者的等待名单，与2015年欧洲跨植物年报特征相匹配。不可接受的抗原被随机分配相对于其频率使用HLAMatch制造商。使用马尔科夫链蒙特卡洛模拟32-CPU-核云计算实例，在10年内分配了超过22，600个肾脏。T细胞表观位是使用 www.pirche.com 门户计算的。对五个表位匹配方案的 ETKAS 评估了等待列表效果。ETKAS 的基线模拟略高估了报告的平均 HLA 匹配等级。最佳平衡方案保持 HLA A-B-DR 的优先级完全匹配，同时以 PIRCHE-II 分数取代 HLA 匹配等级，并通过表位 MMP 交换 HLA 不匹配概率 （MMP）。此设置对肾脏汇率和等待时间没有显著影响。PIRCHE-II 得分有所提高，而平均 HLA 匹配等级略有下降，但导致估计的嫁接存活率提高。我们的结论是，在已故捐赠者肾脏分配中基于表位的匹配是可行的，同时在等待名单上保持平等的平衡。
作者摘要
肾脏移植是永久肾功能丧失患者的最佳治疗选择。患者和器官捐献者之间的高度组织相容性可改善移植肾脏的长期功能。为了确保公平接受移植，同时最大限度地利用每个捐赠者肾脏，器官分配组织建立了接受者等待名单和平衡的算法，将捐赠者分配给患者。更改分配算法需要仔细考虑副作用，以避免某些患者群体的缺点。在这项研究中，我们评估了修改现有的欧洲移植肾脏分配系统（ETKAS）以纳入间接T细胞表位匹配的可行性，这是评估功能组织相容性的一种新技术。利用马尔科夫链蒙特卡洛模拟，我们比较了修改后的分配与当前算法，并发现间接T细胞表位兼容性的整体改进。同时，我们没有发现对分配公平或等待时间的负面影响。我们的模拟框架可以作为评估未来 ETKAS 进一步调整的基础。根据我们的结果，我们得出结论，表位匹配可以安全地纳入ETKAS。
引文：尼曼 M， 拉赫曼 N， 基因利克 K， 斯皮林斯 E （2021） 计算欧洲移植肾脏分配模拟证明了 T 细胞表位匹配的可行性和好处。PLoS 计算生物 17 （7）： e1009248.https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248
编辑：莱顿大学科学学院的罗兰·默克斯：莱顿大学法库泰特·德·维斯昆德·恩·纳图韦滕舍彭，荷兰
收到：2020年12月17日：接受：2021年7月5日：已发布：2021年7月27日医学论文发表-
版权所有：2021年?尼曼等人。这是一个开放访问文章，根据《知识共享归属许可证》的条款分发，允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是原始作者和来源得到记分。
数据可用性：结果基于可公开访问的数据集。各库在应用研究协议中提及：dx.doi.org/10.17504/protocols.io.bqrtmv6n。
资金：提交人没有获得这项工作的具体资金。
竞争利益：我读过该杂志的政策，本手稿的作者有以下相互竞争的兴趣：MN是PIRCHE股份公司的员工，该公司经营PIRCHE门户网站。UMC乌得勒支公司已经提交了专利申请，要求对不匹配的HLA做出异免疫反应。ES 被列为此专利的发明者。本手稿的作者NL和KG没有竞争的利益，披露PLOS计算生物学描述。
缩写：AM，可接受的不匹配：AUC，曲线下的区域;DSA，供体特定HLA抗体;ESP，欧洲运输高级计划;ETKAS，欧洲移植肾脏分配系统;埃特卡斯皮尔，皮尔切改装的埃特卡斯;HLA，人类白细胞抗原;KDPI，肾脏捐赠者个人资料指数;KPSAM，UNOS肾-胰腺模拟分配模型;麦克姆， 马尔科夫链蒙特卡洛;MMP，不匹配概率：国家骨髓捐献者方案：NT患者，不可移植患者：器官采购和移植网络：PIRCHE，预测间接可识别的HLA表位;皮尔切-II RP，皮尔切-II 风险概况;PRA，面板反应抗体;SRTR，移植接受者科学登记处;SWML，所有分配加权平均日志（PIRCHE-II）值的总和;T患者，可移植患者：联合国组织，器官共享联合网络;乌卡姆，联索特派团肾脏分配模型;WML，分布加权平均日志（皮尔切-II）
介绍
器官移植是永久性器官衰竭患者的黄金治疗标准。器官移植的一个主要并发症是针对人类白细胞抗原（HLA）在供体和接受者之间不匹配的免疫反应的发展，然后是同位素排斥[1-3]。HLA 匹配和 HLA 抗体是大多数分配算法中避免这些响应的关键因素[4，5]。由于先前的研究表明，更好的HLA匹配确实减少了对免疫抑制治疗的需求，以及减少异种移植排斥[5]，器官交换组织，包括欧洲移植组织，在其分配策略[6，7]中实施了HLA匹配系数[ 6 ，7]。这些策略都旨在移植捐献者和接受者之间HLA不匹配数量少的肾脏[5]。虽然这种方法是减少肾过敏性排斥风险的有效方法，但它有一些局限性。首先，对于一些患者来说，由于患者的种族背景，可能更难找到HLA不匹配数量少的捐赠者。其次，并非所有的HLA不匹配都同样有助于厌食症，因为它们的免疫原性可能不同[8，9]。因此，通过欧洲移植肾脏分配系统（ETKAS）分配肾脏的目的是建立一个可接受的HLA匹配分布和最佳的整体移植成功率，同时缩短等待时间，调整不常见的HLA抗原和同源性，并保持国家之间的肾脏汇率平衡[10]。
ETKAS是欧洲移植公司最大的肾脏分配计划，大约70%的捐赠者由它分配[11]。目前，ETKAS 认为血清学 HLA-A 、-B、DR 不匹配的数量是其评分系统的一个因素。然而，近年来，固体器官移植中B细胞和T细胞表位匹配的概念已经演变（在[12]中回顾）。Epitope 匹配基于 HLA 蛋白质的结构和功能特性，而不是属于同一血清学组，这是 HLA 匹配的经典方法。开发了各种软件工具，以模拟抗体表皮[13-15]和 T 细胞表皮的表位匹配概念（在[16]中回顾）。对固体器官移植中导致移植排斥的厌食反应的免疫生物学的了解得到加强，构成了估计HLA不匹配的免疫原性的基础[17]。由于HLA抗原的确切氨基酸序列可用，因此现在已制定算法，以指示接受者HLA在固体器官移植后（在[18]中查看）在细胞厌食反应中可能呈现哪些供体特异性 HLA 片段（表位）。因此，估计单个HLA不匹配对厌食症的临床影响的方法之一可能是量化供体和接受者之间的总T细胞表位负荷[19，20]。因此，总的T细胞表位负荷可能提供更多关于HLA不匹配的潜在临床后果的信息。这些观察导致了一个概念，称为基于表位的HLA匹配（简称："表位匹配"）：一种匹配策略，其中HLA的表皮匹配。
使用PIRCHE算法可以预测T细胞表位。PIRCHE 算法认为捐赠者 HLA 原产地的肽在受体 HLA 的背景下呈现，然后由接受者 T 细胞识别（在[16]中审核）。这个模型可以预测间接CD4+T细胞识别异种HLA衍生肽[16，17]，这个概念在固体器官移植后高度参与移植失败（由Siu等人审查）。[21]）。最近的研究表明，在HLA II类分子上出现的预测供体-HLA衍生表位，被指定为PIRCHE-II，与HLA抗体形成有关[19，22]。此外，其他使用PIRCHE算法的回顾性器官移植研究表明，T细胞表位匹配确实能改善移植结果[20，23]。因此，这些研究表明，表位匹配在生物学和临床上可能比简单地计算抗原匹配和不匹配的数量[21]更相关。
由于通过应用表位匹配提高兼容性可能会带来更好的结果，将这些技术纳入分配系统可能会导致移植结果的普遍改善[24-26]。然而，鉴于捐助器官是一种稀缺资源，这种匹配改进的成本是值得怀疑的。ETKAS 是多年来经过微调的均衡评分系统的结果[6、10、27、28]。由于这种微调，分配系统很复杂，变化的影响难以预测。因此，在修改分配系统时，必须系统、彻底地评估性能和潜在副作用，以排除不必要的副作用。计算机模拟的价值在此上下文[27]中显示了其价值[ 27]。
