医学论文发表-肝细胞癌fdgpet/CT参数与肿瘤标志物及生存率的关系

阿勒泰迈尔萨耶夫；阿扬·迈尔萨耶夫；井口理子；工藤隆1233

1 长崎大学放射同位素医学系，日本长崎生物医学研究生院

2 哈萨克斯坦共和国塞梅伊塞梅伊医科大学创新教育系

3 日本长崎长崎大学生物医学研究生院放射同位素医学系

背景. 肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是世界范围内导致癌症相关死亡的主要原因之一。肝癌患者的预后一般较差，由于各种因素的影响，预期寿命难以预测。本研究旨在探讨fdgpet参数与其他可能影响HCC患者预后的参数之间的关系。

材料和方法. 我们进行了回顾性研究26例患者进行双时间点FDG PET成像治疗前2010年6月和2016年4月在长崎大学医院。利用Metavol软件在PET图像上评估肿瘤的SUVmax、SUVpeak、TLG和MTV以及肝脏的SUVmean。所有统计分析均采用JMP-Pro11软件进行。P值<0.05被认为是显著的。

结果. Log-AFP和Log-PIVKA-II在许多FDG参数之间显示出很强的关系。在引入FDG-PET之前进行的几种类型的治疗显示出一些关系，但FDG参数很少。AFP、PIVKA-II与治疗之间的关系仅在log-AFP与经动脉化疗栓塞次数之间存在。无事件生存分析结果显示，PET图像上肿瘤较大的患者预后较差。结论。观察fdgpet参数与AFP和PIVKA-II水平之间的关系，它们影响患者预后。根据目前的结果和以往的研究结果，FDG参数与血清AFP和PIVKA-II水平的结合可能有助于预测HCC患者的预后。

长崎医学学报64:81?90, 2021

关键词：宠物；FDG；肝细胞癌；法新社；皮夫卡-II；FDG PET/CT医学论文发表-

通讯地址：Takashi Kudo电子邮件：tkudo123@nagasaki-u、 ac.jp公司

2020年10月5日收到；接受日期：2020年11月2日

肝癌的诊断，包括早期阶段[7–9]。根据临床实践指南的建议，日本目前采用AFP和PIVKA-II联合诊断HCC。

肝癌患者的预后普遍较差，预期寿命难以预测。因此，准确的肝细胞癌影像学检查具有重要意义。只有小肿瘤和无肝外转移的病人才有治愈的可能。广泛接受的肝细胞癌分期的影像学方法是计算机断层扫描（CT）和对比增强磁共振成像（MRI）。然而，CT和MRI对远处转移的检测能力有限。先前的研究报道了F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（F-FDG-PET/CT）在胃肠道恶性肿瘤检测中的作用，如胃癌、胰腺癌和肝癌[10–12]。此外，F-FDG-PET/CT是评估肝外转移的有用诊断工具[13]。然而，F-fdgpet检测肝内HCC的敏感性较低[14,15]。18181818

双时间点F-FDG PET/CT在鉴别良恶性病变方面的有用性已经得到证实[16–19]，而双时间点PET/CT最近被证明有利于HCC的诊断[20]。FDG PET/CT衍生参数，如标准化摄取值（SUV）、代谢肿瘤体积（MTV）和总病变糖酵解（TLG），最近被认为是各种肿瘤的预后因素[21–23]。本研究的目的是探讨fdgpet参数与其他可能影响HCC患者预后的参数之间的关系。18医学论文发表-

材料和方法

患者

我们对26例HCC患者进行了回顾性研究，在2010年6月至2016年4月在长崎大学医院接受了双时间点FDG PET显像。26例（男20例，女6例），平均年龄71.5岁。HCV感染12例（46.2%），HBV感染7例（26.9%），酒精性肝病7例（26.9%）。

在FDG PET前，9例患者有手术切除（34.6%），5例（19.2%）经动脉栓塞（TAE），5例（19.2%）经动脉化疗栓塞（TACE），4例（15.3%）射频消融（RFA），1例（3.8%）经导管动脉灌注（TAI），1例（3.8%）经皮乙醇注射

（贝聿铭）。8名患者之前没有接受任何治疗

fdgpet/CT显像，部分患者接受了两次RFA和一次TACE等多种治疗。

所有经活检证实为肝癌并在我院注射后1小时（早期）和2小时（延迟）接受双时点fdgpet检查的患者均纳入本研究。本研究获得长崎大学医学院伦理委员会批准（批准号：17012308）。