在本研究中，我们模拟了欧洲移植公司最大的肾脏分配计划，以评估包括T细胞表位匹配的影响。为此，ETKAS 中与 HLA 相关的因素已转换为与 PIRCHE 相关的因素。本研究优化了这些PIRCHE依赖因素，以达到高表位匹配结果，有望提高移植患者的肾移植存活率。我们的方法的可行性是通过观察对非 HLA 结果参数（如等待时间、等待列表大小和国家/地区余额）的微小影响而得出的。医学论文发表-
材料和方法
创建虚拟人口
在启动模拟程序之前，组成了虚拟等待列表。为此，我们使用 2011 年欧洲白种人 （EURCAU） 的 NMDP 单体型频率数据集生成了 400，000 人的虚拟人口[29]。假设随机交配，单体型根据报告频率进行组合。此虚拟人口作为虚拟捐赠池，用于填充虚拟等待列表 （图 1）。
图1。模拟示意图。
在引导过程中，虚拟患者和捐赠者是根据单体型频率创建的。最初的等待名单是随机填充的，与欧洲运输公司提供的分配相匹配。在模拟过程中，等待的患者被随机从等候名单中删除（例如不适合移植、死亡等待），新患者被随机登记到候诊名单中。虚拟捐赠者被随机登记并分配到目前的等待名单上，从而模拟移植。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.g001
填充虚拟等待列表
最初的虚拟等待列表是通过引导，匹配2015年欧洲运输植物年报[11]的规模和特征而构建的。首先，随机从虚拟群数中随机选择并删除了 10，400 个虚拟个人及其 HLA 键入。随后，针对非 HLA 打字特征，从 2015 年欧洲运输植物年度报告[11]中提取了参数国家/地区、紧急值、接受者年龄、血型、PRA 百分比和等待时间，并相应地分配到虚拟等待列表中。国家、紧迫性和年龄被视为独立的参数，因此使用报告的总体频率随机分配。血型、PRA 和等待时间的分配被视为对虚拟个人国家/地区有条件的分配，因此根据依赖国家的频率分配。
2015年欧洲移植年报的公开数据没有提供患者在登记时等待等候时间的分配功能。因此，给定间隔（0=1 年、2–4 年、5 年及更长时间）及其频率被视为连续均匀分布。最后一个间隔假定为9年结束。
对于具有PRA>0%的虚拟接收者，不可接受的抗原相对于其人群频率随机分配。对于每个虚拟接收者，不可接受的抗原的定义是将 HLAMatchmaker[13]定义的抗体表观因素考虑在内，指定为小册子。最初，计算了人口基因型中小册子的频率。对于每个虚拟接收器，选择一组自选小册子中未存在的一些随机小册子，大致可以概括为分配 PRA 的百分比。这些小册子被转化为抗原，被认为是不能接受的接受者。鉴于每个小册子的单个频率，目标PRA水平可以通过低或高小册数达到。
基本分配原则
在构建虚拟捐助池和虚拟初始等待列表后，使用 MCMC 方法模拟分配。此模拟是随着时间的推移而应用的，将分配系统中的每个时间视为单步（图 1）。实施模拟的核心是 Gibbs 采样器[30]，它考虑了虚拟人口的特点，以创建一系列移植事件和等待列表快照。由此产生的序列允许估计虚拟移植中匹配等级的分布和分配相关特征。相反，观察到了等待列表特征的动态。
对于每一步，我们随机选择并从虚拟群数中删除虚拟供体及其 HLA 键入。随后，随机分配了原籍国、供体类型、血型和肾脏数量，与 2015 年 ET 年度报告[11]提供的分配相匹配。在此程序中，独立分配供体的原籍国，而每个捐赠者的肾脏数量、供体类型（即心脏与脑死亡）和血型被认为是供体国家依赖的。这些特征被添加到选定的捐赠者中，用于模拟和分析。
在模拟ETKAS中，平均每天分配6.2个肾脏。从等候名单上注销登记的患者，无需在ETKAS内移植（例如等待名单上的死亡，通过另一个分配计划恢复，移植），在患者国家随机选择，每天约有10.5次事件。将患者登记到候诊名单遵循与候诊名单相同的程序，每天约有16.7起事件（2015年欧洲植物年报[11]）。虚拟等待列表仅包含主动等待的患者。在模拟过程中未考虑 ET 紧急状态"不可移植"。
初始化、引导和模拟步骤的详细协议可在https://dx.doi.org/10.17504/protocols.io.bqrtmv6n在线提供
皮尔切-II 和小册子计算
在所有模拟中，PIRCHE-II 均按照之前[19]之前描述的计算，使用 PIRCHE Web 服务（版本 3.1，IMGT 3.36.0）。HLA-A、-B、-C、-DRB1和-DQB1洛西被认为是肽来源，虚拟个体的DB1被视为肽演示者。Eplet 匹配，用于向虚拟接收者分配不可接受的不匹配（见上文），由 HLAMatchmaker 版本1（http://www.epitopes.net，下载 2015 年 8 月）考虑小册子定义，并作为虚拟捐赠者和虚拟个人的间歇设置差异进行。
计算基础结构
初始化和模拟以 Python 编程语言（Python 软件基础，版本 3.5.1）实施。ETKAS 执行了三次模拟运行。所有基于PIRCHE-II的模拟都运行一次，基于PIRCHE-II的最佳方案（ETKASPIR-E）重复两次。每个模拟都是新初始化的，并带有新生成的等待列表，以排除偏置引导对总体结果的影响。由于基于PIRCHE-II的分配模拟在计算上非常激烈，因此实现了PIRCHE-II计算的并行化，以缩短总体运行时间。所有模拟均在亚马逊 Web 服务 r4.8 倍大弹性云计算实例（美国西雅图亚马逊 Web 服务公司）上执行，具有 32 个计算内核和 244 GB 主内存。每个基于PIRCHE-II的分配模拟都需要大约8天的连续计算，超过3300万个PIRCHE-II分数计算。
ETKAS分配模拟
我们首先使用未修改的 ETKAS 程序（如欧洲运输 ETKAS 手册 （图 2 ）[28]中描述的那样，假设 HLA 基因型独立流出到 AM 计划中，以三位一体进行分配。这些 ETKAS 模拟用作基线模拟，以验证分配模拟并评估 PIRCHE-II 修改分配方案的影响。在ETKAS模拟中，等待名单首先通过捐赠者资格（接受者国家允许的捐赠者类型）和血型身份进行筛选。其次，等待列表按完整 HLA 匹配（血清宽级的 A 和 B、分裂级别的 DR）、同源状态和按分数下降来排列。模拟积分系统严格遵循 ETKAS 分数，包括等待时间、紧迫性、国家平衡、捐赠中心与移植中心之间的距离、HLA A-B-DR 匹配等级和 MMP。儿科患者获得额外的一次性奖金。在分配虚拟捐助者时，避免了为接受者定义的不可接受的不匹配。医学论文发表-
下载：
·
· PPT
图 2.埃特卡斯算法。
ETKAS 的基本配置包括筛选步骤和一系列排序标准。破折号框是指涉及 HLA 兼容性的组件。这些组件是更改的分配模拟的一部分。其他因素没有改变。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.g002
器官被移植中心拒绝的可能性和确切原因没有记录。当然，由于中心政策和地方候补名单人口不同，区域效应很强。为了减少关于这一区域变化的毫无根据的假设，实现了拒绝要约的恒定概率（p = 0.1）。这种包容性意味着在所有国家/地区，与等级和年龄组匹配的患者有 10% 的机会拒绝肾脏。
上述所有这些标准均在应用的 MCMC 模拟中实施。分配的空间分辨率仅限于国家基础，因为没有中心的具体数据。因此，捐赠中心和患者中心之间的距离总是首选国家对，并没有进一步区分区域或地方等价对。在模拟期间，所有分配规则和参数保持不变。
以基于PIRCHE-II的匹配取代HLA匹配
在PIRCHE-II修改后的分配模拟中，我们评估了用基于PIRCHE-II的等价物替换基于HLA的ETKAS评分组件的效果，同时使所有已实现的非 HLA ETKAS 参数和评分保持不变。在这些修改中，与每个单独评分组件相关的总分和优先级保持不变，仅修改了这些分数的分配（表 1）。这些分数涉及整个 HLA 匹配优先级、HLA 匹配等级和不匹配概率。对于所有模拟和参考 PROCARE 数据集[20]，根据 PIRCHE-II 分数的虚拟移植频率显示在密度图中，并计算了以前报告的四个风险层[19]的百分比。
表1。分配模拟模型的描述。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.t001
完整的HLA匹配优先级。
ETKAS 优先考虑与 HLA 匹配（广泛抗原水平）的捐赠者-接受者组合。在基于PIRCHE-II的分配模拟中，此优先级更改为这些组合，导致PIRCHE-II 分数低于 9。PIRCHE-II 低于 9 的分数被认为非常低[19]，因此应代表肾脏移植的最佳PIRCHE-II 匹配情况。此优先级的执行方式与当前 ETKAS 对全 HLA-A、-B 和 -DRB1 匹配组合的优先级[28]相同。因此，无论等待名单上的接受者的总分如何，在生成的 ETKASPIR-A 和 -F 模型中，得分低于 9 的捐赠者-接受者组合都被优先考虑。
HLA匹配等级替换。
随后，我们修改了 ETKAS 模拟，将基于 HLA 匹配的评分参数替换为 PIRCHE-II 参数。ETKAS 根据 HLA 比赛（图 2）最多分配 400 分。在基于PIRCHE-II的分配模拟中，这400分根据特定捐赠者-接受者组合的PIRCHE-II分数以三种不同的方式（图2和表1）进行分配。第一个模型根据先前定义的范围[19]对每个潜在的捐赠者-接受者组合进行分类。在此ETKASPIR-B模型中，匹配分数被分配如下：PIRCHE-II <9：400点：皮尔切-II 9–35： 266 分;皮尔切-II 35-90： 133 点;皮尔切二世>90：0分。第二个变种在ETKASPIR-C模型中实施，根据连续PIRCHE-II评分公式应用加权负指数方式，即分数=400×（0.958×e e?0.032×皮尔切).第三个变种在 ETKASPIR-D、ETKASPIR-E 和 ETKASPIR-F 模型中实施，包括 0 到 90 范围内的 400 点的线性分布，即 PIRCHE-II 得分高于 90（图 3A）的所有组合的零点。医学论文发表-
图 3.匹配点分布。
（A） 在PIRCHE修改模型ETKASPIR-B、-C、-D、-E和-F.（B）中，400分匹配等级分布的图形表示，在引导式等待列表（红色曲线）中为HLA MMP分配ETKAS积分，对少数罕见基因型患者有益处。PIRCHE-II 风险配置文件（上限为 PIRCHE-II 加权中位数为 200）未转换，为平均基因型（蓝色曲线）分配更多点，需要安装多面体（绿色曲线）以匹配常规 ETKAS 配置文件。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.g003
HLA不匹配概率。
ETKAS 实施了 HLA MMP，为通常难以与那些容易匹配的患者在分配过程中创造更平衡的机会。与该系统类似，PIRCHE-II 风险概况 （PIRCHE-II RP） 从 PIRCHE-II 分数的角度考虑了患者匹配的可能性。为了计算PIRCHE-II RP，我们考虑了最常见的2011年NMDP EURCAU单体型[29]，以建立一组1199个独特的虚拟基因型，其估计的人口频率。这些基因型中的每一个都与虚拟人口中的每个个体匹配PIRCHE-II，导致总共超过479x10^6 PIRCHE-II计算。随后，考虑到虚拟基因型频率形成PIRCHE-II RP中位数，将每个虚拟个体的结果的PIRCHE-II分数汇总为加权中位数。因此，该分数表明，一半的捐助者预计PIRCHE-II得分较低，其中一半人的PIRCHE-II得分较高。
基于 HLA MMP 的 ETKAS 积分的分布表明，只有有限数量的患者从积分中受益。然而，将PIRCHE-II RP中位数与ETKAS点进行线性映射后发现，MMP组件分配的积分数量不成比例。因此，应用了合适的多面体，以确保同样数量的患者受益于具有相同比例的 MMP 组件（图 3B）。根据 HLA MMP 配方的建议，血液组和 PRA 包括在内，从而具有以下映射功能，称为 PIRCHE-II MMP：
评价指标
通过观察患者血组、PRA、等待时间、年龄和国家/地区分布情况，评估了启动过程的有效性。为了评估基线模拟的真实性，PIRCHE-II 分布与实际移植队列进行了比较。此外，HLA 匹配等级分布与基线模拟进行了比较。
通过计算先前报告的PIRCHE-II范围中曲线下的相应区域，对修改后的现状模拟分配的好处进行了评估。通过计算先前定义的PIRCHE-II范围[19]中的分布加权平均日志 （PIRCHE-II） 值 （WML），聚合了模拟移植的 PIRCHE-II 分布。SWML 汇总每个模拟的所有相关 WML 分数。较低的 SWML 分数表示使用较低的 PIRCHE-II 分数进行更多的模拟移植（即较低的 SMWL 更好）。
我们建议的分配系统更改的可行性通过观察 PIRCHE-II 分数来评估，该分数取决于 HLA 匹配等级，反之亦然。此外，还考虑了候诊名单上病人和移植病人的等待时间分布、肾脏交换、国家平衡、接受者年龄、每个国家的等待名单大小、每个国家的移植次数以及其相容性给出的点。
统计分析
ETKAS 特定数据为 2013-2017 年，这些数据是从欧洲运输植物网站[31]上的年度欧洲运输植物报告中收集的。这些数据与使用学生 t 测试的引导数据进行了比较。模拟结果产生的匹配等级分布通过计算詹森-香农距离和应用 Wilcoxon 签名级测试来识别重要级别进行比较。通过威尔科森签名级测试对 ETKAS 模拟和 PIRCHE-II 修改 ETKAS 模拟的分配性能参数的评估进行了统计分析。使用威尔科森排名和总和测试比较了各种模拟中的PIRCHE分布。对移植存活率提高的估计，在移植后10年报告，在各自的PIRCHE-II组[19，20]。PIRCHE-II组模拟频率乘以各自的嫁接生存，并总结到所有组。所有计算均以 R 软件（R 3.6.1，奥地利维也纳统计计算 R 基础）执行。
结果
引导后基线结果
首先，使用 2015 年欧洲运输年报，通过引导构建了虚拟等待列表。启动结果根据欧洲运输年报中使用的地层分类，并与 2013-1017 年报告数据的平均值进行比较。图 4显示了不同欧洲移植年度报告和启动后报告的基本特征 （A） 血型分布、（B） 面板反应抗体 （PRA）、（C） 透析开始以来的等待时间、（D） 年龄和 （E） 国家/地区的比较。在启动程序方面，与ET报告相比，等待时间为0至1年的病例数量略有增加（ET平均为2159例，启动后为2334例;p<0.01）。对于血组分布、PRA、年龄和国家，未观察到显著差异。这些数据表明，我们最初的虚拟等待名单的基本特征一般可与不同的欧洲运输年报的基本特征相媲美，但在我们的模拟中，等待时间可能略为低估。然而，绝对差异很小，个别数据点接近95%的区间边界。此外，由于观察到的差异同样影响所有后续修改后的模拟，这种偏差是可以接受的。
图4。引导验证。
引导结果（蓝点）与 ET 在 2013-1017 年报告的数据（红点）的比较。等待时间是从透析开始计算的。显著差异（p < 0.01）表示为"*"。医学论文发表-
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.g004
ETKAS 模拟模型的验证
执行 ETKAS 模拟后，我们将纵向 ETKAS 模拟结果与 Eurotransplant[31]描述的回顾性结果参数进行了比较。图 5描绘了马尔科夫链蒙特卡洛 （MCMC） 模拟 ETKAS 的 HLA 匹配等级的纵向分布，为期十年。分析显示燃烧期为2-3年，之后比赛等级分布稳定（图5A）。从这个时间点开始，模拟ETKAS数据类似于报告的数据（图5B），虽然模拟ETKAS的结果多年来比较稳定，而报告的数据包含更多的波动。