PET/CT协议

　18使用PET扫描仪（德国西门子mCT）进行F-fdgpet检查。所有患者都被要求在扫描前至少5小时不要进食和甜食。静脉注射约200～300mbq的FDG后1h进行早期PET/CT显像。患者从大腿中部到颅骨顶部进行扫描。延迟扫描在术后约2小时进行18F-FDG注射和图像仅从上腹腔获得。图像重建采用有序子集期望最大化算法，参数为：200×200矩阵，视野815mm，两次迭代，24个子集，6mm高斯滤波器。医学论文发表-

FDG-PET参数

一些PET相关参数是肿瘤活性的指标。PET图像通常转换为标准摄取值（SUV）。SUV的计算方法为组织活性浓度（Bq/ml）乘以体重（g）除以注射剂量（Bq）；因此，它们解释了个体间体重和注射示踪剂剂量的差异。基于SUV可以计算出许多参数。肿瘤的SUVmax被定义为所有体素中的最大摄取值。肿瘤的SUV峰值被定义为SUV最大值周围25px球形体积的平均SUV，其目的是将可能影响SUV最大值的低信噪比引起的测量活动波动最小化。肝脏（作为正常器官）的平均SUV（SUV平均）用于计算肿瘤背景比（TBR），其定义为病变的SUV最大值与肝脏（背景）的SUV平均值之比。此外，可从FDG PET图像获得许多体积参数。例如，代谢肿瘤体积（MTV；cm）的定义是显示FDG摄取的肿瘤体积。与SUVmax（代表肿瘤的最大单体素FDG摄取值）不同，MTV量化了肿瘤的总负荷。此外，总病变糖酵解（TLG；g） 可使用以下公式计算：肿瘤的SUV平均数×MTV。33

肝细胞癌参数

从每位患者的病史中提取HCC参数。在显像前1个月测量AFP和PIVKA-II水平，记录随访时间、治疗类型（如经动脉栓塞（TAE）、经动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融（RFA）和手术），以及FDG PET/CT显像前接受的治疗次数。

图像分析

所有FDG PET图像都是从长崎大学医院的电子档案系统中提取出来的，并在视觉上进行了检查。在每一个病例中，在对原发病灶进行视觉定性识别后进行半定量评估。使用Metavol软件在PET图像上评估肿瘤的SUV最大值、SUV峰值、TLG和MTV以及肝脏的SUV平均值[24]。为了评估SUVmax，我们检查了球形感兴趣体积（VOI），包括整个病变的轴向、矢状面和冠状面。CT图像被用来确保正常器官如肠胃的F-FDG摄取不包括在VOI中。测量以下与PET相关的参数：肿瘤的SUVmax，即显示最大示踪剂摄取点（最热体素）的SUV；肿瘤的SUV峰值，定义为SUV最大值周围25px球形体积内的平均SUV；肝脏的表面（作为正常器官）；MTV，定义为显示FDG摄取的肿瘤体积；TBR，定义为肿瘤的SUVmax与肝脏SUVmean的比值（背景）。描绘肿瘤以评估肿瘤体积。为此，采用固定阈值法对肿瘤图像进行分割，并将SUVmax阈值设为≥2.5，正如许多以前的研究所建议的那样，由于其简单性和客观性，被用于识别肿瘤[25–28]。TLG计算如下：肿瘤SUVmean×MTV。183医学论文发表-

我们还确定了肿瘤的可见度fdgpet和测量其大小。FDG-PET的可见度由两名观察者（MY和TK）分别检查，当FDG-PET/CT图像仅显示FDG摄取时，确定为“有摄取”。利用fdgpet/CT数据，分别在PET和CT上测量肿瘤大小，以最长轴长度作为肿瘤大小。当在一个月内得到增强CT时，该图像也被用作CT尺寸测量的参考。如有分歧，评审人员通过讨论达成共识。

统计分析

所有统计分析均采用JMP-Pro11软件进行。除非另有说明，否则所有定量数据均以带范围的中值表示。对数变换用于AFP和PIVKA-II水平，以解释两个标记在组间的大范围值。连续变量比较采用Wilcoxon检验，分类变量比较采用ANOVA检验。

进行Kaplan-Meier生存分析以计算无事件生存率（EFS）。P值<0.05被认为是显著的。

结果定义。无事件生存期定义为从开始化疗之日起至出现EFS事件（进展性疾病、死亡或诊断为第二个肿瘤）或最后一次接触（以先发生者为准）的时间段。

结果

患者特征

受试者的特征如表1所示。16名受试者的MTV测量值为0.0 cm3，因为肿瘤SUV max小于≥2.5.