下载：
·
· PPT
图 5.模拟稳定性评估。
（A） 与1998年观测结果相比，ETKAS模拟的HLA匹配等级为10年：JSD =0.069，p<0.001，10年与2015年ETKAS观测相比：JSD =0.135，p<0.001。（B） ET年度报告报告的观察HLA匹配等级，仅是ETKAS。（C） 虚拟个体原籍国分布过程。（D） 国家平衡过程取决于国家和模拟分配模型。（E） 在模拟分配之间，每个国家的移植数量保持稳定。（F） 不同模拟分配的单个PIRCHE组中接收年龄的分布。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.g005
接下来，我们比较了每个国家的等待列表大小。为此，根据 ETKAS 模拟得出的等待列表大小数据在每个国家/地区（图 5C）中计算和绘制。对大多数国家来说，等待名单大小略有但不断增加或减少。这些效果扩展到所有模拟年。不断的增减是用于构建模型的数据的结果，即 2015 年 ET 年度报告。将今年的 ET 报告与 2014 年报告进行比较时，等待列表大小与上一年相比的变化与观察到的变化相似。国家平衡也观察到了这种建模效应，在模拟中，2015年报告中的正负余额在一段时间内保持（图5D）。后一种观察的例外是斯洛文尼亚，随着时间的推移，在斯洛文尼亚检测到连续的净出口。这一观察是2015年登记在等候名单上的患者人数较少（每年61名患者）和该国提供的捐赠者人数相对较高（每年43名二手肾脏捐献者）的结果。这些低数字导致重复模拟的结果非常多样化，斯洛文尼亚的错误栏的大小就说明了这一点。在不同的分配模拟中，考虑到单独的PIRCHE-II评分组（图5F），观察到的移植接受者的年龄没有影响。
接下来，我们将PIRCHE-II分数与先前分析的肾脏移植PROCARE队列[20]的回顾性现实分配数据进行比较，从而解决了模拟分配中PIRCHE-II分数的准确性。叠加直方图 （图 6A）显示，PIRCHE-II 分数在 PROCARE 队列中的分布基本上不会偏离从 ETKAS 模拟中获得的分数。由于 PROCARE 队列由 ETKAS 分配，我们的基线分析表明 ETKAS 的主要 HLA 方面已正确地实施到 ETKAS 模拟模型中。
下载：
图6。PIRCHE-II 在模拟中的分数分布。
由不同的 ETKAS 模拟模型生成的日志转换 PIRCHE-II 分数分布。模拟的密度图是使用高斯平滑内核生成的。图 A-G 中的红线表示 ETKAS 基线模拟中的 PIRCHE-II 分数，图 A 中的绿线表示 PROCARE 队列中观察到的先前报告的 PIRCHE-II 分数，图 B-C 中的蓝线表示 PIRCHE-II 分数，用于通过 HLA 匹配优先处理 ETKASPIR-E， 分配点线性下降，并包含基于PIRCHE-II的不匹配概率（MMP）（B）和ETKASPIR-F，由PIRCHE-II分数优先分配，分配点线性下降，并包含基于PIRCHE的MMP（C）。破折号线表示拉赫曼等人以前报告的地层[19]。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.g006
最后，ETKAS模拟模型的验证分析表明，这些模拟基本上可与欧洲运输报告相媲美，尽管细节差异很小。然而，这些细微的差异将出现在所有模拟模型中，其程度相同。因此，ETKAS 模拟被用作与下面修改后的 ETKAS 模拟进行比较的基线。
构建改进的分配模型（ETKASPIR-E）
修改后的分配方法 ETKASPIR-A 到 D 评估其各个组件对分配的影响，如S1 文本所示。根据这些发现，ETKASPIR-E被构建。与基线模型相比，ETKASPIR-E 以较低的PIRCHE-II 分数（图 6B）增加移植次数。PIRCHE-II分数极低的移植次数仅略高于ETKAS（17.17%对15.52%）：表2）。然而，由于以中低PIRCHE-II分数（41.66%对25.08%，表2）进行更多的移植，因此中高和高分的移植次数减少，SWML与ETKAS的3.391（p <0.001）相比，显著降至3.083。医学论文发表-
表2。皮尔切-II 按百分比分配每个风险层。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.t002
构建最佳分配模型（ETKASPIR-F）
以PIRCHE-II为基础的ETKASPIR-A的优先级导致整体显著改善，这反映在最低风险群体的分配比例和较低的SWML分数（S1文本）。ETKASPIR-D 和 -E 模型表明，实施基于 PIRCHE-II 的匹配分数和不匹配概率可以进一步降低队列的整体 PIRCHE-II 负载。在ETKASPIR-F模型中，我们结合了所有三个方面，并评估了这种组合的效果。
表 2中的数据表明，这种合并的 PIRCHE-II 分配模型可实现最佳预测风险降低，ETKASPIR-F 模型的 SWML 分数（SWML = 3.034;表2）。在比较 4 个风险组的比例和 WML 分数时，ETKASPIR-F 受益于基于 PIRCHE-II 的优先级。此外，这种最大化并不伴随着分配到第3组和第4组的频率增加。因此，我们得出结论，ETKASPIR-F 模型是最优的模型。
基于PIRCHE的分配对其他因素的影响
ETKASPIR-E 和 -F 模型在应用的 MCMC 模拟（表 2）中产生了最优的结果。为了评估模型对额外分配结果参数的影响，我们以三倍法和 ETKASPIR-F 的单个模拟分析了 ETKASPIR-E 模型中的这些参数。所有主要比较均在三方 ETKAS 模拟数据和三倍 ETKASPIR-E 数据之间进行。将 ETKASPIR-F 数据进行比较以进行评估，以确认这些参数的 ETKASPIR-E 模型的身份。
等待列表特征。
在所有模拟中，所有肾脏都可以成功分配。模拟显示，在跨境肾脏交换（图7A）处于平衡状态之前，燃烧期约为2年，在模拟期间保持稳定。与大多数年限（图 7B）相比，移植患者的等待时间分布在多年中出现一些波动，与 ETKASPIR-E 和 ETKASPIR-F 的模拟移植相比，等待时间略有减少。等待名单上的患者的等待时间分布多年来在所有型号中都有所增加，并在5年模拟后稳定下来。ETKAS 和 ETKASPIR-E 在等待时间方面没有统计学上显著差异，而在 ETKASPIR-F 等待名单上的等待时间在若干年内略有增加（图 7C）。每个国家（图4E）、每个国家（图4C）的等待列表大小和ETKASPIR-E中每年的国家余额（图4D）与ETKAS模拟重叠。
图 7.监控指标。
（A） 模拟稳定后，模拟ETKAS和ETKASPIR-E之间的捐助者跨境捐助者交换量仍然相似。刻录期间的离群值因可读性而被抑制。（B） ETKASPIR-E（C）移植患者的平均等待时间略低，而候诊名单上患者的平均等待时间略有增加。（D） 不同模拟中匹配兼容性给出的匹配点数。Box 图描绘了中位数（水平线）、平均值（加号）和第一到第三四分位数（框），1.5 倍 IQR（胡须）、离群值（圆）内的最高值和最低值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.g007
HLA 与埃塔斯皮尔 -E 不匹配的数量增加。
与ETKAS相比，ETKASPIR-E中0次错配移植的比例微乎其微（分别为21.5%和22.1%）：无花果 8A）.ETKASPIR-A 和 ETKASPIR-F 模型可显著降低 0 次不匹配移植的分数，分别降至 12.1% 和 11.9%。对于后两个，这是平衡的单一不匹配的移植组增加。由于 ETKASPIR-A 和 -F 模型保持 ETKAS 完全匹配优先级，而 -B、-C、D 和 - E 模型使用基于 PIRCHE 的优先级，因此这些影响归因于优先级。然而，比赛成绩的这些变化（图8B）仍然导致各组的PIRCHE-II分数显著提高，这反映在他们的SWML分数（表2）上。尽管匹配等级较低，但基于PIRCHE-II的匹配情况有所改善，预计整个移植组的移植结果会更好。
下载：
（A） 在 ETKASPIR-F（绿色）中，与 ETKAS（红色）相比，具有完整 HLA 匹配的模拟移植比例降低。ETKASPIR-E（蓝色）通过保持 HLA 完整匹配的当前 ETKAS 优先级来弥补这一损失。（B） 皮尔切-II 在每场 HLA 比赛组中得分都会降低。Box 图描绘了中位数（水平线）、平均值（加号）和第一到第三四分位数（框），1.5 倍 IQR（胡须）、离群值（圆）内的最高值和最低值。
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.g008
对于基于PIRCHE的ETKASPIR-B、-C、-D、-E和-F模型，与基线ETKAS模拟相比，2和3次不匹配的移植次数略有减少。此外，如果将PIRCHE-II包含在分配匹配等级算法中，则4次、5次和6次不匹配移植的数量有所增加。同样，这些不匹配的增加伴随着PIRCHE-II分数的显著下降。在所有因素中，以PIRCHE-II为基础的评分取代常规比赛评分系统导致SWML分数下降幅度最大，因此有望产生最佳的移植结果。
将PIRCHE-II RP纳入支持MMP的区域——以补偿等待时间的影响——对不匹配分布（型号ETKASPIR-D与-E）没有影响。
国际交流。
对于ETKASPIR-E和ETKASPIR-F模型，我们评估了这些适应对国际肾脏交换的影响。所有型号的稳定期为 4 至 5 年（图 7A）。之后，ETKAS 和 ETKASPIR-E 模型显示的跨越国界的器官比例相似。这些百分比对于ETKASPIR-F模型显著较高。ETKASPIR-F 模型与其他两种型号的差异在 2~3% （p < 0.001 的 5-10 年范围内的所有时间点）。
讨论
Epitope 匹配可以显著改善 HLA 不匹配的肾脏移植的结果[19，20，22，23，32]。因此，基于表位相容性匹配而不是血清抗原匹配的分配可能是有益的。与传统的HLA不匹配方法（只需计算供体与接受者之间的HLA不匹配次数）不同，表位匹配考虑了潜在的抗体和T细胞反应背后的免疫学实体。这些表位来自HLA蛋白质序列，一个HLA蛋白可以包含许多表位。因此，对于表皮匹配，算法需要比较捐赠者和接受者的氨基酸序列。因此，在分配系统中加入表位匹配因子将为分配系统增加一个新颖而复杂的数学层。这种复杂性水平需要计算机模拟，不能凭直觉进行。因此，在这项研究中，我们首次讨论了在器官分配程序中包括T细胞表位匹配的可行性。我们的模拟表明，采用基于PIRCHE-II的参数，取代经典的HLA分配因子，在没有重大缺点的情况下是可行的，它可能导致更高的嫁接生存率，相当于大约一个额外的经典HLA匹配。
应用计算机模拟来估计器官分配算法变化的影响具有重大价值。因此，有许多关于模拟框架的报告，这些框架是为[33-35]设计的，是为各自的分配系统量身定做的。此外，欧洲运输公司引进ETKAS之前，还模拟了拟议的模型[27]。虽然这些第一次模拟对现行标准非常基本，但表明HLA匹配可以纳入分配，以实现一年嫁接存活率增加7%-12%。这些模拟的结果为将 HLA 匹配包含在分配中铺平了道路。在引入更改的分配程序一年后进行的后续行动表明，这些模拟非常精确[36]。同样，在当前分配系统中引入表位匹配技术需要通过监测 DSA 发病率和相应的表位分数等方法对预期的临床影响进行彻底监测。考虑到先前研究（19，20）中报告的无变化的移植存活率，以及PIRCHE分数较低的患者移植频率的增加，我们对欧洲移植肾脏分配系统的模拟表明，移植10年后，功能移植的绝对发生率增加了1.1%至1.5%。考虑到贪污存活率在10年内在低分和高分之间8%至12%之间的分布，这种绝对增长意味着12.9%至13.5%的相对改善。但是，模拟范围之外的混淆因素可能会影响这些估计值，因此需要进一步建模研究。
除了调整分配的可组织性外，计算机模拟还能够评估分配系统的更基本特征。2004年，法国的分配领域从以地方为中心的分配政策转向以患者为中心的区域分配，基于先前的模拟显示公平性和有效性的提高[34]。在器官共享联合网络中，计算机模拟与UNOS肾脏分配模型软件（UKAM）[33]、其继任的UNOS肾脏-胰腺模拟分配模型（KPSAM）[37]和新建议的模型[38，39]有着悠久的历史。KPSAM软件考虑了来自移植接受者科学登记处（SRTR）的患者和捐赠者数据，并在2014年器官采购和移植网络（OPTN）将肾脏捐赠者个人资料指数（KDPI）引入新的全国已故捐赠者肾脏分配[40]方面发挥了重要作用。这些模拟预测，新政策可能会改善肾脏移植结果，每次移植患者生命年数中位数提高7.0%，平均寿命增加2.8%。在实施和验证当前 OPTN 肾脏分配后，KPSAM 仍然有利于评估进一步选项，以改善肾脏分配的效用和公平性，例如对于高度敏感的接受者[41]。因此，SRTR 数据和模拟分配模型也应用于肺部和肝脏移植，每个设置都有其独特的分配系统要求[42，43]。这些研究累积表明，模拟是估计复杂器官分配算法变化影响的宝贵方法。虽然模拟可以提供对分配系统变化的影响的逼真的指示，但关键在于在实施计算机模拟建议的更改后，如果达到预期效果，以及之前的模拟[36，44]没有发现潜在的副作用。这种评价可能有助于纠正无法从模拟中推断出的不受欢迎的效果。医学论文发表-
专注于高度复杂的 ETKAS 的非常具体的方面，我们的分配模型非常适合欧洲移植的肾脏分配。然而，基本概念同样适用于其他地区的其他移植网络（如虚拟人群、患者流量、等待名单管理等），因此可以相应地重复使用和调整。此外，我们的模拟可以作为评估分配模式在效用和公平性方面更深刻变化的基础。鉴于不同国家器官分配规则的多变性，调整模拟或提供一般模拟框架仍然具有挑战性。
我们的模拟使用 2015 年 ET 肾脏移植数据建立了基本的 ETKAS 模拟模型。模拟结果与 2013-2017 年报告的数据相媲美，表明模拟模型的相对精确性。结果表明，HLA匹配和移植次数的模拟在一段时间内是稳定的。这些稳定的结果对于得出结论，模拟分配系统具有长期可靠性以及模拟不会高估短期积极影响至关重要。我们报告的欧洲运输工厂历史数据与我们基本的 ETKAS 模拟之间的主要区别是模拟模型中的持续增减趋势，例如等待时间、等待列表大小和国家/地区平衡。这些趋势是由模型的静态参数初始化引起的：2015年 ET 参考数据[11]提供的有条件概率在一年的观察期内不平衡。因此，2015 年的具体分配特征导致在模拟期间存在偏差。实际上，捐助者人数或等待名单登记数等参数将随着时间的推移而变化，并在更长的观察期间实现平衡。这些方面没有包括在模型中，以避免在模型中添加不确定的分配假设。由于这些结构不平衡对于所有模拟模型都是相同的，修改后的 ETKAS 模型（包括基于 PIRCHE-II 的参数）与模拟 ETKAS 模型进行了比较。