TNM分期分布见表2。fdgpet/CT参数与HCC参数关系的统计分析结果见表3-6。

SUV max early与log AFP和log PIVKA-II之间的关系如图1所示。

表3总结了FDG PET/CT参数与AFP、PIVKA II之间的关系。对数AFP和对数PIVKA II显示大多数FDG参数之间有很强的关系：SUV max（分别为P=0.0004和P=0.0001）、SUV peak（分别为P=0.0189和P=0.0179）和TBR（分别为P=0.0002和P=0.0002）。

表4和表5总结了FDG PET前进行的几种治疗的数量和FDG PET/CT参数、AFP、PIVKA II之间的关系。在引入FDG PET之前进行的几种治疗的数量显示出一些关系，但FDG参数很少：TBR e和TACE（P=0.031），RFA（P=0.031），ΔTBR和手术（P=0.078）。AFP、PIVKA II和治疗次数之间的关系仅在对数AFP和TACE次数之间存在（P=0.0125）。

表6总结了治疗总数与FDG PET/CT、AFP、PIVKA II参数之间的关系。ΔTLG仅与治疗次数显著相关（P=0.0207）。医学论文发表-

在无事件生存分析中，根据视觉检查将患者分为有PET摄取和无PET摄取的患者。根据PET图像上的肿瘤大小（小）将患者分为两个偶数组

表1。患者特征。

肿瘤大小；大肿瘤大小）和CT图像（小肿瘤大小；肿瘤大）。

无事件生存分析的结果显示PET图像上肿瘤较大的患者预后较差（图2）。

PIVKA-II（微克/升）（中位数，范围）6884.05 (3.4-122044)

*SUV，标准化摄取值；SUVmax，所有体素中的最大摄取值；SUV峰值，SUV最大周围1厘米球形体积的平均SUV；TBR，肿瘤背景比；MTV，代谢肿瘤体积；总病变糖酵解。3

*SUV，标准化摄取值；SUVmax，所有体素中的最大摄取值；SUV峰值，SUV最大周围1厘米球形体积的平均SUV；TBR，肿瘤背景比。3

表4。FDG-PET参数与FDG-PET前几种治疗方法数量的关系（p值）。

（由于案例数量有限，SUV峰值d和ΔSUV峰值之间的相关性不可用。）

*SUV，标准化摄取值；SUVmax，所有体素中的最大摄取值；SUV峰值，SUV最大周围1厘米球形体积的平均SUV；TBR，肿瘤背景比；经动脉栓塞；经动脉化疗栓塞；射频消融术；经皮乙醇注射；经导管动脉灌注。3

表5。肝细胞癌参数与fdgpet前几种治疗方法数量的关系（p值）。

*经动脉栓塞；经动脉化疗栓塞；射频消融术；经皮乙醇注射；经导管动脉灌注。

图1。FDG摄取与AFP、PIVKA-II的关系。

*SUV，标准化摄取值；SUVmax-early，早期图像中所有体素的最大摄取值。

图2。肝细胞癌病例的结局：无事件生存率和HCC参数分布（a–按PET摄取分组；b–在PET图像上按大小分组；c–在CT图像上按大小分组）。

表6。FDG-PET参数/肝癌参数与FDG-PET前治疗次数（所有治疗类型之和）的关系（p值）。

FDG PET参数/

*SUV，标准化摄取值；SUVmax，所有体素中的最大摄取值；SUV峰值，SUV最大周围1厘米球形体积的平均SUV；TBR，肿瘤背景比；MTV，代谢肿瘤体积；总病变糖酵解。3

讨论

目前的结果表明，FDG的高摄取与肿瘤负荷有关，如AFP和PIVKA-II的高水平。先前的研究报道，血清AFP和PIVKAII水平高与HCC患者的不良预后（更大的肿瘤大小、更具侵袭性的肿瘤特征、转移和复发）相关[5–7,29,30]。

AFP是胎儿发育过程中卵黄囊和胎肝产生的主要血浆蛋白。它被认为是血清白蛋白的胎儿类似物。成人血清AFP水平很低。AFP是目前用于HCC诊断的肿瘤标志物。然而，在一些非癌性肝病中可能较高，而在一些肝癌患者中可能较低[31,32]。血清AFP水平不仅对HCC有诊断价值，而且对HCC患者的预后有重要意义。PIVKA-II是另一种血清标志物，用于监测高危患者和HCC的诊断，包括早期阶段[7–9]。肝癌患者血液中PIVKA-II水平升高。以前的研究表明，它比AFP更能敏感地区分所有阶段的HCC与肝硬化或慢性肝炎[7,29,30]。在本研究中，PIVKA-II水平与PET和CT图像上的肿瘤大小相关。由于无事件生存率分析显示PET图像上肿瘤较大的患者预后较差，目前的结果似乎支持先前的研究结果。PIVKA-II和AFP联合检测对HCC早期诊断的敏感性在47.5%到94%之间，特异性在53.3%到98.5%之间，并且这些值优于单独检测任一标记物的值[33]。医学论文发表-