尽管模拟可以反映现实生活中的情况，但可能还有其他因素影响模拟结果的真实性。例如，我们的模拟侧重于 ETKAS，并排除了与 ET 内竞争或干扰分配计划的任何互动，例如针对 65 年以上患者的欧洲移植高级计划（ESP）和针对高度敏感患者的可接受不匹配 （AM） 计划[46]。特别是 AM 计划可能会从常规 ETKAS 中接收特定捐赠者，因为 AM 的优先级。例如，这可能导致ETKAS的同源捐赠者比例较低，因为根据定义，这些捐赠者的不匹配抗原数量较低，因此比完全异质的捐赠者更容易适合AM患者。这种相互竞争的分配计划及其相互作用难以建模，需要接受者和捐助者的真实数据，特别是在AM方案的情况下。同样，候诊名单上的患者状态在"活跃"（可移植、T）和"非活性"（"不可移植"，NT）之间是动态的。候诊名单上的病人有相当一部分具有NT状态，因此无法分配。此动态方面的数据不可用，可能会影响模拟。在我们的模拟中，我们不考虑NT患者，这可能低估了平均匹配等级，因为随着时间的推移，不同的患者数量高于等待名单上任何给定时间的T列出的患者数量。必须承认，根据个人的基因型改变匹配规则可能会对某些亚人口造成优势/劣势。这些优点和/或缺点可能导致等待名单上的某些亚人口增加。为了促进此类情况的更多平等，Eurotransplant 实施了 MMP- 一种修正因子，为不太可能接受匹配移植的患者增加了额外的积分。虽然我们建议在MMP上建立等值PIRCHE-II RP机制，以促进具有罕见基因型的患者，但有必要进一步研究，以调查通过表位匹配引入的某些患者群体或人群的潜在劣势，例如考虑真实世界的捐赠者和接受者键入数据。在我们的模拟中缺失或不完整的其他因素是患者和献血者的遗传多样性随着时间的推移而增加，例如由于迁移、免疫的时间方面、特定的中心政策、由于正交叉匹配而拒绝移植提议、器官质量、人口参数的准确性、取决于特定因素的取消登记、HLA 类型和血型的依赖性，以及现在根据国家一级而不是区域定义的空间分辨率。这些不准确限制了模拟和真实数据之间的可比性。但是，当我们应用基线模拟来比较修改后的分配模型时，该错误是系统性的，并且适用于所有模拟实例。这些未知因素在某种程度上可以包含在模拟模型中。然而，众所周知，这种方法容易导致模型[47]过于拟合。因此，我们建议，鉴于将马尔科夫模型应用于真实患者病史的困难，此类数据只能根据各分配组织存储的实际分配数据进行包含。[48-50]有了足够复杂、高度敏感的接收者的真实数据，模拟还可以扩展以估计 AM 程序的影响，而 AM 程序在我们的虚拟个人模拟中故意被排除在外。与欧洲运输公司合作开展了一个项目，将ETKAS的类似模拟应用于其追溯性移植组。此项目可能扩展至也涵盖 AM 分配。
我们的数据表明，可能还会有进一步的改进。例如，最佳的 ETKASPIR-F 模型显示，包含基于 PIRCHE-II 的分数可能会降低分配的 HLA 相关分数（图 7D）：通过优化分布曲线，可以进一步改善400点的分布。这种改进可以通过为下层组添加 400 点高原或通过基于弧形的函数分布这些点来建立。其次，对于一些模拟的ETKAS-PIR模型，移植患者的等待时间缩短，而患者在等待名单上等待的时间更长。这种现象可以用HLA和PIRCHE比赛组件给出的平均得分数来解释。随着积分数的减少，克服与等待时间产生的积分的低组织兼容性负担较低，需要更少的等待时间。通过将调整因子应用于 HLA 组件，可以纠正这些影响，因此给定的平均积分数与当前 ETKAS 实施相匹配。
我们的模拟将PIRCHE-II得分与HLA-A、-B、-C、-DRB1和-DQB1作为肽来源，HLA-DRB1是唯一呈现的轨迹。启用多个额定后，提供 HLA-A、-B 和 -DRB1 足以计算相当准确的 PIRCHE-II 分数。[51]这符合现行欧洲运输植物分配规则的要求，有可能减轻实施建议的更改的负担。然而，越来越多的证据表明，HLA-DQA1/-DQB1异种体对CD4+T细胞的表达具有临床意义。[22]经过进一步的临床验证，在移植前诊断例程中实施相应的打字方法，并在可用单体型频率数据集（包括 HLA-DQA1 和 HLA-DP）后，可调整所呈现的工作流程，以模拟增强的 PIRCHE-II 分数对分配的影响。
预计实施基于PIRCHE-II的分配将改善移植结果。这一实施还增加了国际器官交流。年度报告中没有记录欧洲运输工厂内部的国际交流。因此，无法评估模拟的有效性。然而，在实施肾移植HLA匹配时，HLA匹配的这一交换方面得到了承认，是国际器官分配组织作为欧洲移植[36]的主要好处之一。在我们的模拟分析中，国际汇率在那些将低PIRCHE-II分数列为优先级的模型（ETKAS与ETKASPIR-F）中有所上升，但当优先级仍基于完整的 HLA 匹配（模型 ETKASPIR-E 与 -F）时则不增加。增加的交换可能表明平均冷缺血时间更长，从而损害结果。如果需要，这种影响原则上可以通过改变优先顺序的截止时间或增加国家分配的非HLA因素的权重来抵消。然而，后者不在目前调查的范围之余。
总之，我们在这里首次进行了结构和广泛的MCMC模拟，以评估基于PIRCHE-II在肾脏分配概念下实施T细胞表位匹配的可行性。我们的数据显示，通过允许更多的国际交流，这种实施是可行的。评价表明，嫁接存活率的相对效益约为13%。更好的表位匹配也有望降低免疫率，包括降低dnDSA形成的发生率[19]。后者将减少可能随后重新移植的不可接受的抗原数量。总的来说，累积移植年数可能会增加，患者将比现行系统晚返回候诊名单，从长远来看，整体候诊名单规模将缩短或增长较慢。医学论文发表-
支持信息
Evaluation of ETKASPIR-A—ETKASPIR-D.
Skip to figshare navigation
计算欧洲移植肾脏分配模拟
证明T细胞表皮匹配的可行性和益处–
支持信息
马蒂亚斯·尼曼* （1）， 尼尔斯·拉赫曼 （2）， 柯尔斯滕·吉努格利克 （3） 和埃里克
斯皮林斯 （3）
(1)
皮尔切股份公司， 柏林， 德国
(2)
查里特大学医学H&I实验室肿瘤医学中心
柏林， 柏林， 德国
(3)
荷兰乌得勒支UMC免疫学中心
*
matthias.niemann@pirche.com
S1 文本：对埃特卡斯皮尔-A - 埃特卡斯皮尔-D 的评价
在以下方面，我们描述了 ETKASPIR 模型的逐步改进
在ETKAS模拟。
低皮尔切-II 分数的优先级（埃卡斯皮-A）
ETKAS模拟模型的第一个修改是替换完整的HLA-
匹配基于PIRCHE-II的优先级的优先级。S1B无花果显示皮尔切-
由此产生的 ETKASPIR-A 模型的 II 得分密度图。实施皮尔切-
基于 II 的优先级确实增加了最低 PIRCHE-II 范围内的分配，
减少第二个PIRCHE-II间隔中的分配数量。所描绘的
变化反映在曲线下的相应区域的变化 （AUC） 和
分布加权平均日志 （PIRCHE-II） 值 （WML） （S1 表）。这种转变是医学论文发表-
伴随着HLA-A，-B，-DR匹配组合的数量减少，与
22.1% 与 ETKAS 分配模拟中的情况匹配，12.1% 匹配
在ETKASPIR-A模拟中的情况。
S1 无花果：日志转换的PIRCHE-II分数分布由
不同的ETKAS模拟模型。
模拟的密度图是使用高斯平滑内核生成的。
图 A-G 中的红线表示 ETKAS 基线上的 PIRCHE-II 分数
模拟，图 A 中的绿线表示先前报告的 PIRCHE-II
在专业组中观察到的分数
[1]
，图表中的蓝线B-G表示
皮尔切-II得分在皮尔切-II修改ETKAS模拟
以皮尔切-II分数（B）、埃特卡西尔-B优先分配的ETKASPIR-A模型
按HLA匹配进行优先分配，并根据先前分配积分
报告的PIRCHE-II范围（C），ETKASPIR-C优先通过HLA比赛和积分
分布指数下降（D），ETKASPIR-D优先由HLA匹配
和分配点线性下降（E），ETKASPIR-E与HLA的优先级分配
匹配、点线性下降的分配以及基于PIRCHE-II的包含
不匹配概率（MMP）（F）和ETKASPIR-F与优先分配
皮尔切-II 得分，线性下降点的分配，并包含一个
基于皮尔切的 MMP （G）。破折号行表示先前报告的地层由
拉赫曼等人
[2]
.
Download
figshare
S1 文本。对埃特卡斯皮尔-A——埃特卡斯皮尔-D的评价。医学论文发表-
https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1009248.s001
（文档）
引用
00001. 1.永远的MJ，雷贝拉托LM，海施CE，小泽M，帕克K，布里利KP等。初发性肾异位体中无供体特异性异体的发生率和影响。移植。2013年2月 15：95 （3）：410–7.下午：23380861
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00002. 2.泰崎PI，蔡J.人类白细胞抗原抗体和慢性排斥：从关联到因果关系。移植。2008年8月15日：86（3）：377–83。下午：18698239
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00003. 3.张 Q ，梁 LW ， 杰尔森 DW ， 拉斯曼 C ， 威尔金森 AH ， 肯德里克 E 等。后移植抗捐赠者HLA抗体的发展与急性幽默排斥和早期移植功能障碍有关。移植。2005年3月 15：79 （5）：591–8.下午：15753849
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00004. 4.安萨里 D， 布辛 D， 尼尔森 J. 人类白细胞抗原匹配心脏移植： 系统审查和元分析。转送国际关闭J欧元公司器官移植。2014年8月;27日（8）：793-804。下午：24725030
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00005. 5.S?sal C， 欧宝 G. 目前人类白细胞抗原匹配在肾脏移植中的作用。柯尔蛋白器官移植。2013年8月;18日（4）：438–44。下午：23838649
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00006. 6.多夏迪斯·伊因、斯密茨·杰马、珀西恩·格格、弗雷·乌、克拉斯·法赫杰。布吉需要六个： 在欧洲移植中分配尸体肾脏。移植。2004年2月27日：77（4）：615–7。下午：15084947医学论文发表-
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00007. 7.佩尔西恩 · 格格在欧洲移植中器官，特别是肾脏的分配。胡姆免疫醇。2006年6月;67（6）：419–23。下午：16728263
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00008. 8.克拉斯 · 弗杰、丹克斯 · 姆克、乌德舒恩 · 姆、范 · 鲁德 · 杰、穆德 · 阿、罗伦 · 德尔等人。HLA在临床移植中的微分免疫原性不匹配。转普免疫醇。2005年8月;14日（3–4）：187–91。下午：15982562
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00009. 9.多夏迪斯二世、斯密茨 Jm 、施罗德 Gm 、珀西恩 Gg 、范胡韦林根 Hc 、范鲁德 Jj 等人。特定HLA组合与肾过敏损失概率之间的关联：禁忌概念。柳叶刀隆德恩格尔1996年9月28日：348（9031）：850–3。下午：8826810
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00010. 10.迈尔 G， 珀西恩 Gg 。欧洲移植肾脏分配系统（ETKAS）：理由和实施。尼腓罗尔拨号移植关闭普普尔 Eur 拨号转接 Assoc - Eur 任阿索克 2006 年 1 月：21 （1）： 2 - 3.下午：16287913
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00011. 11.欧洲运输种植基金会。2015年年报[互联网]。2016 [引用 2020 年 6 月 17 日]。提供自： http://www.eurotransplant.org/wp-content/uploads/2019/12/AR2015.pdf
00012. 12.克莱默 Csm， 以色列 M， 穆德 A， 多夏迪斯 Iin， 哈斯努特 Gw， 海特 S， 等等。临床移植中通往表皮匹配的漫长而曲折的道路。转送国际关闭J欧元公司器官移植。2019;32(1):16–24.下午：30341790
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00013. 13.杜克斯诺伊 Rj .一种基于结构的方法，在幽默免疫水平上确定 HLA 兼容性。胡姆免疫醇。2006年11月;67日（11）：847–62。下午：17145365
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00014. 14.科斯莫利亚普西斯五世、乔德里安、夏普尔斯 · 勒德、哈尔索尔 · 杰、达福恩 · 特尔、布拉德利 · 贾等人。从氨基酸多态性的数量和物理化学性质预测HLA类同源免疫原。移植。2009年9月27日：88（6）：791–8。下午：19920778
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00015. 15.科斯莫利亚普西斯五世， 夏普尔斯 Ld， 乔德里安， 哈尔索尔 Dj， 布拉德利贾， 泰勒 Cj 。从氨基酸多态性的数量和物理化学特性预测HLA II类同源性免疫原。移植。2011年1月27日：91（2）：183-90。下午：21079553医学论文发表-
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00016. 16.基因基因K，斯皮林斯E.匹配捐赠者和接受者基于预测的间接可识别的人类白细胞抗原表位。英特 J 免疫基因。2018年4月45日（2）：41–53。下午：29464898
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00017. 17.基因利克 K， 因此 Ka， 斯皮林 E. 预测移植中的厌食症。J 免疫醇 Res. 2014;2014：159479.下午：24868561
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00018. 18.基因基因K，斯皮林斯E.PIRCHE-II：一种算法，用于预测固体器官移植中间接识别的HLA表位。免疫遗传学。2020年2月;72日（1–2）：119–29。下午：31741009
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00019. 19.拉赫曼 N， 尼曼 M， 赖因克 P， 巴德 K， 施密特 D， 哈莱克 F 等人基于预测的间接可识别 Hla Epitopes 的捐赠者 - 接受者匹配独立预测肾移植后德诺沃捐赠者特异性 HLA 抗体的发生率。Am J 移植关闭 J Am Soc 移植 Am Soc Transpl Surg. 2017 年 12 月： 17 （12）： 3076 – 86 。下午：28613392
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00020. 10M吉努盖利克 K， 尼曼 M， 德莱维奇 J， 范祖伦广告， 乔斯滕一世， 阿莱贝斯瓦， 等等。 皮尔切 - II 与肾脏移植后移植失败的相关。前免疫醇。2018;9:321.下午：29556227
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00021. 21.秀杰， 苏伦德拉库马尔五世， 理查兹贾， 佩蒂格鲁 Gj 。T细胞在固体器官移植中的厌食途径。前免疫醇。2018年11月5日：9：2548。下午：30455697
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00022. 12M山本 S， 岩崎 K， 托莫苏吉 T， 尼曼 M， 斯皮林斯 E， 三和 Y， 等等。分析T细胞和B细胞表皮，以预测肾移植后无供体特异性抗体（DSA）产生的风险：两中心回顾性同位素研究。前免疫醇。2020年8月27日：11：2000。下午：32973806
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00023. 23.非特拉纳 C， 德勒 B， 尼曼 M， 拉赫曼 N， 塞萨尔 C.皮尔切 - II 匹配能比得上传统的 Hla 匹配吗？前免疫醇。2021年2月26日：12：631246。下午：33717167
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00024. 24.考斯曼 Jy， 沃克 Am， 坎特韦尔 Ls， 昆兰 C， 西佩克 Mp， 艾里诺佛罗里达州。 在儿科肾脏移植中应用表位分配系统。佩迪亚特移植。2016年11月;20日（7）：931–8。下午：27662811医学论文发表-
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00025. 25.杜克斯诺伊 Rj .肾分配系统中应使用基于表位的 HLA 兼容性吗？胡姆免疫醇。2017年1月;78日（1）：24–9。下午：27771385