FDG-PET是一种核成像技术，根据肿瘤对葡萄糖的摄取和代谢增加来检测肿瘤的增殖。肿瘤细胞通常表现出很强的糖酵解活性。由于F-FDG是葡萄糖的放射性标记类似物，因此F-fdgpet通过突出体内糖酵解活性增强的区域来揭示肿瘤，这使得葡萄糖代谢的三维可视化成为可能。F-fdgpet的优点是可以在一个疗程内对全身进行扫描，从而可以进行初步分期，并显示任何远处转移或淋巴结受累。此外，F-fdgpet检测肿瘤的时间比常规成像技术早，可用于评价肿瘤的侵袭性和预测预后。FDG的摄取与肿瘤的活性和生长有关。因此，高FDG摄取与不良预后相关。目前的结果与这些发现是一致的。18181818

由于有许多FDG/PET-CT衍生参数，临床医生认为最合适的参数可能会产生混淆。代谢性FDG-PET/ctg衍生参数，如基于SUV的参数和容积参数，包括MTV和TLG，被认为是各种肿瘤的预后因素[12,21–23]。然而，由于FDG摄取量低，在某些HCC中难以确定肿瘤边缘，因此在本研究中体积参数的使用受到限制。

Cho等人[34]报道肿瘤与背景比以及与HCC生物学行为相关的因素之间有很强的相关性，可以作为总生存率的预测因素。然而，本研究中的所有患者都患有慢性肝炎或酒精性肝硬化，这两种疾病都会改变F-FDG的摄取。因此，背景肝脏摄取也可能受到影响，肝脏肿瘤摄取的增加可能被背景肝炎或肝硬化所掩盖。在目前的研究中，TBR增加与更具侵袭性的肿瘤负荷相关，其特征是AFP和PIVKA-II水平升高。18

治疗干预也可能影响FDG-PET参数；然而，在本研究中只发现了一种模棱两可的关系。

肝癌患者FDG摄取增加反映了肿瘤的侵袭性生物活性，与生存率低有关。因此，FDG摄取量高的患者对治疗的反应可能很差[35,36]。在Kim等人[37]之前的一项研究中，高SUV患者组比低SUV患者组显示出明显更强的客观肿瘤反应。尽管肿瘤反应强烈，但高SUV患者由于发生远处转移，总体生存率较差。强烈增殖的肿瘤具有放射敏感性，FDG摄取高的HCC被认为比摄取低的HCC对放射治疗反应更好[37]。然而，FDG摄取高的HCC也有早期复发和远处转移的高风险[38,39]。因此，放疗后残留病灶中的活肿瘤细胞可能会更迅速、更频繁地扩散到肝外器官，导致整体生存率下降[40]。总的来说，这些发现表明肝癌对FDG摄取程度不同的治疗有不同的反应。对于FDG摄取高的肝癌患者，包括放疗在内的多种治疗可能更有效地控制肿瘤，而FDG摄取低的肝癌受治疗方式的影响较小。FDG摄取量低和高的HCC具有不同的肿瘤特征、遗传倾向和复发率；因此，根据这些患者FDG摄取的结果，可能需要采用不同的治疗策略。

目前的研究有几个局限性。回顾性分析fdgpet/CT影像及随访资料。此外，肝癌患者的数量很少，这可能限制了我们的结论。此外，除手术外，每种治疗方式的肝癌病例数都很小，显示出相关性。另一个限制是VOI是由两位放射科医生基于一致的方法绘制和分析的。我们没有评估观察者间或观察者内VOI放置的变异性或其对结果的影响。此外，MTV和TLG被计算为2.5suvmax阈值，这可能低估了一些HCC患者的这些参数。PET显像与其他放射性示踪剂可用于FDG摄取低的HCC。医学论文发表-

结论

本研究观察了fdgpet参数与AFP和PIVKAⅡ水平的关系，这些指标对HCC患者预后的影响。根据目前的结果和以往的研究结果，FDG参数结合血清AFP和PIVKA-II水平可能有助于预测HCC患者的预后。

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