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00026. 26.奥滕 Hg， 乔斯滕一世， 阿莱贝斯瓦， 范德梅尔 A， 希尔布兰德 Lb， 巴斯 M， 等等。PROCARE 财团：旨在改进肾脏过敏的分配策略。转普免疫醇。2014年10月;31日（4）：184–90。下午：25258025
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00027. 27.乌伊恰克T，欧宝公司计算机分析尸体肾脏分配程序。移植。1993年3月;55（3）：516-21。下午：8456470
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00028. 28.德布尔 J， 铁肯 Cm， 哈格纳尔斯 J. 欧洲移植手册， 第 4 章肾脏 （ETKAS 和 ESP）， 版本 9.0 [互联网] 。2020 [引用2020年6月17日]。提供自： http://www.eurotransplant.org/wp-content/uploads/2020/01/H4-Kidney.pdf
· 查看文章
· 谷歌学者
00029. 29.Gragert L， 马德布利 A， 弗里曼 J， 迈尔斯 M. 六球高分辨率 HLA 单体型频率来自整个美国捐赠者注册表的混合分辨率 DNA 键入。胡姆免疫醇。2013年10月;74日（10）：1313–20。下午：23806270
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00030. 30.格曼 S， 格曼 D. 随机放松， 吉布斯分布， 和贝叶斯恢复图像。IE跨模式肛交马赫智能。1984年6月;6（6）：721–41。下午：22499653
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00031. 31.欧洲运输种植基金会。年度报告[互联网]。2020 [引用2020年6月17日]。提供自： https://www.eurotransplant.org/statistics/annual-report/
00032. 32.威贝 C， 尼克森 P. 战略使用 Epitope 匹配来改善结果。移植。2016年10月;100日（10）：2048-52。下午：27362311
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00033. 33.塔兰托 Se， 哈珀上午， 爱德华兹 Eb， 罗森代尔 Jd， 麦克布赖德马， 每日行动， 等等。制定全国尸体肾脏分配模式。在： 2000 冬季模拟会议会议程序 （Cat No00CH37165） [互联网].奥兰多， 佛罗里达州， 美国： IE：2000 [引用 2020 11月10日]。p. 1971-7.提供自： http://ieeexplore.ieee.org/document/899194/
00034. 34.杰奎琳特 C， 奥德里 B， 戈尔布雷希 C， 安托万 C， 雷比布 J - M， 克拉金 J， 等等。改变法国的肾脏分配政策：模拟的价值。阿米亚·安努·塞姆普·普罗克·阿米亚·塞姆普 2006：374–8.下午：17238366
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00035. 35.哈德森 A， 布拉德伯里 L， 约翰逊 R， 福格尔 Sv， 肖 J a .M， 凯西 Jj， 等等。英国胰腺分配计划为整个器官和胰岛移植。我是J移植。2015;15(9):2443–55.下午：25943412
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00036. 36.德梅斯特 J， 珀西恩 Gg， 乌伊恰克 T， 欧佩尔兹 G， 范伦特格姆 Y 。新的欧洲移植肾脏分配系统：实施一年后报告。欧洲运输国际基金会。移植。1998年11月15日：66（9）：1154–9。下午：9825810医学论文发表-
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00037. 37.移植接受者的科学登记。肾脏-胰腺模拟分配模型用户指南[互联网]。2015 [引用 2020 11 月 10 日]。提供自： https://www.srtr.org/media/1202/kpsam.pdf
00038. 38.戴维斯A，梅罗特拉S，弗里德瓦尔德J，拉德纳D.国家肾脏移植系统的模拟模型的特点。在： 2013 冬季模拟会议 （WSC） [互联网].美国华盛顿特区：IE：2013 [引用 2020 11 月 10 日]。第2320-9页。提供自： http://ieeexplore.ieee.org/document/6721607/
00039. 39.桑迪克西 B， 通克 S， 坦里弗 B.美国肾脏移植的新模拟模型。在： 2019 冬季模拟会议 （WSC） [互联网].美国马里兰州国家港：IEE：2019 [引用 2020 11月10日].第1079-90页。提供自： https://ieeexplore.ieee.org/document/9004914/
00040. 40.伊斯拉尼 · 阿克、萨尔科夫斯基 N 、古斯塔夫森 S 、斯奈德 · Jj 、弗里德瓦尔德 · Jj 、福米卡 Rn 等人。美国已故捐赠肾脏的新国家分配政策，并可能对患者结果产生影响。J 阿姆 · 索克 · 内普罗尔 · 贾斯恩2014年8月;25日（8）：1842–8。下午：24833128
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00041. 41.格贝尔 · 赫姆、卡西斯克 · 布尔、古斯塔夫森 · 斯克、派克 J 、什泰因 E 、伊斯拉尼 · 阿克等人将已故捐赠者肾脏分配给具有高面板反应抗体的候选人。克林 J 阿姆 · 索克 · 内普罗尔2016年3月 7：11 （3）：505–11.下午：26839235
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00042. 42.Tsuang WM、Chan KM、Skeans MA、派克 J、赫兹 MI、Israni AJ 等人更广泛的儿科捐赠者肺的地理共享改善了儿科接受移植的机会：儿科捐赠者肺的地理共享。我是J移植。2016年3月;16日（3）：930–7。下午：26523747
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00043. 43.金 S - p， 古普塔 D， 伊斯拉尼 Ak， 卡西斯克 Bl. 接受 / 拒绝决策模块的肝脏模拟分配模型。医疗保健马纳格科学 2015 年 3 月 18 日 （1）：35–57。下午：25171940
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00044. 44.德梅斯特 J， 珀西恩 Gg， 克拉斯 Fhj， 弗雷 U.在尸体捐赠者肾脏移植的队伍中：欧洲移植国际基金会的新规则和新概念。内普罗尔拨号移植。2000年3月1日：15（3）：333–8。下午：10692518
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00045. 45.沙赫特纳 T， 奥托 Nm， 赖因克 P.二十年欧洲移植高级计划（ESP）：透析时间独立影响患者生存、异种生存和肾移植后生活质量。移植。2018年7月;102：S34。
· 查看文章
· 谷歌学者
00046. 46.海特 S， 维特夫利特 Md， 哈斯努特 Gw， 克拉斯 Fhj 。欧洲移植可接受不匹配计划为高度敏感的患者25周年。转普免疫醇。2015年10月;33日（2）：51–7。下午：26325207
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00047. 47.巴巴克 · 马你看到的可能不是你得到的：一个简短的，非技术性的介绍，以过度适合回归型模型。精神病学 2004年6月;66（3）：411-21。下午：15184705
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00048. 48.索嫩贝格法， 贝克小马尔科夫模型在医疗决策： 一个实用指南。梅德 · 德西斯制作。1993年12月;13日（4）：322-38。下午：8246705
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00049. 49.小贝克， 帕克 Sg 。马尔科夫在医学预后的过程。梅德 · 德西斯 · 马克 · 因特 · 索克 · 梅德 · 德西斯 · 马克1983;3(4):419–58.下午：6668990
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者
00050. 50.巴顿P，布莱恩S，罗宾逊S.建模在医疗保健的经济评估：选择适当的方法。J 健康服务服务政策。2004年4月9日（2）：110+8。下午：15099459
· 查看文章
· 酒吧/国家比医学论文发表-
· 谷歌学者
00051. 51.基因基因K，威辛J，科佩纳尔D，尼曼M，斯皮林斯E.计算方法，以促进基于表皮的HLA匹配在固体器官移植。J 免疫醇 Res. 2017 2 月 12：2017：e9130879.下午：28286782
· 查看文章
· 酒吧/国家比
· 谷歌学者